BindRen, INN-Colestilan

Transcriere

1 ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1

2 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI BindRen 1 g comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine 1 g colestilan. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimat de culoare albă, oval, cu o lungime de aproximativ 20,2 mm şi o lăţime de aproximativ 10,7 mm, imprimate cu BINDREN (cu cerneală albastră) pe una din feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice BindRen este indicat pentru tratamentul hiperfosfatemiei la pacienţi adulţi cu Insuficienţă renală cronică (IRC) în Stadiul 5, care efectuează şedinţe de hemodializă sau dializă peritoneală. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza iniţială recomandată este de 6-9 g pe zi (2-3 g de trei ori pe zi). Pacienţii trataţi anterior cu alţi agenţi aglutinanţi cu fosfat care trec la tratamentul cu BindRen trebuie să înceapă administrarea a 6-9 g pe zi (2-3 g de trei ori pe zi). Ajustarea dozei Trebuie monitorizate concentraţiile de fosfor din ser. Dacă nu se atinge o concentraţie acceptabilă de fosfor în ser, doza poate fi mărită cu 3 g (1 g de trei ori pe zi), la intervale de 2-3 săptămâni. Doza zilnică maximă de BindRen testată în studii clinice a fost de 15 g pe zi (5 g de trei ori pe zi). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici La pacienţii cu vârsta peste 75 ani experienţa din studiile clinice este foarte limitată. Insuficienţă renală BindRen este indicat pentru utilizarea la pacienţi cu Insuficienţă renală cronică (IRC) în Stadiul 5, care efectuează ședinţe de hemodializă sau dializă peritoneală. Nu sunt disponibile date privind utilizarea BindRen la pacienţi în predializă. Insuficienţă hepatică severă Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă au fost excluşi din studiile clinice. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea BindRen la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi şi pct. 4.4). Nu sunt disponibile date. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea BindRen la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. 2

3 Mod de administrare BindRen este destinat administrării pe cale orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi. Doza zilnică de comprimate BindRen trebuie luată în trei doze divizate în mod egal, în timpul mesei sau imediat după masă, cu o cantitate suficientă de apă pentru a ajuta la înghiţire. Divizarea dozei zilnice poate fi ajustată la sfatul medicului, luându-se în considerare aportul nutriţional de fosfat. Pacienţii trebuie încurajaţi să urmeze dieta săracă în fosfat prescrisă. Tratarea concentraţiilor mari de fosfat în sânge necesită de obicei tratament îndelungat. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct Obstrucţie intestinală. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Siguranţa şi eficacitatea BindRen nu au fost studiate la pacienţi cu: Disfagie sau tulburări de deglutiţie Tulburări gastro-intestinale severe, cum sunt constipaţia cronică sau severă, stenoză intestinală, diverticul intestinal, colită de sigmoid, ulcere gastro-intestinale sau intervenţii chirurgicale gastro-intestinale majore recente Obstrucţie biliară Insuficienţă hepatică severă (vezi şi pct. 4.2) Tulburări epileptice Antecedente recente de peritonită la pacienţi care au efectuat ședinţe de dializă peritoneală Albumină serică <30 g/l Prin urmare, nu se recomandă utilizarea BindRen la pacienţii cu aceste tulburări. Hiperparatiroidism Tratamentul individual cu BindRen nu este indicat pentru controlul hiperparatiroidismului. Obstrucţia tractului intestinal şi ileus/subileus În cazuri foarte rare, obstrucţia tractului intestinal şi ileus/subileus au fost observate la pacienţi în timpul tratamentului cu BindRen. Constipaţia poate fi un simptom premergător. Pacienţii care prezintă constipaţie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu BindRen. Pentru pacienţii care dezvoltă constipaţie severă sau alte simptome gastro-intestinale grave trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Hemoragie gastro-intestinală Se recomandă atenţie în tratarea pacienţilor cu afecţiuni ce îi predispun la hemoragie gastro-intestinală, cum sunt antecedente recente de hemoragie gastro-intestinală, ulcere gastro-intestinale, gastrită, diverticuloză, colită şi hemoroizi. Hipocalcemie/hipercalcemie Pacienţii cu insuficienţă renală pot dezvolta hipocalcemie sau hipercalcemie. BindRen nu conţine calciu, nu are niciun efect asupra concentraţiilor de calciu seric în tratamentul cu durata de până la un an. Concentraţiile de calciu seric trebuie monitorizate în cadrul procesului de urmărire normal al pacienţilor care efectuează şedinţe de dializă. Calciul elementar trebuie administrat drept supliment în caz de hipocalcemie. Vitamine solubile în grăsimi BindRen nu a indus nicio reducere semnificativă din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte absorbţia vitaminelor A, D, E şi K în cadrul studiilor clinice cu o durată de până la un an. Cu toate acestea, trebuie acordată atenţie în tratarea pacienţilor susceptibili de deficienţe de vitamina K sau vitamine solubile în grăsimi, cum sunt pacienţi cu sindroame de malabsorbţie şi pacienţi trataţi cu anticoagulante cumarinice (spre exemplu, warfarina). La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea concentraţiilor de vitamina A, D şi E sau evaluarea nivelului vitaminei K prin măsurarea parametrilor de coagulare, iar vitaminele trebuie suplimentate dacă este necesar. 3

4 Deficienţă de acid folic BindRen nu a indus o reducere semnificativă din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte absorbţia de acid folic în cadrul studiilor clinice cu o durată de până la un an. Cu toate acestea, absorbţia de acid folic intestinal ar putea fi influenţată în urma unui tratament îndelungat cu BindRen. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea nivelului de acid folic seric şi suplimentarea acidului folic. Hipotiroidism Este recomandată monitorizarea atentă a pacienţilor cu hipotiroidism în cazul administrării de levotiroxină concomitent cu BindRen (vezi pct. 4.5). Echilibru ionic sistemic BindRen aglutinează fosfatul şi acidul uric, eliberând clorul care este disponibil pentru absorbţia sistemică. Prin urmare, este posibil ca modificarea echilibrului ionic sistemic să mărească cantitatea de clor şi să reducă cantitatea de bicarbonat. Cu toate acestea, BindRen nu a indus nicio modificare relevantă din punct de vedere clinic pentru clor şi bicarbonat în cadrul tratamentului cu o durată de până la un an. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune BindRen nu este absorbit de către tractul gastro-intestinal, însă poate afecta biodisponibilitatea sau rata de absorbţie a altor medicamente. Adiţional, a fost raportată o biodisponibilitate redusă a altor medicamente prin modificarea circulaţiei enterohepatice, spre exemplu hormoni steroizi ce ar putea afecta eficacitatea contraceptivelor orale pentru medicamente cu mecanism de acţiune similar cu cel al BindRen. Când se administrează orice medicament a cărei biodisponibilitate redusă ar putea avea un efect relevant din punct de vedere clinic asupra eficacităţii sau siguranţei, medicamentul trebuie administrat cu cel puţin 1 oră înainte, sau la 3 ore după administrarea BindRen. Tratamentul concomitent cu medicamente cu o fereastră terapeutică restrânsă necesită monitorizarea atentă a concentraţiilor de medicament sau a reacţiilor adverse, la iniţiere sau la ajustarea dozei de BindRen sau de medicament concomitent. Au fost efectuate studii privind interacţiunea, pe voluntari sănătoşi. Nu s-au studiat interacţiunile la doze >9 g zilnic, prin urmare, nu pot fi excluse efecte mai intense ale interacţiunilor la doze mai mari de BindRen. Studii privind interacţiunea la doze individuale au demonstrat că biodisponibilitatea ciprofloxacinei, warfarinei şi enalaprilului nu a fost afectată în cazul administrării acestora concomitent cu BindRen (6-9 g/zi). BindRen a scăzut biodisponibilitatea digoxinei cu 16% şi C max cu 17%, iar C max a enalaprilului cu 27%. Din cauza potenţialului ridicat de legare in vitro dintre BindRen şi levotiroxină, se recomandă monitorizarea atentă a nivelelor hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) la pacienţii care primesc BindRen şi levotiroxină. Nu sunt disponibile date privind interacţiunea in vivo a BindRen asupra absorbţiei de medicamente imunosupresoare: micofenolat de mofetil, ciclosporină sau tacrolimus. Cu toate acestea, au fost raportate concentraţii scăzute în sânge pentru medicamentele cu un mecanism de acţiune similar cu cel al BindRen. Este recomandată precauţie în prescrierea BindRen la pacienţii care primesc imunosupresoare. Pacienţii cu tulburări epileptice au fost excluşi din studiile clinice cu BindRen. Este recomandată precauţie în prescrierea BindRen la pacienţii cărora le sunt administrate şi medicamente contra epilepsiei. 4

5 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea BindRen nu este absorbit şi nu este disponibil sistemic. Prin urmare, nu se anticipează efecte directe ale BindRen. Cu toate acestea, alte efecte ale BindRen pot afecta femeile însărcinate şi care alăptează sau pot influenţa fertilitatea; vezi pct. 4.4 şi 4.5. Sarcina Nu sunt disponibile date pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea la femeile gravide. În cazul pacientelor care rămân însărcinate şi pentru care evaluarea riscuri/beneficii confirmă continuarea tratamentului cu BindRen, este posibil să fie necesară suplimentarea cu vitamine, vezi pct Alăptarea Nu există date disponibile pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea la femeile care alăptează. În cazul pacientelor care alăptează şi pentru care evaluarea riscuri/beneficii confirmă continuarea tratamentului cu BindRen, este posibil să fie necesară suplimentarea cu vitamine, vezi pct Fertilitatea Nu există date disponibile pentru a se evalua influenţa potenţială a BindRen asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje BindRen nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În cadrul unor studii clinice de Fază II şi III la care au participat 1410 pacienţi cu IRC în Stadiul 5, care efectuează ședinţe de dializă, trataţi cu BindRen pe o perioadă de până la un an, aceştia au constituit grupul de siguranţă. Pacienţii au primit doze de până la 15 g pe zi, în trei doze de câte 5 g. Aproximativ 30% dintre pacienţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Reacţiile adverse cele mai grave au fost hemoragia gastro-intestinală (mai puţin frecventă) şi constipaţia (frecventă). Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost greaţa, dispepsia şi vărsăturile (toate frecvente). Frecvenţa reacţiilor adverse a crescut o dată cu doza. Lista tabelară a reacţiilor adverse A fost creată o listă tabelară a frecvenţelor, folosindu-se următoarea convenţie: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100); rare ( 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse au fost clasificate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Infecţii şi infestări Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: Rare: Gastroenterită Hiperparatiroidism Hipocalcemie, scăderea poftei de mâncare Deficit de acid folic, hipertrigliceridemie, polidipsie Deficit de vitamina K, calcifilaxie, dezechilibru electrolitic, supraîncărcare lichidiană 5

6 Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Rare: Tulburări vasculare Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Rare: Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare: Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Insomnie Tremor, ameţeli, cefalee, disgeuzie Boala coronariană Hematom, hipotensiune arterială Constipaţie, dureri abdominale, vărsături, distensie abdominală, greaţă, gastrită, dispepsie, diaree, flatulenţă, disconfort abdominal Hemoragie gastro-intestinală, esofagită, fecalom, disfagie, modificarea tranzitului intestinal, uscăciune a gurii Obstrucţia tractului intestinal* Creşterea valorii enzimelor hepatice Urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, piele uscată Dermatită alergică, gută, psoriazis Spasme musculare, dureri musculoscheletice, artralgie, dureri de spate, dureri la nivelul extremităţilor Astenie *Un singur caz cu rezultat letal 4.9 Supradozaj BindRen a fost administrat continuu la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă în doze de până la 15 g/zi, pe o perioadă de maxim un an, fără a se înregistra cazuri de supradozaj. Riscul potenţial de supradozaj poate include reacţii adverse sau agravarea reacţiilor adverse menţionate la pct Nu este cunoscut niciun antidot pentru BindRen. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: încă nealocată. Codul ATC: încă nealocat BindRen conţine colestilan. Colestilan este un polimer aglutinant cu fosfat, care nu se absoarbe, nu conţine calciu, nu conţine metal. Zonele de aglutinare devin parţial protonate în stomac şi interacţionează prin fixare ionică şi hidrogenică cu anionii de fosfat din dietă şi cu acizii biliari din 6

7 duoden. Prin aglutinarea fosfatului din alimente în tractul digestiv, colestilan scade concentraţia plasmatică de fosfat. Colestilan aglutinează, de asemenea, acizii biliari, reducând astfel concentraţia de colesterol seric-ldl. S-a observat, de asemenea, că modificarea concentraţiei acizilor biliari în tractul intestinal a provocat reducerea glicemiei. Colestilan poate, de asemenea, aglutina acidul uric din tractul gastro-intestinal. S-au efectuat studii de Fază III şi două studii de urmărire pe termen lung la pacienţi cu IRC în Stadiul 5, care efectuează şedinţe de dializă, în vederea investigării eficacităţii şi siguranţei la acest grup de pacienţi. Fosfor seric Studiu cu doze fixe: În cadrul unui studiu cu doze fixe, dublu-orb, cu o durată de 12 săptămâni, cu cinci grupuri cu administrare de colestilan (3, 6, 9, 12 şi 15 g/zi) şi administrare de placebo, administrarea de colestilan 6 g/zi şi mai mult a demonstrat o reducere în funcţie de doză a nivelului de fosfor seric. Media pătratică minimă s-a micşorat de la debutul tratamentului până în săptămâna 12, comparativ cu administrare de placebo, cu 0.6, 0,21, 0,19 şi 0,37 mmol/l, la administrare de doze de 6, 9, 12 şi respectiv 15 g/zi. Studii cu doze flexibile: Au fost efectuate două studii similare, deschise, cu doză flexibilă, cu o durată de 12 săptămâni, urmate de o perioadă de întrerupere de tip dublu-orb, de 4 săptămâni (comparaţie faţă de placebo). În primul studiu, media concentraţiei serice de fosfat a fost de 2,33 mmol/l la vizita iniţială şi 1,96 mmol/l (o reducere a mediei cu 0,36 mmol/l) în săptămâna 12, pentru o doză zilnică de colestilan de 11,5 g. În mod similar, în al doilea studiu media concentraţiei serice de fosfat a fost de 2,44 mmol/l la vizita iniţială şi 1,94 mmol/l (o reducere a mediei cu 0,50 mmol/l) în săptămâna 12, pentru o doză zilnică de colestilan de 13,1 g. Rata de răspuns (fie o reducere a fosforului seric 1,78 mmol/l și/sau o reducere de la valoarea de referinţă de 0,3 mmol/l) a fost de 50,4% şi respectiv 43,8% în cele două studii, (placebo 30,8% şi respectiv 26,3%). Studii pe termen lung: Două studii pe termen lung, deschise, cu doze flexibile, au demonstrat că reducerea de fosfor seric s-a menţinut până la un an. După un an, media nivelului de fosfat seric a fost de 1,89 mmol/l, cu o reducere semnificativă de la vizita iniţială de 0,39 mmol/l, iar rata de răspuns (nivelul fosforului <1,78 mmol/l) a fost de 44%. La o majoritate a pacienţilor le-a fost administrat colestilan 12 sau 15 g pe zi în studiile pe termen lung. Calciu seric În cadrul studiilor clinice, colestilan nu a afectat nivelele de calciu seric pe o perioadă de până la un an. Ioni de calciu-fosfor seric Ionii de calciu-fosfor au fost reduşi cu cel puţin 0,48 mmol 2 /l 2 în săptămâna 12, comparativ cu placebo, la doze 9 g/zi, în cadrul unor studii cu doze fixe, şi cu 1,05 şi 0,86 mmol 2 /l 2 în săptămâna 12 în două studii cu doze flexibile. Colestilan a redus ionii de calciu-fosfor cu 0,90 mmol 2 /l 2 după un an. Hormonul paratiroidian (PTH) seric În majoritatea studiilor clinice, administrarea de colestilan a micşorat PTH seric comparativ cu debutul tratamentului şi a fost statistic semnificativ împotriva administrării de placebo. Colesterol seric Administrarea de Colestilan a redus semnificativ colesterolul seric-ldl cu 17,8, 25,6, 29,4, 34,8 şi 33,4% la doze de 3, 6, 9, 12 şi 15 g/zi în săptămâna 12, comparativ cu administrarea de placebo în studii cu doze fixe. Colestilan a indicat, de asemenea, reduceri semnificative de la debutul tratamentului cu 35,3 şi 30,1% în săptămâna 12 în cadrul a două studii cu doză fixă, şi cu 25,8% după un an, în cadrul studiilor pe termen lung. Reducerile de colesterol-ldl sunt reflectate şi în scăderea semnificativă a colesterolului total. 7

8 Hemoglobină glicozilată serică A1c La subiecţii care avea la debutul tratamentului HbA1c 7,0%, colestilan a indicat o reducere cuprinsă între 0,36 şi 1,38% în săptămâna 12 în cadrul studiului cu doze fixe, şi între 0,94 şi 0,91% în săptămâna 12 în cele două studii cu doze flexibile. După un an de tratament, s-a observat o reducere de 1,12% a HbA1c. Acid uric seric Colestilan a fost asociat, de asemenea, cu reducerea în funcţie de doză a acidului uric seric, cu o medie de 43 micromoli/l după un tratament de un an. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice BindRen nu este absorbit din tractul gastro-intestinal al voluntarilor sănătoşi cărora li se administrează oral colestilan marcat radioactiv cu C 14. Rezultatele testărilor in vitro sugerează faptul că medicamentele cu caracteristici anionice şi/sau lipofilice au un potenţial mai ridicat de aglutinare cu BindRen. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc direct special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice şi repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la doze mai mari cu 2,5 ori decât doza clinică pentru oameni, neevaluându-se efectele reproductive posibile asociate cu coagularea şi sângerarea. În urma administrării repetate la şobolani, s-a observat în mod evident hemoragie şi o creştere a parametrilor de coagulare (PT şi aptt). Acestea au fost puse pe baza unei deficienţe de vitamina K, care a rezultat în reducerea absorbţiei de vitamine solubile în grăsime (vezi pct. 4.4). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Apă purificată Hidroxipropilceluloză Dioxid de siliciu coloidal anhidru Ulei de ricin, hidrogenat Stratul superior Hipromeloză Esteri acetici ai mono şi digliceridelor acizilor graşi Polisorbat 80 Cerneala de imprimare Şelac Lac de aluminiu indigo carmin (E132) Ceară de carnauba 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 8

9 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (HDPE), cu capac din polipropilenă şi folie de sigilare. Blister din aluminiu/policlorotrifluoroetilenă/pvc. Mărimi ambalaj: 45, 99, 198, 270 sau 297 comprimate per cutie. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Mitsubishi Pharma Europe Ltd. Dashwood House 69 Old Broad Street London EC2M 1QS Regatul Unit Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) information@mitsubishi-pharma.eu 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului 9

10 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI BindRen 2 g granule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare pachet conţine 2 g de colestilan. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Granule. Granule albe, cilindrice, filmate, fiecare cu o lungime de aproximativ 3,5 mm şi un diametru de aproximativ 3 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice BindRen este indicat pentru tratamentul hiperfosfatemiei la pacienţi adulţi cu Insuficienţă renală cronică (IRC) în Stadiul 5, care efectuează şedinţe de hemodializă sau dializă peritoneală. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza iniţială recomandată este de 6-9 g pe zi (2-3 g de trei ori pe zi). Pacienţii trataţi anterior cu alţi agenţi aglutinanţi cu fosfat care trec la tratamentul cu BindRen trebuie să înceapă administrarea a 6-9 g pe zi (2-3 g de trei ori pe zi). Ajustarea dozei Trebuie monitorizate concentraţiile de fosfor din ser. Dacă nu se atinge o concentraţie acceptabilă de fosfor în ser, doza poate fi mărită cu 3 g (1 g de trei ori pe zi), la intervale de 2-3 săptămâni. Doza zilnică maximă de BindRen testată în studii clinice a fost de 15 g pe zi (5 g de trei ori pe zi). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici La pacienţii cu vârsta peste 75 ani experienţa din studiile clinice este foarte limitată. Insuficienţă renală BindRen este indicat pentru utilizarea la pacienţi cu Insuficienţă renală cronică (IRC) în Stadiul 5, care efectuează ședințe de hemodializă sau dializă peritoneală. Nu sunt disponibile date privind utilizarea BindRen la pacienţi în predializă. Insuficienţă hepatică severă Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă au fost excluşi din studiile clinice. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea BindRen la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi şi pct. 4.4). Nu sunt disponibile date. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea BindRen la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. 10

11 Mod de administrare BindRen este destinat administrării pe cale orală. Granulele din pachet trebuie administrate toate drept o doză. Doza zilnică de BindRen granule trebuie luată în trei doze divizate în mod egal, în timpul mesei sau imediat după masă, cu o cantitate suficientă de apă pentru a ajuta la înghiţire. Divizarea dozei zilnice poate fi ajustată la sfatul medicului, luându-se în considerare aportul nutriţional de fosfat. Pacienţii trebuie încurajaţi să urmeze dieta săracă în fosfat prescrisă. Tratarea concentraţiilor mari de fosfat în sânge necesită de obicei tratament îndelungat. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct Obstrucţie intestinală. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Siguranţa şi eficacitatea BindRen nu au fost studiate la pacienţi cu: Disfagie sau tulburări de deglutiţie Tulburări gastro-intestinale severe, cum sunt constipaţia cronică sau severă, stenoză intestinală, diverticul intestinal, colită de sigmoid, ulcere gastro-intestinale sau intervenţii chirurgicale gastro-intestinale majore recente Obstrucţie biliară Insuficienţă hepatică severă (vezi şi pct. 4.2) Tulburări epileptice Antecedente recente de peritonită la pacienţi care au efectuat sedinţe de dializă peritoneală Albumină serică <30 g/l Prin urmare, nu se recomandă utilizarea BindRen la pacienţii cu aceste tulburări. Hiperparatiroidism Tratamentul individual cu BindRen nu este indicat pentru controlul hiperparatiroidismului. Obstrucţia tractului intestinal şi ileus/subileus În cazuri foarte rare, obstrucţia tractului intestinal şi ileus/subileus au fost observate la pacienţi în timpul tratamentului cu BindRen. Constipaţia poate fi un simptom premergător. Pacienţii care prezintă constipaţie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu BindRen. Pentru pacienţii care dezvoltă constipaţie severă sau alte simptome gastro-intestinale grave trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Hemoragie gastro-intestinală Se recomandă atenţie în tratarea pacienţilor cu afecţiuni ce îi predispun la hemoragie gastro-intestinală, cum sunt antecedente recente de hemoragie gastro-intestinală, ulcere gastro-intestinale, gastrită, diverticuloză, colită şi hemoroizi. Hipocalcemie/hipercalcemie Pacienţii cu insuficienţă renală pot dezvolta hipocalcemie sau hipercalcemie. BindRen nu conţine calciu, nu are niciun efect asupra concentraţiilor de calciu seric în tratamentul cu durata de până la un an. Concentraţiile de calciu seric trebuie monitorizate în cadrul procesului de urmărire normal al pacienţilor care efectuează şedinţe de dializă. Calciul elementar trebuie administrat drept supliment în caz de hipocalcemie. Vitamine solubile în grăsimi BindRen nu a indus nicio reducere semnificativă din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte absorbţia vitaminelor A, D, E şi K în cadrul studiilor clinice cu o durată de până la un an. Cu toate acestea, trebuie acordată atenţie în tratarea pacienţilor susceptibili de deficienţe de vitamina K sau vitamine solubile în grăsimi, cum sunt pacienţi cu sindroame de malabsorbţie şi pacienţi trataţi cu anticoagulante cumarinice (spre exemplu, warfarina). La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea 11

12 concentraţiilor de vitamina A, D şi E sau evaluarea nivelului vitaminei K prin măsurarea parametrilor de coagulare, iar vitaminele trebuie suplimentate dacă este necesar. Deficienţă de acid folic BindRen nu a indus o reducere semnificativă din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte absorbţia de acid folic în cadrul studiilor clinice cu o durată de până la un an. Cu toate acestea, absorbţia de acid folic intestinal ar putea fi influenţată în urma unui tratament îndelungat cu BindRen. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea nivelului de acid folic seric şi suplimentarea acidului folic. Hipotiroidism Este recomandată monitorizarea atentă a pacienţilor cu hipotiroidism în cazul administrării de levotiroxină concomitent cu BindRen (vezi pct. 4.5). Echilibru ionic sistemic BindRen aglutinează fosfatul şi acidul uric, eliberând clorul care este disponibil pentru absorbţia sistemică. Prin urmare, este posibil ca modificarea echilibrului ionic sistemic să mărească cantitatea de clor şi să reducă cantitatea de bicarbonat. Cu toate acestea, BindRen nu a indus nicio modificare relevantă din punct de vedere clinic pentru clor şi bicarbonat în cadrul tratamentului cu o durată de până la un an. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune BindRen nu este absorbit de către tractul gastro-intestinal, însă poate afecta biodisponibilitatea sau rata de absorbţie a altor medicamente. Adiţional, a fost raportată o biodisponibilitate redusă a altor medicamente prin modificarea circulaţiei enterohepatice, spre exemplu hormoni steroizi ce ar putea afecta eficacitatea contraceptivelor orale pentru medicamente cu mecanism de acţiune similar cu cel al BindRen. Când se administrează orice medicament a cărei biodisponibilitate redusă ar putea avea un efect relevant din punct de vedere clinic asupra eficacităţii sau siguranţei, medicamentul trebuie administrat cu cel puţin 1 oră înainte, sau la 3 ore după administrarea BindRen. Tratamentul concomitent cu medicamente cu o fereastră terapeutică restrânsă necesită monitorizarea atentă a concentraţiilor de medicament sau a reacţiilor adverse, la iniţiere sau la ajustarea dozei de BindRen sau de medicament concomitent. Au fost efectuate studii privind interacţiunea, pe voluntari sănătoşi. Nu s-au studiat interacţiunile la doze >9 g zilnic, prin urmare, nu pot fi excluse efecte mai intense ale interacţiunilor la doze mai mari de BindRen. Studii privind interacţiunea la doze individuale au demonstrat că biodisponibilitatea ciprofloxacinei, warfarinei şi enalaprilului nu a fost afectată în cazul administrării acestora concomitent cu BindRen (6-9 g/zi). BindRen a scăzut biodisponibilitatea digoxinei cu 16% şi C max cu 17%, iar C max a enalaprilului cu 27%. Din cauza potenţialului ridicat de legare in vitro dintre BindRen şi levotiroxină, se recomandă monitorizarea atentă a nivelelor hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) la pacienţii care primesc BindRen şi levotiroxină. Nu sunt disponibile date privind interacţiunea in vivo a BindRen asupra absorbţiei de medicamente imunosupresoare: micofenolat de mofetil, ciclosporină sau tacrolimus. Cu toate acestea, au fost raportate concentraţii scăzute în sânge pentru medicamentele cu un mecanism de acţiune similar cu cel al BindRen. Este recomandată precauţie în prescrierea BindRen la pacienţii care primesc imunosupresoare. Pacienţii cu tulburări epileptice au fost excluşi din studiile clinice cu BindRen. Este recomandată precauţie în prescrierea BindRen la pacienţii cărora le sunt administrate şi medicamente contra epilepsiei. 12

13 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea BindRen nu este absorbit şi nu este disponibil sistemic. Prin urmare, nu se anticipează efecte directe ale BindRen. Cu toate acestea, alte efecte ale BindRen pot afecta femeile însărcinate şi care alăptează sau pot influenţa fertilitatea; vezi pct. 4.4 şi 4.5. Sarcina Nu sunt disponibile date pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea la femeile gravide. În cazul pacientelor care rămân însărcinate şi pentru care evaluarea riscuri/beneficii confirmă continuarea tratamentului cu BindRen, este posibil să fie necesară suplimentarea cu vitamine, vezi pct Alăptarea Nu există date disponibile pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea la femeile care alăptează. În cazul pacientelor care alăptează şi pentru care evaluarea riscuri/beneficii confirmă continuarea tratamentului cu BindRen, este posibil să fie necesară suplimentarea cu vitamine, vezi pct Fertilitatea Nu există date disponibile pentru a se evalua influenţa potenţială a BindRen asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje BindRen nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În cadrul unor studii clinice de Fază II şi III la care au participat 1410 pacienţi cu IRC în Stadiul 5, care efectuează ședințe de dializă, trataţi cu BindRen pe o perioadă de până la un an, aceştia au constituit grupul de siguranţă. Pacienţii au primit doze de până la 15 g pe zi, în trei doze de câte 5 g. Aproximativ 30% dintre pacienţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Reacţiile adverse cele mai grave au fost hemoragia gastro-intestinală (mai puţin frecventă) şi constipaţia (frecventă). Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost greaţa, dispepsia şi vărsăturile (toate frecvente). Frecvenţa reacţiilor adverse a crescut o dată cu doza. Lista tabelară a reacţiilor adverse A fost creată o listă tabelară a frecvenţelor, folosindu-se următoarea convenţie: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100); rare ( 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse au fost clasificate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Infecţii şi infestări Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: Rare: Gastroenterită Hiperparatiroidism Hipocalcemie, scăderea poftei de mâncare Deficit de acid folic, hipertrigliceridemie, polidipsie Deficit de vitamina K, calcifilaxie, dezechilibru electrolitic, supraîncărcare lichidiană 13

14 Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Rare: Tulburări vasculare Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Rare: Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare: Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Insomnie Tremor, ameţeli, cefalee, disgeuzie Boala coronariană Hematom, hipotensiune arterială Constipaţie, dureri abdominale, vărsături, distensie abdominală, greaţă, gastrită, dispepsie, diaree, flatulenţă, disconfort abdominal Hemoragie gastro-intestinală, esofagită, fecalom, disfagie, modificarea tranzitului intestinal, uscăciune a gurii Obstrucţia tractului intestinal* Creşterea valorii enzimelor hepatice Urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, piele uscată Dermatită alergică, gută, psoriazis Spasme musculare, dureri musculoscheletice, artralgie, dureri de spate, dureri la nivelul extremităţilor Astenie *Un singur caz cu rezultat letal 4.9 Supradozaj BindRen a fost administrat continuu la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă în doze de până la 15 g/zi, pe o perioadă de maxim un an, fără a se înregistra cazuri de supradozaj. Riscul potenţial de supradozaj poate include reacţii adverse sau agravarea reacţiilor adverse menţionate la pct Nu este cunoscut niciun antidot pentru BindRen. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: încă nealocată. Codul ATC: încă nealocat BindRen conţine colestilan. Colestilan este un polimer aglutinant cu fosfat, care nu se absoarbe, nu conţine calciu, nu conţine metal. Zonele de aglutinare devin parţial protonate în stomac şi interacţionează prin fixare ionică şi hidrogenică cu anionii de fosfat din dietă şi cu acizii biliari din 14

15 duoden. Prin aglutinarea fosfatului din alimente în tractul digestiv, colestilan scade concentraţia plasmatică de fosfat. Colestilan aglutinează, de asemenea, acizii biliari, reducând astfel concentraţia de colesterol seric-ldl. S-a observat, de asemenea, că modificarea concentraţiei acizilor biliari în tractul intestinal a provocat reducerea glicemiei. Colestilan poate, de asemenea, aglutina acidul uric din tractul gastro-intestinal. S-au efectuat studii de Fază III şi două studii de urmărire pe termen lung la pacienţi cu IRC în Stadiul 5, care efectuează şedinţe de dializă, în vederea investigării eficacităţii şi siguranţei la acest grup de pacienţi. Fosfor seric Studiu cu doze fixe: În cadrul unui studiu cu doze fixe, dublu-orb, cu o durată de 12 săptămâni, cu cinci grupuri cu administrare de colestilan (3, 6, 9, 12 şi 15 g/zi) şi administrare de placebo, administrarea de colestilan 6 g/zi şi mai mult a demonstrat o reducere în funcţie de doză a nivelului de fosfor seric. Media pătratică minimă s-a micşorat de la debutul tratamentului până în săptămâna 12, comparativ cu administrare de placebo, cu 0.6, 0,21, 0,19 şi 0,37 mmol/l, la administrare de doze de 6, 9, 12 şi respectiv 15 g/zi. Studii cu doze flexibile: Au fost efectuate două studii similare, deschise, cu doză flexibilă, cu o durată de 12 săptămâni, urmate de o perioadă de întrerupere de tip dublu-orb, de 4 săptămâni (comparaţie faţă de placebo). În primul studiu, media concentraţiei serice de fosfat a fost de 2,33 mmol/l la vizita iniţială şi 1,96 mmol/l (o reducere a mediei cu 0,36 mmol/l) în săptămâna 12, pentru o doză zilnică de colestilan de 11,5 g. În mod similar, în al doilea studiu media concentraţiei serice de fosfat a fost de 2,44 mmol/l la vizita iniţială şi 1,94 mmol/l (o reducere a mediei cu 0,50 mmol/l) în săptămâna 12, pentru o doză zilnică de colestilan de 13,1 g. Rata de răspuns (fie o reducere a fosforului seric 1,78 mmol/l și/sau o reducere de la valoarea de referinţă de 0,3 mmol/l) a fost de 50,4% şi respectiv 43,8% în cele două studii, (placebo 30,8% şi respectiv 26,3%). Studii pe termen lung: Două studii pe termen lung, deschise, cu doze flexibile, au demonstrat că reducerea de fosfor seric s-a menţinut până la un an. După un an, media nivelului de fosfat seric a fost de 1,89 mmol/l, cu o reducere semnificativă de la vizita iniţială de 0,39 mmol/l, iar rata de răspuns (nivelul fosforului <1,78 mmol/l) a fost de 44%. La o majoritate a pacienţilor le-a fost administrat colestilan 12 sau 15 g pe zi în studiile pe termen lung. Calciu seric În cadrul studiilor clinice, colestilan nu a afectat nivelele de calciu seric pe o perioadă de până la un an. Ioni de calciu-fosfor seric Ionii de calciu-fosfor au fost reduşi cu cel puţin 0,48 mmol 2 /l 2 în săptămâna 12, comparativ cu placebo, la doze 9 g/zi, în cadrul unor studii cu doze fixe, şi cu 1,05 şi 0,86 mmol 2 /l 2 în săptămâna 12 în două studii cu doze flexibile. Colestilan a redus ionii de calciu-fosfor cu 0,90 mmol 2 /l 2 după un an. Hormonul paratiroidian (PTH) seric În majoritatea studiilor clinice, administrarea de colestilan a micşorat PTH seric comparativ cu debutul tratamentului şi a fost statistic semnificativ împotriva administrării de placebo. Colesterol seric Administrarea de Colestilan a redus semnificativ colesterolul seric-ldl cu 17,8, 25,6, 29,4, 34,8 şi 33,4% la doze de 3, 6, 9, 12 şi 15 g/zi în săptămâna 12, comparativ cu administrarea de placebo în studii cu doze fixe. Colestilan a indicat, de asemenea, reduceri semnificative de la debutul tratamentului cu 35,3 şi 30,1% în săptămâna 12 în cadrul a două studii cu doză fixă, şi cu 25,8% după un an, în cadrul studiilor pe termen lung. Reducerile de colesterol-ldl sunt reflectate şi în scăderea semnificativă a colesterolului total. 15

16 Hemoglobină glicozilată serică A1c La subiecţii care avea la debutul tratamentului HbA1c 7,0%, colestilan a indicat o reducere cuprinsă între 0,36 şi 1,38% în săptămâna 12 în cadrul studiului cu doze fixe, şi între 0,94 şi 0,91% în săptămâna 12 în cele două studii cu doze flexibile. După un an de tratament, s-a observat o reducere de 1,12% a HbA1c. Acid uric seric Colestilan a fost asociat, de asemenea, cu reducerea în funcţie de doză a acidului uric seric, cu o medie de 43 micromoli/l după un tratament de un an. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice BindRen nu este absorbit din tractul gastro-intestinal al voluntarilor sănătoşi cărora li se administrează oral colestilan marcat radioactiv cu C 14. Rezultatele testărilor in vitro sugerează faptul că medicamentele cu caracteristici anionice şi/sau lipofilice au un potenţial mai ridicat de aglutinare cu BindRen. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc direct special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice şi repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la doze mai mari cu 2,5 ori decât doza clinică pentru oameni, neevaluându-se efectele reproductive posibile asociate cu coagularea şi sângerarea. În urma administrării repetate la şobolani, s-a observat în mod evident hemoragie şi o creştere a parametrilor de coagulare (PT şi aptt). Acestea au fost puse pe baza unei deficienţe de vitamina K, care a rezultat în reducerea absorbţiei de vitamine solubile în grăsime (vezi pct. 4.4). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul granulei Apă purificată Hidroxipropilceluloză Dioxid de siliciu coloidal anhidru Ulei de ricin, hidrogenat Stratul superior Etilceluloză Hipromeloză Macrogol 8000 Citrat de trietil Dioxid de titan Talc Alcool cetilic Laurilsulfat de sodiu Ulei de ricin, hidrogenat 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 16

17 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Pachete laminate cu folie (polietilenă tereftalat/polietilenă/folie de aluminiu/polietilenă/clorură de poliviniliden). Fiecare pachet conţine 2 g de granule. Mărimi ambalaj: 30, 60 sau 90 pachete per cutie. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Mitsubishi Pharma Europe Ltd. Dashwood House 69 Old Broad Street London EC2M 1QS Regatul Unit Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) information@mitsubishi-pharma.eu 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului 17

18 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI BindRen 3 g granule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare pachet conţine 3 g de colestilan. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Granule. Granule albe, cilindrice, filmate, fiecare cu o lungime de aproximativ 3,5 mm şi un diametru de aproximativ 3 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice BindRen este indicat pentru tratamentul hiperfosfatemiei la pacienţi adulţi cu Insuficienţă renală cronică (IRC) în Stadiul 5, care efectuează şedinţe de hemodializă sau dializă peritoneală. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza iniţială recomandată este de 6-9 g pe zi (2-3 g de trei ori pe zi). Pacienţii trataţi anterior cu alţi agenţi aglutinanţi cu fosfat care trec la tratamentul cu BindRen trebuie să înceapă administrarea a 6-9 g pe zi (2-3 g de trei ori pe zi). Ajustarea dozei Trebuie monitorizate concentraţiile de fosfor din ser. Dacă nu se atinge o concentraţie acceptabilă de fosfor în ser, doza poate fi mărită cu 3 g (1 g de trei ori pe zi), la intervale de 2-3 săptămâni. Doza zilnică maximă de BindRen testată în studii clinice a fost de 15 g pe zi (5 g de trei ori pe zi). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici La pacienţii cu vârsta peste 75 ani experienţa din studiile clinice este foarte limitată. Insuficienţă renală BindRen este indicat pentru utilizarea la pacienţi cu Insuficienţă renală cronică (IRC) în Stadiul 5, care efectuează ședințe de hemodializă sau dializă peritoneală. Nu sunt disponibile date privind utilizarea BindRen la pacienţi în predializă. Insuficienţă hepatică severă Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă au fost excluşi din studiile clinice. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea BindRen la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi şi pct. 4.4). Nu sunt disponibile date. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea BindRen la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. 18

19 Mod de administrare BindRen este destinat administrării pe cale orală. Granulele din pachet trebuie administrate toate drept o doză. Doza zilnică de BindRen granule trebuie luată în trei doze divizate în mod egal, în timpul mesei sau imediat după masă, cu o cantitate suficientă de apă pentru a ajuta la înghiţire. Divizarea dozei zilnice poate fi ajustată la sfatul medicului, luându-se în considerare aportul nutriţional de fosfat. Pacienţii trebuie încurajaţi să urmeze dieta săracă în fosfat prescrisă. Tratarea concentraţiilor mari de fosfat în sânge necesită de obicei tratament îndelungat. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct Obstrucţie intestinală. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Siguranţa şi eficacitatea BindRen nu au fost studiate la pacienţi cu: Disfagie sau tulburări de deglutiţie Tulburări gastro-intestinale severe, cum sunt constipaţia cronică sau severă, stenoză intestinală, diverticul intestinal, colită de sigmoid, ulcere gastro-intestinale sau intervenţii chirurgicale gastro-intestinale majore recente Obstrucţie biliară Insuficienţă hepatică severă (vezi şi pct. 4.2) Tulburări epileptice Antecedente recente de peritonită la pacienţi care au efectuat sedinţe de dializă peritoneală Albumină serică <30 g/l Prin urmare, nu se recomandă utilizarea BindRen la pacienţii cu aceste tulburări. Hiperparatiroidism Tratamentul individual cu BindRen nu este indicat pentru controlul hiperparatiroidismului. Obstrucţia tractului intestinal şi ileus/subileus În cazuri foarte rare, obstrucţia tractului intestinal şi ileus/subileus au fost observate la pacienţi în timpul tratamentului cu BindRen. Constipaţia poate fi un simptom premergător. Pacienţii care prezintă constipaţie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu BindRen. Pentru pacienţii care dezvoltă constipaţie severă sau alte simptome gastro-intestinale grave trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Hemoragie gastro-intestinală Se recomandă atenţie în tratarea pacienţilor cu afecţiuni ce îi predispun la hemoragie gastro-intestinală, cum sunt precum antecedente recente de hemoragie gastro-intestinală, ulcere gastro-intestinale, gastrită, diverticuloză, colită şi hemoroizi. Hipocalcemie/hipercalcemie Pacienţii cu insuficienţă renală pot dezvolta hipocalcemie sau hipercalcemie. BindRen nu conţine calciu, nu are niciun efect asupra concentraţiilor de calciu seric în tratamentul cu durata de până la un an. Concentraţiile de calciu seric trebuie monitorizate în cadrul procesului de urmărire normal al pacienţilor care efectuează şedinţe de dializă. Calciul elementar trebuie administrat drept supliment în caz de hipocalcemie. Vitamine solubile în grăsimi BindRen nu a indus nicio reducere semnificativă din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte absorbţia vitaminelor A, D, E şi K în cadrul studiilor clinice cu o durată de până la un an. Cu toate acestea, trebuie acordată atenţie în tratarea pacienţilor susceptibili de deficienţe de vitamina K sau vitamine solubile în grăsimi, cum sunt pacienţi cu sindroame de malabsorbţie şi pacienţi trataţi cu anticoagulante cumarinice (spre exemplu, warfarina). La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea 19

20 concentraţiilor de vitamina A, D şi E sau evaluarea nivelului vitaminei K prin măsurarea parametrilor de coagulare, iar vitaminele trebuie suplimentate dacă este necesar. Deficienţă de acid folic BindRen nu a indus o reducere semnificativă din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte absorbţia de acid folic în cadrul studiilor clinice cu o durată de până la un an. Cu toate acestea, absorbţia de acid folic intestinal ar putea fi influenţată în urma unui tratament îndelungat cu BindRen. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea nivelului de acid folic seric şi suplimentarea acidului folic. Hipotiroidism Este recomandată monitorizarea atentă a pacienţilor cu hipotiroidism în cazul administrării de levotiroxină concomitent cu BindRen (vezi pct. 4.5). Echilibru ionic sistemic BindRen aglutinează fosfatul şi acidul uric, eliberând clorul care este disponibil pentru absorbţia sistemică. Prin urmare, este posibil ca modificarea echilibrului ionic sistemic să mărească cantitatea de clor şi să reducă cantitatea de bicarbonat. Cu toate acestea, BindRen nu a indus nicio modificare relevantă din punct de vedere clinic pentru clor şi bicarbonat în cadrul tratamentului cu o durată de până la un an. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune BindRen nu este absorbit de către tractul gastro-intestinal, însă poate afecta biodisponibilitatea sau rata de absorbţie a altor medicamente. Adiţional, a fost raportată o biodisponibilitate redusă a altor medicamente prin modificarea circulaţiei enterohepatice, spre exemplu hormoni steroizi ce ar putea afecta eficacitatea contraceptivelor orale pentru medicamente cu mecanism de acţiune similar cu cel al BindRen. Când se administrează orice medicament a cărei biodisponibilitate redusă ar putea avea un efect relevant din punct de vedere clinic asupra eficacităţii sau siguranţei, medicamentul trebuie administrat cu cel puţin 1 oră înainte, sau la 3 ore după administrarea BindRen. Tratamentul concomitent cu medicamente cu o fereastră terapeutică restrânsă necesită monitorizarea atentă a concentraţiilor de medicament sau a reacţiilor adverse, la iniţiere sau la ajustarea dozei de BindRen sau de medicament concomitent. Au fost efectuate studii privind interacţiunea, pe voluntari sănătoşi. Nu s-au studiat interacţiunile la doze >9 g zilnic, prin urmare, nu pot fi excluse efecte mai intense ale interacţiunilor la doze mai mari de BindRen. Studii privind interacţiunea la doze individuale au demonstrat că biodisponibilitatea ciprofloxacinei, warfarinei şi enalaprilului nu a fost afectată în cazul administrării acestora concomitent cu BindRen (6-9 g/zi). BindRen a scăzut biodisponibilitatea digoxinei cu 16% şi C max cu 17%, iar C max a enalaprilului cu 27%. Din cauza potenţialului ridicat de legare in vitro dintre BindRen şi levotiroxină, se recomandă monitorizarea atentă a nivelelor hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) la pacienţii care primesc BindRen şi levotiroxină. Nu sunt disponibile date privind interacţiunea in vivo a BindRen asupra absorbţiei de medicamente imunosupresoare: micofenolat de mofetil, ciclosporină sau tacrolimus. Cu toate acestea, au fost raportate concentraţii scăzute în sânge pentru medicamentele cu un mecanism de acţiune similar cu cel al BindRen. Este recomandată precauţie în prescrierea BindRen la pacienţii care primesc imunosupresoare. Pacienţii cu tulburări epileptice au fost excluşi din studiile clinice cu BindRen. Este recomandată precauţie în prescrierea BindRen la pacienţii cărora le sunt administrate şi medicamente contra epilepsiei. 20

21 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea BindRen nu este absorbit şi nu este disponibil sistemic. Prin urmare, nu se anticipează efecte directe ale BindRen. Cu toate acestea, alte efecte ale BindRen pot afecta femeile însărcinate şi care alăptează sau pot influenţa fertilitatea; vezi pct. 4.4 şi 4.5. Sarcina Nu sunt disponibile date pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea la femeile gravide. În cazul pacientelor care rămân însărcinate şi pentru care evaluarea riscuri/beneficii confirmă continuarea tratamentului cu BindRen, este posibil să fie necesară suplimentarea cu vitamine, vezi pct Alăptarea Nu există date disponibile pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea la femeile care alăptează. În cazul pacientelor care alăptează şi pentru care evaluarea riscuri/beneficii confirmă continuarea tratamentului cu BindRen, este posibil să fie necesară suplimentarea cu vitamine, vezi pct Fertilitatea Nu există date disponibile pentru a se evalua influenţa potenţială a BindRen asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje BindRen nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În cadrul unor studii clinice de Fază II şi III la care au participat 1410 pacienţi cu IRC în Stadiul 5, care efectuează ședințe de dializă, trataţi cu BindRen pe o perioadă de până la un an, aceştia au constituit grupul de siguranţă. Pacienţii au primit doze de până la 15 g pe zi, în trei doze de câte 5 g. Aproximativ 30% dintre pacienţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Reacţiile adverse cele mai grave au fost hemoragia gastro-intestinală (mai puţin frecventă) şi constipaţia (frecventă). Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost greaţa, dispepsia şi vărsăturile (toate frecvente). Frecvenţa reacţiilor adverse a crescut o dată cu doza. Lista tabelară a reacţiilor adverse A fost creată o listă tabelară a frecvenţelor, folosindu-se următoarea convenţie: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100); rare ( 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse au fost clasificate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Infecţii şi infestări Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: Rare: Gastroenterită Hiperparatiroidism Hipocalcemie, scăderea poftei de mâncare Deficit de acid folic, hipertrigliceridemie, polidipsie Deficit de vitamina K, calcifilaxie, dezechilibru electrolitic, supraîncărcare lichidiană 21