Microsoft Word - Rezumat.doc

Transcriere

1 Universitatea Transilvania din Brașov Școala Doctorală Interdisciplinară Departament: Specialități Medicale și Chirurgicale Doctorand: Codruț Ioan CIUREA Hipotensiunea arterială ortostatică la pacienţii hipertensivi în relaţie cu complianţa aortică și disfuncţia sistemului nervos autonom Orthostatic hypotension in hypertensive patients in relation with aortic stiffness and autonomic nervous system dysfunction Conducător ştiinţific Prof.univ. dr. Mariana RĂDOI BRASOV, 2015

2 MINISTERUL EDUCAŢIEI NAŢIONALE UNIVERSITATEA TRANSILVANIA DIN BRAŞOV BRAŞOV, B- DUL EROILOR NR. 29, , TEL , FAX RECTORAT D- lui (D- nei)... COMPONENŢA Comisiei de doctorat Numită prin ordinul Rectorului Universităţii Transilvania din Braşov Nr din PREŞEDINTE: CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC: REFERENŢI: Conf. univ.dr. Alina PASCU PRODECAN Facultatea de Medicină Universitatea Transilvania din Brașov Prof. univ.dr. Mariana RĂDOI Universitatea Transilvania din Brașov Prof. univ.dr. Tiberiu NANEA Universitatea de Medicină și Farmacie Carol Davila București Prof. univ.dr. Ioan MANIȚIU Universitatea Lucian Blaga Sibiu Conf. univ.dr. Elena BOBESCU Universitatea Transilvania din Brașov Data, ora şi locul susţinerii publice a tezei de doctorat: , ora 14, Corpul K, sala KII7 Eventualele aprecieri sau observaţii asupra conţinutului lucrării vă rugăm să le transmiteţi în timp util, pe adresa codrut_ciurea@yahoo.com Totodată vă invităm să luaţi parte la şedinţa publică de susţinere a tezei de doctorat. Vă mulţumim.

3 CUPRINS Pg.teza Pg. rezumat ABREVIERI..6 9 PARTEA GENERALĂ INTRODUCERE EPIDEMIOLOGIA HTA Epidemiologia HTA în lume Epidemiologia HTA în România HTA ȘI RISCUL CARDIOVASCULAR GLOBAL REMODELAREA VASCULARĂ ÎN HTA Introducere.Definiție Condiții clinice asociate cu remodelarea vasculară Tipuri de remodelare vasculară Endoteliul vascular și disfuncția endotelială RIGIDITATEA ARTERIALĂ Introducere. Definiție Substratul fiziopatologic al rigidizării arteriale Hemodinamica arterelor elastice și rigiditatea arterială Parametrii hemodinamici de evaluare a rigidității arteriale Parametrii de rigidizare arterială sistemică Parametrii de rigidizare arterială locală Parametrii de rigidizare arterială regională Determinarea vitezei undei pulsului (PWV) Parametrii de evaluare a undei reflectate Riscul cardiovascular global și presiunea arterială central Rigiditatea arterială și prognosticul cardiovascular Utilitatea clinică a evaluării parametrilor de rigidizare arterial HIPOTENSIUNEA ARTERIALĂ ORTOSTATICĂ ȘI SINCOPA POSTURALĂ Aspecte fiziologice ale hipotensiunii arteriale ortostatice Disautonomiile. Etiologie Forme clinice de hipotensiune arterială ortostatică Sincopa posturală. Definiție Cauze. Fiziopatologia sincopei

4 7. DISAUTONOMIA ȘI HIPOTENSIUNEA ARTERIALĂ ORTOSTATICĂ Teste de evaluare a disfuncției SNA Teste de evaluare a SNS Teste de evaluare a SNPS Teste colinergice Alți markeri ai disfuncției SNA Corelații fiziologice ale variabilității ritmului sinusal PARTEA SPECIALĂ INTRODUCERE OBIECTIVELE LUCRĂRII MATERIAL ȘI METODĂ Lotul de studiu Definirea grupurilor de studiu Protocolul de studiu Evaluarea biologică Diagnosticul htao Evaluarea rigidității și elasticității arteriale Evaluarea VRS și a disfuncției de SNA Monitorizarea ambulatorie a TA și profilul tensional Consimțământul informat și respectarea normelor deontologice Criterii de excludere ANALIZA STATISTICĂ REZULTATE Datele demografice și caracteristicile bioclinice ale pacienților incluși Sexul Vârsta Indicele de masă corporală Sedentarismul Glicemia bazală și valorile HbA 1 C Gradul HTA și factorii de risc CV Medicația antihipertensivă și asocierile folosite la pacienții incluși Parametrii de TA și profilul tensional Parametrii de elasticitate arterială la pacienții incluși

5 5.6. Parametrii de variabilitate de ritm sinusal la pacienții incluși REZULTATE SUBSTUDIUL Definirea grupului de substudiu și obiective Datele demografice și caracteristicile clinico-biologice ale pacienților incluși Parametrii hemodinamici și de elasticitate arterială REZULTATE SUBSTUDIUL Definirea grupului de substudiu și obiective Datele demografice și caracteristicile clinico-biologice ale pacienților incluși Parametrii MATA în relație cu profilul tensional/24 de ore Parametrii MATA/24 de ore și parametrii VRS REZULTATE SUBSTUDIUL Definirea grupului de substudiu și obiective Model risc sincopă posturală Calculator risc sincopă posturală DISCUȚII CONCLUZII BIBLIOGRAFIE

6 CONTENTS Pg.thesis Pg. summary ABREVIATIONS..6 9 GENERAL SECTION INTRODUCTION Hypertension epidemiology World epidemiology of hypertension Epidemiology of hypertension in Romania HYPERTENSION AND GLOBAL CARDIOVASCULAR RISK VASCULAR REMODELING IN HYPERTENSION Introduction.Definition Clinical conditions associated with vascular remodelling Forms of vascular remodeling Endothelium and endothelial dysfunction ARTERIAL STIFFNESS Introduction. Definition Pathophysiological substrate of arterial stiffening Elastic artery hemodynamics and arterial stiffness Arterial stiffness assessing Systemic arterial stiffening parameters Local arterial stiffening parameters Regional arterial stiffening parameters Pulse wave velocity evaluation Reflected wave parameters Central blood pressure and global cardiovascular risk Arterial stiffness and cardiovascular prognosis Arterial stiffening parameters clinical utility ORTHOSTATIC HYPOTENSION AND POSTURAL SYNCOPE Physiological aspects Autonomic nervous system dysfunction. Etiology Orthostatic hypotension - clinical forms Postural syncope. Definition Etiology. Syncope pathophysiology DYSAUTONOMIA AND ORTHOSTATIC HYPOTENSION

7 7.1. Autonomic nervous system dysfunction assessment Sympathetic nervous system assessment Parasympathetic nervous system assessment Cholinergic tests Other markers of ANS dysfunction Heart rate variability physiological aspects PERSONAL STUDIES INTRODUCTION PURPOSE AND OBJECTIVES OF THE PAPER MATERIAL AND METHOD Study group Definition of the study groups Study protocol Biological evaluation Orthostatic hypotension diagnosis Arterial stiffness assessment Heart rate variability and ANS dysfunction assessment Ambulatory BP monitoring and tensional pattern Informed consent and ethical compliance Exclusion criteria STATISTICAL ANALYSIS RESULTS Demographic data and clinical characteristics of included patients Gender Age Body mass index Physical inactivity Fasting plasma glucose and glycated hemoglobin A 1 C Hypertension degree and cardiovascular risk factors Antihypertensive medication and associations used at included patients Blod presure parameters and BP pattern Arterial stiffness parameters at included patients HRV parameters at included patients

8 6. SUBSTUDY 1 RESULTS Definition of the substudy 1 group. Objectives Demographic data and clinical characteristics of substudy group Hemodinamic and arterial stiffnnes parameters of substudy group SUBSTUDY 2 RESULTS Definition of the substudy 2 group. Objectives Demographic data and clinical characteristics of substudy group ABPM parameters and 24 hrs BP pattern ABPM and heart rate variability parameters at included patients SUBSTUDY 3 RESULTS Definition of the substudy 3 group. Objectives Postural syncope risk model Postural syncope risck calculator DISCUSSIONS CONCLUSIONS BIBLIOGRAPHY

9 Lista abrevierilor AGEs produși finali de glicare avansată; AMP-c adenozin monfostat ciclic; AoD diametrul aortei ascendente în diastolă; AoS diametrul aortei ascendente în sistolă; AOT afectarea organelor țintă; ARB s blocanți de receptori de angiotensină II; ASI = indexul de rigiditate aortică; AUC aria de sub curbă; AVC accident vascular cerebral; BCI boala cardiacă ischemică; BCR boala cronică de rinichi; BCV boala cardiovasculară; CCB blocante ale canalelor de calciu; DZ diabet zaharat; egfr rata estimată a filtrării glomerulare; ESC Societeta Europeană de Cardiologie; ESH Societatea Europeană de Hipertensiune; FE fracția de ejecție; FO fund de ochi; HbA 1 c hemoglobina glicată izoforma A 1 C; HDL-colesterol lipoproteine cu densitate mare; HF puterea frecvențelor înalte; HTAE hipertensiunea arterială esențială; htao hipotensiunea arterială ortostatică; HTP hipertensiunea arterială pulmonară; HVS hipertrofie ventriculară stângă; ID indicele diurn; IECA inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei; IMC indicele de masă corporală; IxA indicele de augmentare; LDL-colesterol lipoproteine cu densitate mică; LF puterea frecvențelor joase; ln logaritmul natural;

10 MATA monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale; MMP-2 metaloproteinaza 2; MMP-3 metaloproteinaza 3; MVS masa ventriculului stâng; NN intervalul normal-normal; NO oxidul de azot; OMS Organizația Mondială a Sănătății; PAM presiunea arterial medie; PCI angioplastie percutană; PDGF-AA factorul de creștere derivat din plachetele sanguine - AA PDGF-BB factor de creștere derivat din plachetele sanguine - BB PP presiunea pulsului; PWV velocitatea undei pulsului; RMN rezonanță magnetică nucleară; RR durata intervalelor RR; RVP rezistența vasculară periferică; SBR sensibilitatea baro-reflexă; SD deviația standard; SDNN deviația standard a mediei tuturor intervalelor RR normale pe 24 de ore; SNA sistemul nervos autonom; SNP sistemul nervos vegetativ parasimpatic; SNS sistemul nervos vegetativ simpatic; SRAA sistemul renină-angiotensină-aldosteron; TAD tensiunea arterială diastolică; TAS tensiunea arterială sistolică; TGF-β1 factorul de creștere și transformare de tip β1; TTE ecografie cardiacă transtoracică; VRS variabilitatea ritmului sinusal; VS ventriculul stâng;

11 PARTEA GENERALĂ 1. INTRODUCERE Printre factorii de risc cardiovascular hipertensiunea arterială (HTA) esențială se conturează ca cea mai importantă cauză de morbi-mortalitate cardiovasculară. Cu o prevalență în continuă creștere, HTA a devenit o serioasă problemă de sănătate publică, și reprezintă o provocare continuă atăt din punct de vedere al înțelegerii mecanismelor patogenice căt și al controlului terapeutic sau profilactic al valorilor tensionale. 2. Epidemiologia hipertensinii arteriale esențiale 2.1. Epidemiologia hipertensiunii arteriale în lume HTAE reprezintă a patra cauză de mortalitate în tările dezvoltate, și a 7a în tările de curs de dezvoltare. În anul 2000 OMS a estimat că în lume există aproximativ un miliard de persoane care suferă de hipertensiune arterială esențială (mai mult de un sfert din populația globului), și că pînă în 2025 numărul indivizilor cu HTAE va ajunge la 1,56 miliarde. În 2008, aproximativ 40% dintre adulții cu vîrsta peste 25 de ani au fost diagnosticați cu hipertensiune arterială esențială. Prevalența HTAE este mai mare la populația africană (46%), cea mai mică prevalență fiind înregistrată în SUA (35,8%). Datele actuale dovedesc că există diferenţe semnificative între nivelele tensionale medii ale diferitelor ţări, fără a se înregistra totuși o tendinţă de modificare a TA medii în ultimul deceniu. [1] 2.2. Epidemiologia hipertensiunii arteriale în România În România prevalența HTAE este similară cu cea estimată global (40,41%), cu o pondere mai mare la populația cu vîrsta 65 ani (34%) și sensibil mai ridicată la sexul feminine (54,9%). [2] În ceea ce privește profilul pacientului hipertensiv din Romania, conform rezultatelor studiului Sephar II, acesta asociază: obezitate viscerală (60,4%), hipercolesterolemie (61,3%) și sedentarism (67,3%). De precizat ca doar un sfert dintre pacienții hipertensivi prezintă valori tensionale controlate terapeutic sub tratament cu 2 medicamente antihipertensive (72,3%) [3].

12 3. Hipertensiunea arterială esențială și riscul cardiovascular global Managementul modern al pacientului hipertensiv necesită evaluarea riscului cardiovascular global, așa cum recomandă ghidurile ESH-ESC din 2003, aprecierea riscului doar pe baza valorilor tensionale nefiind realistică având în vedere că doar o mică parte a populației hipertensive prezintă doar creșterea valorilor tensionale, marea majoritate prezentînd factori de risc cardiovascular adiționali (obezitate, dislipidemie, toleranță alterată la glucide sau diabet zaharat, fumat, etc). [4] Mai mult decât atât, atunci când sunt prezenți concomitent, HTA și factorii de risc metabolici se potențează reciproc, generând un risc cardiovascular global mai mare decât suma componentelor individuale. Există dovezi conform cărora, la pacienții cu risc înalt, valorile prag și obiectivele tratamentului antihipertensiv, ar trebui să fie diferite de cele utilizate pentru pacienții cu risc mai scăzut. Abordarea terapeutică a pacientului hipertensiv trebuie să ia în considerare riscul cardiovascular total alături de valorile tensionale pentru a maximiza cost-eficienţa managementului hipertensiunii. [5] Există o relaţie strânsă dovedită între prevalenţa hipertensiunii arteriale și mortalitatea cardiovasculară generală, [6] ceea ce obligă la identificarea precoce a afectării asimptomatice de organe ţintă (AOT), întrucât modificările asimptomatice legate de HTA la nivelul multor organe indică progresia bolii cardiovasculare, amplificând semnificativ riscul dincolo de cel generat de simpla prezenţă a factorilor de risc. [7, 8, 9] Ghidurile internaționale de management al hipertensiunii (cele din 1999 și 2003 ale OMS/Societăţii Internaţionale de Hipertensiune și cele din 2003 și 2007 ale ESH/ESC) stratifică riscul cardiovascular în diferite categorii bazate pe valorile TA, factorii de risc cardiovasculari, afectarea OT asimptomatică și prezenţa diabetului, a BCV simptomatice sau a bolii cronice de rinichi (BCR). 5. Rigiditatea arterială. Introducere. Definiție Prin rigiditate arterială crescută se înțelege scăderea complianței (elasticității) arterelor de calibru mare ce are drept consecință diminuarea variaţiei diametrului vascular, care este produsă în mod fiziologic de sistola cardiacă. Rigidizarea arterială, stiffness -ul arterial, creşte odată cu înaintarea în vârstă şi este condiționată de o serie de afecţiuni, care sunt la rândul lor asociate cu creşterea riscului cardiovascular, precum hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, hipercolesterolemia şi insuficienţa renală cronică. Proprietățile elastice ale vaselor variază funcție

13 de calibrul lor, arterele de calibru mare (vasele de capacitanță) fiind mai elastice în comparație cu arterele de calibru mic și arteriolele, care sunt vase de rezistență, ce asigură rezistența vasculară periferică (RVP). Rigidizarea arterială este cea mai importantă cauză de creștere a tensiunii arteriale sistolice și a presiunii pulsului, și pentru scăderea presiunii diastolice la indivizii peste 40 de ani. Acest fenomen afectează predominant aorta și arterele elastice proximale, și în mai mică măsură a arterelor periferice musculare. [10] Rata evenimentelor cardiovasculare creşte odată cu tensiunea arterială sistolică (TAS) indiferent de vârsta, relaţia dintre TA diastolică (TAD) şi mortalitatea cardiovasculară este direct proporţională doar până la vârsta de 50 ani, și este invers proporţională după vârsta de 60 ani. [11] Peste 50% dintre pacienţii hipertensivi sunt în vârstă de peste 60 ani, la aceştia predominând hipertensiunea arterială sistolică izolată (valori sistolice 140 mmhg şi diastolice <90 mmhg). [12, 13] Presiunea pulsului (PP) reprezintă diferenţa dintre TA sistolică şi cea diastolică, fiind un parametru care caracterizeză în mod specific formele de HTA cu valori sistolice crescute şi diastolice scăzute. S-a dovedit că presiunea pulsului este un factor independent de risc cardiovascular, în special la pacienţii hipertensivi de vârstă medie sau avansată, ce asociază și alți factori de risc cardiovascular sau care prezintă condiţii clinice asociate. [14, 15, 16, 17] Numeroase studii clinice și de cercetare fundamentală au evidenţiat că formele de HTA sistolică izolată sau cele în care PP este crescută sunt caracterizate de un proces de rigidizare a arterelor. [18] Acest proces de rigidizare arterială are drept substrat esenţial degradarea ţesutului elastic din tunica medie a acestor vase şi înlocuirea lui cu fibre de colagen. [19] Rigidizarea aortei se repercută, din punct de vedere hemodinamic, asupra undei de puls, determinând două modificări majore: creşterea vitezei undei de puls (PWV) şi modificarea morfologică a undei pulsului, caracterizată de o presiune a pulsului şi un indice de augmentare (IxA) crescute la nivel central. [20, 21] În ultimii 10 ani s-au dezvoltat metode și instrumente care permit evaluarea non-invazivă a undei pulsului la nivel central, ceea ce a condus la acumularea unui volum impresionant de informații ce au reliefat valoarea predictivă independentă a PWV pentru mortalitatea cardiovasculară de orice cauză, pentru evenimentele coronariene şi pentru accidentul vascular ischemic. [22, 23] și rolul indicelui de augmentare în predicția evenimentelor cardiovasculare la pacienții hipertensivi. [24] Din această perspectivă este evident că, anumite regimuri antihipertensive pot ameliora prognosticul cardiovascular la pacientul cu HTA, prin reducerea selectivă a presiunii arteriale centrale.

14 6. Hipotensiunea arterială ortostatică, sincopa ortostatică. Disautonomiile Din cauza posturii ortostatice creierul prezintă cea mai mare vulnerabilitate în ceea ce privește menținerea unei perfuzii sangvine adecvate, aceasta fiind pe termen scurt rezultatul acțiunii prompte a sistemului nervos autonom (SNA), pe termen lung fiind implicate și alte mecanisme adaptative. Fiziologic se produce o scădere de aproximativ 30% a volumului sanguin supradiafragmatic, ceea ce determină o reducere cu aproximativ 40% a volumului bătaie cu reducerea implicită a perfuziei regiunii superioare. Inițial, volumul bătaie rămâne neschimbat pentru aproximativ 6 bătăi cardiace, ulterior presiunea cardiacă începe să scadă treptat. Urmează activarea baroreceptorilor atrio-ventriculari și pulmonari, precum și a celor de la nivelul arcului aortic și sinusului carotidian. Bareceptorii atrio-ventriculari exercită influență inhibitoare asupra centrilor din nucleul tractului solitar. Când presiunea scade, efectul inhibitor încetează, ceea ce permite creșterea reflexă a tonusului simpatico ce conduce la vasoconstricție splahnică și periferică cu centralizarea circulației sanguine. Activarea baro-receptorilor sinusului carotidian determină creșterea frecvenței cardiace. Pe măsură ce ortostatismul se prelungește compensarea se realizează prin creșterea rezistenței vasculare periferice (RVP), realizată prin intermediul baro-receptorilor aortici și carotidieni. Alte mecanisme care mai intervin sunt activarea sistemului renină-angiotensinăaldosteron (SRAA) și vasopresina. [25] Eșecul oricărei componente a răspunsului sistemului nervos autonom (SNA) poate duce la hipotensiune ortostatică și/sau sincopă. Disautonomia sau disfuncția sistemului nervos autonom are etiologie multiplă, de la cauze benigne până la afecțiuni severe. Cauze ale hipotensiunii ortostatice. Există cauze multiple ale hipotensiunii ortostatice - imbalanța ortostatică la tineri - boala ortostatică la vârstnici - disautonomii nervoase primare (disautonomie nervoasă izolată, atrofie nervoasă sistemică, boală Parkinson cu disautonomie nervoasă, demenţa cu corpi Lewy - disautonomii nervoase secundare (diabet zaharat, amioloidoză, uremie, traumatisme ale coloanei vertebrale, etc) - hipotensiunea ortostatică indusă medicamentos

15 - hipovolemia de orice cauză (post-hemoragie, diaree, vărsături, etc) Prognosticul hipotensiunii ortostatice La vârstnici prezența hipotensiunii arteriale ortostatice este asociată cu risc de moarte subită cardiacă, de mortalitate cardiovasculară de orice cauză și risc de boală cardiacă ischemică. Hipotensiunea posturală este recunoscută ca un predictor mai puternic de evenimente cardiovasculare decăt profilul reverse-dipping, în special la hipertensivii vârstnici. Riscul de accident vascular cerebral este mai mare la pacienții cu hipotensiune arterială ortostatică diagnosticată [28]. 6.4 Sincopa ortostatică. Diagnostic. Implicatii prognostice Definiție: Sincopa reprezintă pierderea tranzitorie a stării de conștiență (PTSC) cauzată de hipoperfuzia cerebrală tranzitorie și care se caracterizează prin debut rapid, durată scurtă și revenire completă și spontană. Daca sincopa se produce în ortostatism se însoțește de pierderea tonusului postural [29]. Atât sincopa cât și hipotensiunea arterială ortostatică pot fi condiționate de un răspuns inadevat al baro-receptorilor arteriali, în special al celor aortici și carotidieni. Studiile clinice anterioare au evidențiat că sensibilitatea baroreflexă cardio-vagală este diminuată atât la vârstnici [30, 31, 32] cât și la pacienții hipertensivi, [33, 34] diminuarea sensibilității baroreflexe cardio-vagale fiind considerată factor de risc pentru aritimii maligne și predictor de moarte cardiacă subită [35, 36]. Sincopa ortostatică este diagnosticată atunci când apare după ortostatism şi există documentaţie certă despre hipotensiunea ortostatică. Sincopa posturală este asociată cu risc crescut de moarte subită cadiacă, în special cănd este documentată disfuncția de sistem nervos autonom.

16 PARTEA SPECIALĂ 1. OBIECTIVELE LUCRĂRII. Sincopa și hipotensiunea arterială ortostatică (htao) simptomatică reprezintă condiții invalidante cu prevalență mare, în special în rândul pacienților hipertensivi vârstnici [37, 38]. Multe condiții patologice sunt responsabile pentru sincopa și hipotensiunea arterială ortostatică simptomatică, însă mecanismele care stau la baza producerii lor nu sunt încă bine cunoscute. Hipotensiunea ortostatică este cauzată de o reducere semnificativă a tensiunii arteriale la ridicarea în picioare și se produce atunci când reflexele vegetative sunt alterate sau volumul intravascular este semnificativ redus [39]. Hipotensiunea ortostatică poate provoca amețeli, sincopă, angina sau accident vascular cerebral. Este cea mai frecventă cauza de pierdere recurentă tranzitorie a conștienței. Proprietățile peretelui arterial se modifică cu vârsta, și cu nivelul tensiunii arteriale, creșterea rigidității arteriale ( arterial stiffness ) fiind un proces care este accelerat de hipertensiunea arterială esențială [40]. Există din ce in ce mai multe dovezi că hipertensiunea arterială esențială și rigidizarea arterială "reprezintă o stradă cu două sensuri", rigidizarea arterială fiind responsabilă de apariţia hipertensiunii arteriale sistolice, iar hipertensiunea arterială prin creşterea sheer stress-ului determină rigidizarea vaselor mari [41]. Vârsta este un factor ce per se determină modificări ale texturii elastice a arterelor mari, ţesutul elastic fragmentat este înlocuit cu ţesut de colagen de tip III, responsabil de reducerea complianţei artereolr mari [42]. Afectarea sensibilității baroreflexe arteriale, ca și consecință a creșterii rigidității arteriale, poate creşte riscul de hipotensiune şi sincopă ortostatică [42]. Obiectivele lucrării Studiu non-invaziv al disfuncției de sistem nervos autonom la pacienții hipertensivi cu hipotensiune ortostatică (htao) recurentă cu sau fără sincopă. Relația între sincopa ortostatică și disfuncția de sistem nervos autonom la pacienții hipertensivi cu htao Evaluarea non-invazivă a rigidității arteriale la pacienții cu hipertensiune arterială și hipotensiunea arterială ortostatică cu sau fără sincopă.

17 Relația între sincopa ortostatică și rigiditatea arterială la hipertensivii cu htao. Aprecierea riscului de sincopă ortostatică în prezența difuncției autonome și a rigidității arteriale la pacientii cu hipertensiune arterială și htao. Analiza potențialelor relații între diferitele variabile ale lotului studiat și riscul de sincopă ortostatică. Aprecierea parametrilor de elasticitate și rigiditate arterială, estimați non-invaziv, în relație cu gradul hipertensiunii arteriale Estimarea relației între riscul cardiovascular adițional la pacienții cu hipertensiune arterială și htao și parametrii de rigiditate-elasticitate aortică. 2. MATERIAL ȘI METODĂ Lotul de studiu a fost reprezentat de pacienți hipertensivi cu diagnosticul de hipotensiune arterială ortostatică recurentă cu sau fără sincopă posturală documentată. Diagnosticul de hipotensiune arterială ortostatică s-a pus pe baza recomandărilor ghidului SEC de diagnostic și management al sincopei din 2009, pe scăderea tensiunii arteriale sistolice în ortostatism cu 20 mm Hg și a tensiunii arteriale diastolice cu 10 mm Hg în primele 3 minute de ortostatism [43]. Diagnosticul de sincopă s-a pus pe pe baza criteriilor de diagnostic recomandate de Ghidului de diagnostic și management al sincopei elaborat de Societatea Europeană de Cardiologie în 2009 [29] iar diagnosticul de sincopă ortostatică s-a pus pe baza anamnezei care a sugerat sincopa în relaţie cu ortostatismul, examenul clinic fiind diagnostic pentru hipotensiunea arterială ortostatică. Au fost incluși pacienții cu hipotensiune ortostatică cu sau fără sincopă ortostatică, evaluați în sistem ambulatoriu cât și pacienţii spitalizați, în perioada septembrie martie Lotul de control a inclus pacienți hipertensivi fără hipotensiune arterială ortostatică și fără sincopă posturală sau de altă etiologie. Pacienții au semnat consimțămîntul informat la includerea în studiu. Studiul s-a desfăşurat la Spitalul Clinic Județean de Urgență Brasov Clinica de Cardiologie II. Pacienţii grupurilor studiate au fost evaluaţi la includerea în studiu prin: - date demografice: vârstă, sex, înălțime, greutate. - estimarea consumului de alcool și statutului de fumător - nivelul activității fizice - indicele de masă corporală după formula IMC= m/h 2 [kg/m 2 ]

18 - antecedente personale patologice: diabet zaharat, istoric documentat de boală cardiacă ischemică (infarct miocardic, angină instabilă, revascularizare coronariană percutană sau chirurgicală), boală cerebro-vasculară (accident vascular cerebral, accidente ischemice tranzitorii), insuficiență cardiacă, boală structurală cardiacă sau cardio-pulmonară (valvulopatii cardiace, tromboembolism pulmonar) aritmii. - istoricul documentat de hipotensiune arterială ortostatică. - istoricul de sincopă, documentarea sincopei posturale, cu evaluarea numărului de episoade sincopale anterioare, numărului de spitalizări determinate de episoadele sincopale. - examen fizic: tensiune arterială sistolică și tensiunea arterială diastolică, frecvența cardiacă. - investigații diagnostice: ü examene de laborator - teste de screening o glicemie bazală o hemoglobină glicată o profil lipidic (colesterol total, HDL-colesterol, trigliceride serice) o uree, creatinină serică ü electrocardiogramă de repaus ü test de hipotensiune ortostatică ü monitorizare Holter ecg de 24 ore ü monitorizare ambulatorie automată a tensiunii arteriale pe 24 ore ü rata filtrării glomerulare estimată (egfr) prin formula MDRD ü ecocardiografie transtoracică completă: bidimensională (2D), mod M și Doppler 2.1 Criterii de excludere din studiu - pacienții care nu au semnat consimțămîntul informat. - pacienții cu sincopă vaso-vagală sau cu sincopă de cauză aritmică (tulburări de ritm sau de conducere). - pacienții cu sincopă în context de afectare structurală cardiacă sau cardiopulmonară (valvulopatie semnificativă, tromboembolism pulmonar, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă) - pacienții cu diagnostic de pierdere tranzitorie a stării de conștiență de cauză posibil non-sincopală. - pacienții cu fereastră ecografică inadecvată - date insuficiente sau sever artefactate ale monitorizării ECG pe 24 ore - date insuficiente ale monitorizării ambulatorii automate ale tensiunii arteriale.

19 2.2 Evaluarea biologică S-a realizat prin recoltarea unei probe de sânge à jeun pentru determinarea mai multor parametrii, dintre care au fost analizați următorii: glicemie bazală, profil lipidic complet (colesterol seric total, HDL-colesterol, LDL-colesterol, trigliceride serice), uree serică și creatinină serică, hemoglobina glicată. 2.3 Diagnosticul hipotensiunii arteriale ortostatice (htao) Diagnosticul de hipotensiune arterială ortostatică s-a realizat conform criteriilor ghidului Societății Europene de Cardiologie pentru mangementul HTA din 2013 [29], reprezentînd scăderea tensiunii arteriale sistolice >20 mmhg sau a teniunii arteriale diastolice >10 mmhg în primele 3 minute de ortostatism, după 5-10 minute de repaus absolut la pat pentru fiecare pacient. Diagnosticul de sincopă ortostatică a fost stabilit conform criteriilor ghidului de diagnostic și management al Sincopei elaborat de Societatea Europeană de Cardiologie în 2009 [29]. S-a considerat sincopă ortostatică pierderea tranzitorie a stării de conștiență la trecerea în ortostatism cu pierderea tonusului postural, caracterul recurent fiind definit prin existența a cel puțin trei episoade sincopale posturale documentate în antecedentele pacientului ce au necesitat spitalizare. 2.4 Diagnosticul hipertensiunii arteriale și a riscului cardiovascular adițional Diagnosticul hipertensiunii arteriale, a gradului HTA și a riscului cardiovascular adițional s-a făcut în acord cu recomandările ghidului pentru managementul HTA elaborat de Societatea Europeană de Cardiologie în 2013 Riscul cardiovascular înalt a fost estimat prin asocierea a multiplii factori de risc cardiovascular (în absența bolii cardiovasculare clinic manifeste și a bolii renale) iar riscul cardiovascular foarte înalt prin asocierea cu diabetul zaharat, boala renală cronică sau prin istoricul de infarct miocardic sau accident vascular cerebral ischemic[5] Consumul de alcool, statusul de fumător și sedentarismul Au fost considerați consumatori de alcool cu risc pacienții care au declarat consumul a mai mult de 21 unități alcool per săptămână [44]. Inactivitatea fizică (sedentarismul) a fost definită

20 prin lipsa activității fizice regulate, structurate, planificate conform definiției lui Caspersen și Stephens din 1994 [45]. 2.5 Diagnosticul obezității Pentru diagnosticul obezității am folosit recomandările ghidului de management al Obezității din 2013 care definește obezitatea și permite calculul indicelui de masă corporală (IMC) prin formula: IMC = greutatea/ înălțimea 2. IMC este normal între 18,5-24,9 kg/m2, definește supraponderalitatea între 25-29,9 kg/m2 și obezitatea peste 30 kg/m2, cu obezitate grad 1 când IMC este între 30-34,9 kg/m 2, cu obezitate de gradul 2 când IMC este între 35-39,9 kg/m 2, și cu obezitate de gradul 3 când IMC > 40 kg/m 2 [46]. 2.6 Evaluarea stiffnessului și elasticității arteriale Pacienţii au fost evaluaţi inițial prin ecocardiografie de rutină completă 2D, mod-m și Doppler. Ecocardiografia 2D transtoracică s-a realizat cu ecocardiograf ALOKA Prosound SSD- 4000SV. Rigiditatea aortică a fost evaluată în mod M prin ecocardiografie transtoracică (M mod TTE) prin aprecierea a doi parametrii de elasticitate aortică: strain -ul aortic şi indicele de rigiditate aortică [ASI]. Evaluarea parametrilor de elasticitate aortică s-a făcut pe secţiunea ax lung parasternal, la 3 cm deasupra inelului aortic, prin măsurarea diametrului aortei ascendente în sistolă (AoS) şi în diastolă (AoD). Diametrul aortei ascendente în sistolă a fost măsurat în momentul deschiderii maxime a valvelor aortice (mișcarea anterioară maxima a aortei ascendente), iar diametrul diastolic al aortei ascendente a fost determinat la vârful complexului QRS (corespunzător undei Q de pe electrocardiogramă). Examinările ecocardiografice au fost făcute de acelaşi investigator după ce iniţial s-a efectuat ecocardiografia clasică transtoracică 2D (2D-TTE). Pentru fiecare diametru, s-a efectuat media aritmetică a 3 măsurători. Indicii de elasticitate aortică au fost calculaţi prin formule matematice folosite și validate în studii anterioare și prin comparație cu metode invazive sau non-invazive consacrate [47, 48, 49]: Strain aortic = 100 (AoS AoD) / AoD (%) Indexul de rigiditate aortică: - Aortic stiffness index (SI) = ln(tas/tad)/[(aos AoD)/AoD, unde: - TAS este tensiunea arterială sistolică - TAD este tensiunea arterială diastolică

21 - ln TAS/TAD este logaritmul natural al raportului între TAS şi TAD Pentru calcularea indexului de rigiditate aortică și a strainului aortic s-a folosit media a trei determinări consecutive ale AoS şi AoD. 2.7 Evaluarea variabilității ritmului sinusal și disfuncției de sistem nervos autonom. Variabilitatea ritmului sinusal (VRS) a fost evaluată prin monitorizare Holter ECG pe 24 de ore. Au fost luate în considerare numai înregistrările cu o durată mai lungă de 18 ore care prezentau mai puțin de 10% artefacte. Analiza parametrilor variabilității ritmului sinusal a permis evaluarea non-invazivă a funcției sistemului nervos autonom. Analiza VRS s-a efectuat pe porţiuni de traseu Holter ECG de 5 minute pentru a analiza parametriilor din domeniul spectral şi pe întreaga durată de 24 de ore a înregistrării pentru determinarea parametrilor din domeniul temporal. Au fost analizaţi parametrii în domeniul temporal (deviaţia standard a mediei tuturor intervalelor RR normale din 24 de ore SDNN) și parametrii în domeniul frecvenţă (puterea spectrală a frecvenţelor joase LF; puterea spectrală a frecvenţelor înalte HF, raportul LF/HF). Dintre parametrii variabilității de ritm sinusal se apreciază că LF este modulată atât simpatic cât şi parasimpatic, HF reflectă activitatea parasimpatică, iar raportul LF/HF exprimă echilibrul dintre sistemul nervos simpatic şi parasimpatic [50]. O valoare mai mare de 3 a raportului LF/HF semnifică predominanţa tonusului sistemului nervos simpatic [50]. 2.8 Monitorizarea automată ambulatorie a tensiunii arteriale. Profilul tensional La toți pacienții (lotul de studiu + grupul de control) s-a efectuat monitorizarea ambulatorie a presiunii arteriale (MATA) (simultan cu monitorizarea Holter ECG) timp de 24 de ore, notânduse mediile pe 24 de ore ale presiunii arteriale sistolice (TAS), diastolice (TAD) şi ale presiunii pulsului (TAS-TAD). Au fost luate în considerare doar înregistrările cu o durată mai mare de 20 de ore și cu minim 14 înregistrări în intervalul nocturn și 40 înregistrări în intervalul diurn. Profilul tensional zi-noapte a fost clasificat în funcţie de indexul diurn (ID), calculat după formula: - [(media diurnă TAS media nocturnă TAS)/media diurnă TAS]x100 - și a permis clasificarea pacienților în dipper (ID de 10-20%), non-dipper (ID <10%), extremedipper (ID >20%) şi reverse-dipper (ID <0%) [12]. Intervalul diurn a fost considerat între orele

22 06:00 22:00 iar intervalul nocturn între orele 22:00 06:00. Monitorizarea ambulatorie automată a TA a permis și evidențierea pacienților cu hipertensiune arterială necontrolată, fiind considerate ca valori patologice la monitorizarea ambulatorie pe 24 de ore presiunea arterială diurnă mai mare de 135/85 mm Hg şi presiunea arterială nocturnă peste 120/70 mm Hg [5]. 2.9 Diagnosticul bolii renale și stadializarea afectării renale S-a pus diagnosticul de boală renală cronică pe baza criteriilor elaborate de Kidney Disease Quality Outcome Initiative ((KDOQI), filtratul glomerular fiind estimat (egfr) prin formula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) [51] Consimțământul informat și respectarea normelor deontologice Conform cu recomandările GGP (Good General Practice) [52] am alcătuit un consimțământ informat pe care subiecții l-au semnat înainte de includerea în studiu. Toți pacienții incluși în studiu au beneficiat de investigațiile clinice și paraclinice necesare diagnosticului. Toți pacienții (cei din lotul de studiu cât și cei din lotul de control) au primit tratamentul medical și non-medical indicat de ghidurile în vigoare, conform diagnosticului. Prelevarea de mostre de sânge a fost făcută respectându-se normele generale de igienă. Toate datele înregistrate despre subiecți au fost confidențiale. 3. ANALIZA STATISTICĂ Baza de date a fost întocmită prin utilizarea programului Microsoft Excel 2010 for Mac și Statistica v Prelucrarea datelor și analiza statistică s-a realizat cu ajutorul programelor Microsoft Excel 2010 for Mac, Statistica (v ), MedCalc (v ) (MEDCalc Software, Ostend, Belgium). Variabilele continue (vârsta, înălțime, greutate, IMC, tensiunea arterială sistolică, tensiunea arterială diastolică etc.) au fost testate în ceea ce privește distribuția normală utilizând testul Kolmogorow-Smirnov. În cazul distribuției normale rezultatele au fost exprimate ca valori medii plus deviația standard (SD). Variabilele continue au fost exprimate ca medie ± deviație standard, iar variabilele discontinue (categoriale, nominale) ca număr (procent).

23 Compararea variabilelor continue s-a realizat cu ajutorul testul nonparametric Mann- Whitney dacă variabilele au avut distribuţie non-normală (non-gaussiană) şi cu testul t cu corecţie Welch pentru variabilele cu distribuţie normală (Gaussiană). Pentru compararea variabilelor discontinue (nominale) s-a utilizat testul X 2. S-au aplicat testele de corelație Spearman pentru variabilele cantitative și Pearson pentru variabilele nominale. Pentru compararea mediilor a mai mult de două grupuri s-a utilizat analiza varianţei (ANOVA). Testele de corelație s-au efectuat prin calculul coeficientului de corelație r folosind testele non-parametrice Pearson (pentru variabilele cu distribuție normală) sau Spearman (pentru variabilele cu distribuție anormală). Am folosit respingerea ipotezei nule pentru a demonstra că o asociere statistică nu este întâmplătoare. Am folosit regresia logistica binara pentru analiza multivariată si identificarea riscului de sincopă. Reprezentarea grafică a fost efectuată cu ajutorul programelor MedCalc (v ) (MEDCalc Software, Ostend, Belgium), Statistica (v ) și Microsoft Excel 2010 for Mac. Pragul de semnificaţie statistică a fost ales pentru valoarea p <0, REZULTATE 4.1 Definirea grupurilor de studiu Studiul a inclus un lot de studiu, format din 88 pacienți hipertensivi diagnosticați cu hipotensiune arterială ortostatică (grupul A), din care 24 de pacienți erau diagnosticați cu sincopă posturală. Lotul de control a inclus 70 de pacienți hipertensivi, fără sincopa posturală și fără hipotensiune arterială ortostatică (grupul B). S-a realizat un substudiu ce a inclus cei 88 de pacienți hipertensivi cu hipotensiune arterială ortostatică ce a fost împărțit în cei cu sincopă ortostatică (24 de pacienți) și cei fără sincopă ortostatică (64 de pacienți). 4.2 Datele demografice și caracteristicile clinice și biologice ale lotului de studiu și lotului de control

24 Datele demografice și caracteristicile clinice și biologice ale pacienților din lotul de studiu și de control sunt prezentate în tabelul 1. Datele demografice și caracteristici clinice și biologice Tabel 1 egfr= rata estimată a filtrării glomerulare. IMC = indicele de masă corporală *p< 0.05, corelație prezentă și semnificativă statistic; **p< 0.01, corelație prezentă cu semnificație statistică înaltă; ***p< 0,001, corelație prezentă cu semnificație statistică foarte înaltă. Grupul A (n=88) Grupul B (n=70) p Vârsta (ani) 68,022 ± 9,023 67,88 ± 9,03 0,921 Sex (proporția pacienților de sex 43,18% 48,57% 0,949 masculin) (%) Greutatea (Kg) 80,909 ± 20,673 81,4 ± 17,776 0,8533 IMC (kg/m 2 ) 26,70 ± 5,19 28,55 ± 4,46 0,141 Incidența fumatului (%) 47,72% 48,571% 0,5217 Incidența consumului de alcool (%) 29,54% 37,14% 0,278 Incidența sedentarismului (%) 72,727% 48,572% 0,0016*** egfr (ml/min/1,73 m 2 SC 71,975 ± 24,18 79,33± 22,07 0,2164 Col-total (mg/dl) 194,25 ± 31,92 197,36 ± 29,61 0,6911 LDL-Colesterol (mg/dl) 122,004 ± 42,86 121,92 ± 31,29 0,9931 Trigliceride serice (mg/dl) ± 65,07 133,6 ± 35,95 0,4920 HDL-Colesterol (mg/dl) 51,21 ± 11,00 48,72 ± 10,41 0,3596 Glicemie bazală (mg/dl) 106,77 ± 34,09 80,00 ± 12,25 0,00033** Hemoglobina glicată (%) 6,005 ± 1, ,86 ± 0, ,00328* SEXUL Lotul de studiu a fost format din 50 femei (56,81%) şi 38 bărbaţi (43,18%) iar lotul de control a fost format din 36 de femei (51,428%) și 34 de bărbați (48,571%). Nu au existat diferențe semnificative statistic între cele două loturi în ceea ce privește sexul pacienților (p=0,949).toți pacienții au fost caucazieni. VÂRSTA Vârsta medie generală a lotului de studiu a fost 68,022 ± 9,023 ani, cu limite între 48 și 84 de ani iar vârsta medie generală a lotului de control a fost de 67,88 ± 9,0292, cu limite între 49 și

25 83 de ani. Testul Kolmogorow-Smirnov a arătat o distribuție normală (Gaussiană) a vârstei în cele două grupuri (Figura 1). Datorită distribuției gaussiene a vârstei s-a utilizat t Test pentru a studia semnificația diferenței de vârstă în cele două grupuri, si s-a obținut o valoare p=0,921 ceea ce demostrează ca nu au existat diferențe statistic semnificative în ceea ce privește vârsta pacienților din cele două grupuri. Figura 1. Histograma valorilor vîrstei Indicele de masă corporală Media valorilor indicelui de masă corporală în grupul de studiu a fost 26,70 kg/m 2 cu deviație standard de 5,19 (N=88) iar în grupul de control a fost de 28,55 kg/m 2 cu deviație standard de 4,46 (N=70). Analiza distribuției valorilor indicelui de masă corporală a demonstrat o distribuție normală (de tip Gaussian) ceea ce a permis utilizarea t Test pentru a studia semnificația statistică a diferenței valorii IMC între cele două grupuri. Nu au existat diferențe statistic semnificative între cele două grupuri în ceea ce privește valoarea IMC (t Test, p=0,141). Sedentarismul Incidența sedentarismului în grupul A a fost de 72,727% iar în grupul B de 48,572% Testul neparametric X 2 (Chi-Square test) a arătat că sedentarismul s-a asociat statistic semnificativ cu hipotensiunea arterială ortostatică (χ2 = , p = , 95% CI).

26 Glicemia bazală și valorile hemoglobinei glicate Au existat diferențe statistic semnificative a valorilor glicemiei bazale între grupul A și B [(106,77 ± 34,09 versus 80,00 ± 12,25) (p<0,00033, t Test cu corecție Welch] și a valorilor hemoglobinei glicate [(7,445 ± 1,53352 versus 5,86 ± 0,80467) (p<0,00328), t Test cu corecție]. Analiza corelaţiei între datele demografice, biologice și caracteristicile clinice ale pacienţilor din lotul de studiu şi prezența hipotensiunii arteriale ortostatice a utilizat coeficientul de corelaţie Pearson (toate variabilele studiate fiind cu distribuție Gaussiană) A reieşit corelaţie semnificativă între vârsta pacienţilor şi hipotensiunea arterială ortostatică (r=- 0,3525, r 2 = 0,1243, p=0,0189, CI 95%) (Tabelul 2). Testul de corelație Pearson a demonstrat corelație statistic semnificativă între prezența bolii renale cronice (egfr <60 ml/min/1,73 m 2 SC) (r=0,3863, r 2 =0,1492, p=0,0096, CI 95%) și hipotensiunea arterială ortostatică și între valoarea HbA1c > 7% și prezența htao la pacienții din lotul de studiu (r= -0,3551, r 2 = 0,1261, p= 0,0180, CI 95%). A reieșit corelație cu semnificație statistică înaltă între strainul aortic și hipotensiunea arterială ortostatică (r= 0,6760, r2= 0,4570, p<0,0001, CI 95%) și între indexul de rigiditate aortică și prezența htao (r= -0,7026, r 2 =0,4937, p<0,0001, CI 95%) (Figura 2 și 3). Dintre parametrii de variabilitate de ritm sinusal a reieșit corelație doar între raportul LF/HF și hipotensiunea arterială ortostatică (r= 0,4544, r 2 = 0,2065, p=0,0019, CI 95%). Corelații între datele demografice, biologice, caracteristici clinice și htao Tabelul 2 Parametru Pearso n r 2 p Limita inferioară Limita superioară a CI 95 % a CI 95 % Vârsta -0,3525 0,1243 0,0189* -0,9861 0,3245 IMC -0,2098 0,0440 0,1718-0,5824 0,1584 HbA1C -0,3551 0,1261 0,0180* -0,7473 0,1274 egfr <60 ml/min/1,73 m 2 SC 0,3863 0,1492 0,0096** 0,4729 0,2584 Colesterol total >200 mg/dl -0,2524 0,0637 0,094-0,4972 0,0824 LDL cholesterol >100 mg/dl -0,1725 0,0297 0,2630-0,2831 0,0156 Trigliceride >150 mg/dl -0,3095 0,0958 0,0409* -0,4328-0,2056 Strain aortic 0,6760 0,4570 <0,0001*** 0,4867 0,8453 Indexul de rigiditate aortică -0,7026 0,4937 <0,0001*** -0,5291-0,9018 LF/HF 0,4544 0,2065 0,0019** -0,1426 0,9654 IMC= indice de masă corporală HbA 1 C = hemoglobina glicată A 1 C egfr = rata estimată a filtrării glomerulare *p< 0.05, corelație prezentă și semnificativă statistic; **p< 0.01, corelație prezentă cu semnificație statistică înaltă; ***p< 0,001, corelație prezentă cu semnificație statistică foarte înaltă

27 Figura 2: Corelația între strainul aortic și hipotensiunea arterială ortostatică Figura 3: Corelația între indexul de rigiditate aortică și hipotensiunea arterială ortostatică

28 III.1.2 Gradul hipertensiunii arteriale și factorii de risc cardiovascular la pacienții din cele două grupuri. În grupul de studiu funcţie de gradul hipertensiunii arteriale (HTA) [5]: 34 pacienți (38,63%) au avut HTA gradul I, 40 pacienți (45,45%) HTA gradul II și 14 pacienți (15,90%) HTA grad III, iar în lotul de control 26 pacienți (37,14%) au avut HTA gradul I, 30 pacienți (42,85%) HTA gradul II și 14 pacienți (20%) HTA grad III. Incidența factorilor de risc cardiovascular (fumat, hipertensiune arterială, diabet zaharat, dislipidemie aterogenă, obezitate) și cumulul acestora la pacienții din cele două grupuri sunt redate în tabelul 3. În lotul de studiu au avut risc cardiovascular înalt 6 pacienţi (6,81%) cu HTA grad I şi 15 pacienţi (17,045%) cu HTA grad II și III şi risc cardiovascular foarte înalt 9 pacienți (10,22%) cu HTA grad I, și 22 pacienți (25%) din care 9 pacienți (10,22%) cu HTA grad II și 13 pacienți (14,77%) cu HTA grad III. În lotul de control au avut risc cardiovascular înalt 4 pacienţi (5,71%) cu HTA grad I şi 24 pacienţi (34,28%) cu HTA grad II și III şi risc cardiovascular foarte înalt 11 pacienți (15,71%) cu HTA grad I, și 30 pacienți (42,85%) din care 17 pacienți (24,28%) cu HTA grad II și 13 pacienți (18,57%) cu HTA grad III. Boala renală cronică diagnosticată (BRC) pe baza egfr <60 ml/min/1,73 m2 a fost prezentă la 32 pacienți (36,36%) din lotul de studiu, din care 26 pacienți (29,45%) cu boală renală cronică stadiul III şi 6 pacienți (6,81%) cu boală renală cronică stadiul IV. În lotul de control boala renală cronică a fost prezentă la 19 pacienți (27,14%), din care 15 pacienți (21,42%) cu boală renală cronică stadiul III şi 4 pacienți (5,71%) cu boală renală cronică stadiul IV. În lotul de studiu au fost fumători - 42 pacienți (47,72%), consumatori de alcool >21 UI alcool/săptămână 26 pacienți (29,54%) şi sedentari 64 de pacienți (77,72%) iar în lotul de control 34 pacienți fumători (48,57%), 26 pacienți (37,14%) consumatori de alcool şi sedentari 34 de pacienți (48,57%). În lotul de studiu au fost diagnosticaţi cu: diabet zaharat (DZ) 28 pacienți (31,81%), obezitate 30 pacienți (34,09%) şi dislipidemie necontrolată 54 pacienți (61,36%), incidența DZ în lotul de control a fost de 32,857% (23 pts), a obezității 31,42% (22 pts) şi a dislipidemiei necontrolate de 61,42% (43 pts). Au avut antecedente de infarct miocardic în lotul de studiu - 6 pacienţi (6,81%) cu HTA grad I și 13 pacienți (14,77%) cu HTA grad II și III, accident vascular cerebral 4 pacienţi (4,54%) cu HTA grad I și 8 (9,09%) pacienți cu HTA grad II și III. În lotul de control au avut antecedente de infarct miocardic 4 pacienți (5,71%) cu HTA grad I și 8 (11,428%) pacienți cu HTA grad II și

29 III, iar accident vascular cerebral 3 pacienți (4,285%) cu HTA grad I și 7 (10%) pacienți cu HTA grad II și III. Incidența și cumulul factorilor de risc CV Tabelul 3 Factori de risc Grupul A (n=88) Grupul B (n=70) p Fumători 42 (47,72%) 34 (48,571%) 0,5217 Diabet zaharat 28 (31,81%) 23 (32,857%) 0,8754 Dislipidemie aterogenă 54 (61,8%) 43 (61,428%) 0,9331 Obezitate 30 (34,09%) 22 (31,42%) 0,2422 Fără factori de risc 2 (2,27%) 1 (1,42%) 0,896 1 factor de risc 12 (13,636%) 9 (12,3857%) 0, factori de risc 41 (46,59%) 34 (48,57%) 0, factori de risc 24 (27,27%) 18 (25,714%) 0, factori de risc 9 (10,22%) 8 (11,428%) 0,2452 *p< 0.05, corelație prezentă și semnificativă statistic; **p< 0.01, corelație prezentă cu semnificație statistică înaltă; ***p< 0,001, corelație prezentă cu semnificație statistică foarte înaltă. Evaluarea cumulului factorilor de risc cardiovascular în lotul de studiu a evidenţiat cel mai frecvent asocierea a doi factori de risc la 41 pacienţi (46,59 %), urmată de asocierea a trei factori de risc cardiovascular la 24 pacienţi (27,27 %). În lotul de control asocierea cea mai frecventă a fost a doi factori de risc la 34 de pacienți (48,57%) urmată de asocierea a trei factori de risc cardiovascular la 18 pacienți (25,714%). Nu au existat diferenţe statistic semnificative între cele două grupuri cu privire la incidenţa factorilor de risc cardiovascular sau la frecvenţa de asociere a acestora. Pentru compararea variabilelor între grupul A şi grupul B s-a utilizat testul neparametric X 2 (Chi-Square test). III.1.3 Medicația antihipertensivă și principalele regimuri terapeutice În figura 4 sunt prezentate principalele clase de medicamente antihipertensive cu care erau tratați pacienții din lotul (Grup A) și în tabelul 3 principalele asocieri medicamentoase antihipertensive. Din cei 88 pacienți, 44 pacienți (50%) au primit inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), 54 pacienți (61,36%) au primit beta-blocante, 48 pacienți (54,54%) au primit blocante ale canalelor de Ca (CCB), 28 pacienți (31,81%) au primit blocanți de receptori de Angiotensină II (ARB s) iar 44 pacienți (50%) au primit diuretice. Asocierile medicamentoase antihipertensive folosite de pacienţii din grupul A şi grupul B sunt redate în tabelul 4.

30 Figura 4. Principalele medicamente antihipertensive folosite în grupul A Pentru compararea variabilelor nominale între grupul A şi grupul B s-a utilizat testul X 2 (Chi- Square test) care nu a arătat diferenţe statistic semnificative între cele două grupuri cu referire la combinațiile de medicamente antihipertensive indicate în schema de tratament. Asocieri de medicamente antihipertensive în lotul de studiu și de control Tabelul 4 Grupul A (n=88) Grupul B (n=70) p Nr pacienți/% Nr pacienți/% IECA + CCB s 34 (38,63%) 29 (41,42%) 0,2684 ARB s + CCB s 12 (13,63%) 8 (11,428%) 0,5823 IECA + Beta blocante 28 (31,81%) 26 (29,545%) 0,8441 IECA + Diuretice 22 (25%) 16 (22,85%) 0,3484 IECA inhibitori ai enzimei de conversie; ARB s blocanti de receptori de angiotensina; CCB s blocante ale canalelor de Ca *p< 0.05, corelație prezentă și semnificativă statistic; **p< 0.01, corelație prezentă cu semnificație statistică înaltă; ***p< 0,001, corelație prezentă cu semnificație statistică foarte înaltă.