Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii10 iii20, 2014 doi: /annonc/mdu159 Cancerul anal: Ghidurile de practică clinică ESMO-ESSO- ESTRO pentru

Transcriere

1 Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii10 iii20, 2014 Cancerul anal: Ghidurile de practică clinică ESMO-ESSO- ESTRO pentru diagnostic, tratament şi urmărire R. Glynne-Jones 1, P. J. Nilsson 2, C. Aschele 3, V. Goh 4, D. Peiffert 5, A. Cervantes 6 şi D. Arnold 7 * 1 Centre for Cancer Treatment, Mount Vernon Hospital, Northwood, Middlesex, Marea Britanie; 2 Department of Molecular Medicine and Surgery, Karolinska Instituet and Center for Surgical Gastroenterology, Karolinska University Hospital, Stockholm, Suedia; 3 Medical Oncology and Hematology, Felettino Hospital, La Spezia, Italia; 4 Division of Imaging Sciences and Biomedical Engineering, King s College London, Londra, Marea Britanie; 5 Department of Radiotherapy, Centre Alexis Vautrin, Vandoeuvre-lès-Nancy, Franţa; 6 Department of Hematology and Medical Oncology, INCLIVA, University of Valencia, Valencia, Spania; 7Klinik für Tumorbiologie, Freiburg, Germania Etiologie Carcinomul cu celule scuamoase al anusului (CCSA) este puternic asociat cu infecţia cu papilomavirusul uman (HPV), care reprezintă agentul cauzal la 80% 85% dintre pacienţi (de obicei subtipurile HPV16 sau HPV18 în Europa), ca şi leziunea precursoare acestuia, neoplazia intraepitelială anală (NIA) 3. Factorii care cresc riscul de infecţie cu HPV şi/sau care modulează răspunsul gazdei şi persistenţa acestei infecţii par să influenţeze epidemiologia cancerului anal. Sexul anal şi numărul mare de parteneri sexuali de-a lungul vieţii cresc riscul de infecţie persistentă cu HPV la bărbaţi şi femei, ceea ce duce în final la malignitate. Alţi factori de risc importanţi includ virusul imunodeficienţei umane (HIV), imunosupresia la primitorii de transplant, utilizarea medicamentelor imunosupresoare (de exemplu, corticosteroizi pe termen lung), alte cancere asociate cu HPV în antecedente, boli autoimune, deprivarea socială şi fumatul. Fumatul poate avea un rol important şi în modularea/ *Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; clinicalguidelines@esmo.org Aceste ghiduri au fost dezvoltate de European Society for Medical Oncology (ESMO, Societatea europeană de oncologie medicală), European Society of Surgical Oncology (ESSO, Societatea europeană de chirurgie oncologică) și de European Society of Radiotherapy and Oncology (ESTRO, Societatea europeană de radioterapie și oncologie) și sunt publicate concomitent în Annals of Oncology, European Journal of Surgical Oncology și Radiotherapy & Oncology. Aceste trei societăți au nominalizat autorii care au redactat ghidurile și recenzorii care le-au comentat. The Author Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi la: journals.permissions@oup.com persistenţa infecţiei cu HPV şi, prin urmare, influenţează rezultatele tratamentului. Virusul Herpes simplex poate juca un rol secundar în progresia bolii. Obiceiurile alimentare, bolile inflamatorii cronice şi prezenţa hemoroizilor nu par să determine o predispoziţie pentru cancerul anal epidermoid. La bărbaţii care întreţin relaţii homosexuale (MSM, men who have sex with men), incidenţa cancerului anal este de aproximativ 35 din de persoane. La bărbaţii cu status HIV seropozitiv, incidenţa creşte la din de persoane. De asemenea, incidenţa este mai mare la femeile cu status HIV seropozitiv. Probabil că prelungirea supravieţuirii cu ajutorul tratamentului antiretroviral cu activitate înaltă (HAART, highly active anti-retroviral treatment) va duce la o creştere a incidenţei cancerului anal la subiecţii HIV-pozitivi pe viitor. Incidenţă şi epidemiologie Cancerul anal epidermoid este o boală rară care reprezintă 1% 2% dintre tumorile tractului digestiv şi 2% 4% dintre tumorile colonice, rectale şi anale. Incidenţa anuală a acestuia este de 1 la , este mai mare la femei şi este în continuă creştere [1]. În Europa, anual, la ~2000 de bărbaţi şi ~2300 de femei se stabileşte un diagnostic de cancer anal. Supravieţuirea la 5 ani s-a modificat puţin în ultimele două decenii. În Statele Unite ale Americii, ratele globale ale supravieţuirii la 5 ani în perioada au fost de 60% la bărbaţi şi de 78% la femei (datele SEER). În Europa, rata supravieţuirii la 5 ani a variat între 66% (Europa Centrală) şi 44% (Europa de Est).

2 2 Diagnostic CCSA se prezintă frecvent cu sângerare şi, prin urmare, diagnosticul este adesea întârziat deoarece hemoragia este atribuită de multe ori prezenţei hemoroizilor. De asemenea, CCSA se poate prezenta cu orice combinaţie între următoarele simptome: masă tumorală, ulceraţie care nu se vindecă, durere, hemoragie, prurit, secreţie, incontinenţă pentru fecale şi fistule. Nu de puține ori leziunile sunt identificate iniţial prin palpare de către pacient. Diagnosticul de cancer anal este stabilit pe baza aspectului histologic dovedit prin biopsie. Cancerele mici, în stadii timpurii, sunt diagnosticate uneori accidental după îndepărtarea unor acrocordoane anale. Leziunile mai avansate de la nivelul canalului anal distal se pot extinde la nivelul pielii de la marginea anală. Rareori, pacienţii se prezintă cu limfadenopatie inghinală. Screening şi prevenire Existenţa unui agent etiologic viral şi capacitatea de a detecta leziunile preneoplazice pot permite dezvoltarea unor programe de prevenire şi de screening. În prezent, este recomandată vaccinarea fetelor împotriva tulpinilor oncogene ale HPV în scopul prevenirii cancerului de col uterin, iar o raportare recentă a indicat că până la 80% dintre cancerele anale pot fi evitate prin administrarea profilactică a vaccinului HPV tetravalent (împotriva tipurilor HPV 6, 11, 16 şi 18). Însă, în prezent, vaccinarea nu are niciun rol în cazul în care CCSA este deja prezent [2]. Au fost propuse programe de screening care utilizează citologie anală şi anoscopie cu rezoluţie înaltă pentru populaţiile cu risc înalt (MSM şi femeile cu HIV cu antecedente de sex anal sau alte tumori maligne anogenitale asociate cu HPV) pe baza rezultatelor obţinute prin screeningul citologiei colului uterin. Totuşi, până în prezent, nu există un studiu randomizat controlat care să demonstreze avantajele screeningului la aceste populaţii cu risc înalt. Anatomie patologică/biologie moleculară Neoplazia intraepitelială anală Cancerul anal se poate dezvolta dintr-o leziune precursoare displazică NIA denumită şi leziune intraepitelială scuamoasă anală. Prevalenţa NIA în populaţia generală este joasă, dar este mai mare, de 30% 40%, la MSM. Progresia de la NIA1 şi NIA2 la NIA3 este mai puţin frecventă, ca şi progresia de la NIA3 la o tumoră malignă invazivă la pacienţii imunocompetenţi, însă pare mai probabilă la pacienţii imunosupresaţi şi este influenţată de statusul HIV seropozitiv, de numărul mic de celule CD4 şi de serotipul infecţiei cu HPV. De obicei, tumorile asociate cu HPV conţin P53 tipul sălbatic (wild-type), iar aceasta explică motivul pentru care pacienţii cu tumori asociate cu HPV au un răspuns bun la chimioradioterapia concomitentă. Lipsesc datele cu privire la interacţiunea cu P53 tipul sălbatic a statutului de fumător (în prezent sau în antecedente) şi a cancerelor capului şi gâtului. M. ridicător anal M. puborectal Sfincter extern Linia dinţată Canal anal Sfincter intern Marginea anală Figura 1. Anatomia regiunii anale.

3 3 Glynne-Jones et al. Leziunile maligne scuamoase şi intraepiteliale vaginale şi cervicale sincrone şi metacrone asociate cu HPV sunt frecvente, iar la femeile tinere trebuie efectuat un screening în acest sens. Histologie Confirmarea histologică este obligatorie, deoarece sunt posibile alte aspecte histologice, printre care adenocarcinom, melanom, tumori stromale gastrointestinale, tumori neuroendocrine slab diferenţiate şi limfoame. Tumorile marginii anale sunt de obicei bine diferenţiate şi apar frecvent la bărbaţi, spre deosebire de tumorile canalului anal, care în mod normal sunt slab diferenţiate şi apar mai frecvent la femei. Stadializarea histologică este supusă variabilităţii dintre observatori şi a fost constatată o heterogenitate considerabilă în tumorile mai mari. S-a considerat că tumorile de grad înalt au un prognostic mai nefavorabil, însă acesta nu a fost confirmat în analiza multivariată. Subclasificările histologice în cancerele cu celule bazaloide, tranziţionale, sferoidale şi cloacogenice nu au o importanţă suplimentară confirmată asupra managementului. Unii autori raportează că subtipul histologic bazaloid are un risc mai mare de a dezvolta boală metastatică. Biologia şi prognosticul tumorilor keratinizante şi nekeratinizante ale canalului anal par a fi similare. Carcinoamele verucoase reprezintă o variantă şi sunt descrise uneori ca tumori Buschke Lowenstein sau condiloame gigante, care pot avea un prognostic mai bun decât CCSA, pentru care unii autori consideră că intervenţia chirurgicală reprezintă cea mai bună opţiune. Anatomia şi drenajul limfatic La momentul stabilirii diagnosticului, implicarea ganglionilor limfatici este observată în 30% 40% din cazuri, în timp ce diseminarea sistemică este mai puţin frecventă, metastaze la distanţă, extrapelvine, fiind înregistrate la debut la 5% 8% dintre pacienţi. Canalul anal se extinde de la joncţiunea ano-rectală până la marginea anală (vezi Figura 1). Repere utile pentru palpare sunt muşchiul puborectal şi, respectiv, şanţul intersfincterian. Epiteliul columnar sau cilindric al rectului se extinde până la aproximativ 1 cm deasupra liniei dinţate, unde începe zona de tranziţie anală. Sub linia dinţată, epiteliul este numai de tip scuamos. Marginea anală este reprezentată de tegumentul pigmentat care înconjoară orificiul anal şi se extinde în lateral pe o rază de ~5 cm. În practică, la momentul stabilirii diagnosticului, punctul exact de origine este adesea incert, iar diferenţierea tumorilor canalului anal de tumorile marginii anale este de multe ori dificilă, dacă nu imposibilă. Prin urmare, unii autori au utilizat clasificarea în 3 regiuni diferite tumorile regiunii intra-anale, perianale (vizualizate printr-o tracţiune blândă a feselor) şi tumori cutanate (dincolo de o rază de 5 cm de la orificiul anal). Drenajul limfatic proximal este efectuat prin ganglionii perirectali, de-a lungul arterei mezenterice inferioare. Limfa din regiunea imediat superioară liniei dinţate drenează în ganglionii pudendali interni şi în sistemul iliac intern. Regiunea de sub linia dinţată şi tegumentul perianal drenează în ganglionii inghinali, femurali şi iliaci externi. Evaluare clinică Trebuie documentată o anamneză relevantă pentru identificarea simptomelor, a altor afecţiuni medicale semnificative, a medicamentelor utilizate în prezent şi a factorilor predispozanţi. Examinarea trebuie să includă şi tuşeul rectal (TR) pentru examinarea leziunii anale şi a implicării ganglionilor perirectali şi, la femei (în special la cele cu tumori localizate antero-inferior), o examinare vaginală pentru a determina localizarea şi dimensiunea tumorii primare, implicarea vaginală/a septului rectovaginal, implicarea mucoasei şi existenţa unei tumori exofitice sau ulcerate sau prezenţa unei fistule (Tabelul 3). Implicarea vaginală poate necesita amplasarea profilactică a unei stome temporare din cauza riscului de apariţie a unei fistule ano-recto-vaginale. Totuşi, deoarece numai 50% dintre colostomiile iniţiale sunt reversate, această decizie trebuie să fie cântărită cu atenţie. Palparea ganglionilor inghinali este importantă, în special în cazul ganglionilor inghinali superficiali, situaţi medial şi în apropierea osului pubian. Proctoscopia efectuată de un chirurg specialist sau de un oncolog specializat în radioterapie şi, în cazul în care există dureri, examinarea sub anestezie (ESA) pot fi adecvate pentru facilitarea biopsiei (Tabelul 3). De asemenea, acestea pot facilita determinarea relaţiilor anatomice cu structurile înconjurătoare şi pot permite stadializarea clinică adecvată. Prezenţa oncologului radioterapeut curant este utilă pe parcursul acestei ESA pentru a documenta măsurătorile exacte, deoarece acestea sunt adesea esenţiale pentru stabilirea ulterioară a volumului ţintă în cadrul planului de tratament. Colonoscopia nu este necesară pentru evaluarea anatomopatologică la nivelul colonului proximal deoarece în CCSA nu sunt raportate leziuni sincrone. Stadializare Datorită evoluţiei clinice lente şi ratei reduse a metastazelor la distanţă, cancerul anal poate fi abordat de obicei prin tratament loco-regional. Examinările imagistice trebuie să includă examinarea prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) (Tabelul 3) la nivelul pelvisului sau, în cazul în care aceasta nu este disponibilă, prin ecografie endoanală (EEA). Metastazele la distanţă pot fi evaluate prin examinarea prin tomografie computerizată (CT) toracică şi abdominală. RMN oferă un contrast excelent şi o rezoluţie spaţială foarte bună şi

4 4 Tabelul 1. Stadializarea TNM. Clasificarea clinică şi anatomo-patologică a cancerului anal conform American Joint Committee on Cancer/ Union for International Cancer Control (AJCC/UICC) ediţia a şaptea Tumora primară (T) TX Tumora primară nu poate fi evaluată. T0 Nicio dovadă a existenţei tumorii primare. Tis Carcinom in situ (boala Bowen, leziune scuamoasă intraepitelială de grad înalt şi neoplazie intraepitelială anală II III) T1 Tumoră 2 cm în cel mai mare diametru. T2 Tumoră >2 cm, dar 5 cm în cel mai mare diametru. T3 Tumoră >5 cm în cel mai mare diametru. T4 Tumoră de orice dimensiune care invadează organul (organele) adiacente, de exemplu vagin, uretră şi vezică urinară. Ganglioni limfatici regionali (N) NX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi. N0 Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali. N1 Metastaze în ganglionii limfatici perirectali. N2 Metastaze în ganglionii limfatici unilaterali iliaci interni şi/sau inghinali. N3 Metastaze în ganglionii limfatici perirectali şi/sau gangionii limfatici bilaterali iliaci interni şi/sau inghinali. Metastaze la distanţă (M) Fără metastaze la distanţă. M1 Cu metastaze la distanţă. Stadializare anatomică/grupuri de prognostic Stadiul T N M 0 Tis N0 I T1 N0 II T2 N0 T3 N0 IIIA T1 N1 T2 N1 T3 N1 T4 N0 IIIB T4 N1 Orice T N2 Orice T N3 IV Orice T Orice N M1 În referinţa bibliografică [4], utilizată cu permisiunea American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, IL, SUA. Sursa originală a acestui material este AJCC Cancer Staging Handbook, Seventh Edition (2010) publicată de Springer Science and Business Media LLC, www. springer.com furnizează informaţii despre dimensiunile tumorii, extensia şi diseminarea locală şi invadarea organelor adiacente şi evaluează mai precis implicarea ganglionilor limfatici [3]. Evaluarea exactă a dimensiunii tumorale şi a profunzimii invaziei murale este posibilă cu ajutorul EEA datorită detaliilor spaţiale excelente, însă cel mai indicat este ca aceasta să fie rezervată pentru leziunile mici T1 deoarece dimensiunile reduse ale câmpului de examinare limitează evaluarea ganglionilor limfatici regionali şi infiltrarea structurilor situate dincolo de canalul anal. Tabelul 2. Factorii care trebuie luaţi în considerare în stabilirea deciziilor terapeutice în cancerul anal. Factori care ţin de boală Stadiul TNM clinic şi radiologic Localizarea tumorii (marginală, de canal anal, rectală) Extensia tumorală implicarea vaginală (risc de fistulizare) alături de dimensiune Răspunsul la tratament (precoce şi la 26 de săptămâni) Necesitatea controlului simptomelor Factori care ţin de pacient Preferinţele pacientului Vârsta biologică/ funcţia renală/ evaluarea geriatrică Charlson Comorbidităţile/ medicamentele actuale şi statusul de performanţă Factorii socioeconomici şi psihologici/suport social Severitatea simptomelor iniţiale Alţi factori Experienţa locală (brahiterapie etc.) Geriatri specializaţi în oncologie Îngrijire paliativă specializată TNM, tumoră-ganglioni-metastaze (tumour node metastasis). Tomografia prin emisie de pozitroni (PET)/CT cu [ 18 F] fluoro-deoxiglucoză (FDG PET/CT) are un grad înalt de sensibilitate în identificarea implicării ganglionilor limfatici, deoarece majoritatea carcinoamelor anale captează FDG. Mai multe studii au demonstrat că examinarea prin FDG PET/CT poate modifica stadializarea în ~20% dintre cazuri, cu o tendinţă de creştere a stadiului şi poate modifica intenţia terapeutică în ~3% 5% dintre cazuri. Principalul impact al FDG PET/CT asupra terapiei derivă din sensibilitatea înaltă a acesteia în identificarea ganglionilor limfatici implicaţi şi din influenţa asupra planificării radioterapiei prin definirea localizării tumorii active metabolic. Prin urmare, examinarea prin FDG PET a fost recomandată în ghidurile terapeutice actuale ale National Comprehensive Cancer Network din SUA. Sistemul de stadializare clinică TNM (tumorăganglioni-metastaze) se bazează pe evaluarea exactă a dimensiunii (stadiul T), a implicării ganglionilor limfatici regionali (N) şi a diseminării metastatice (M). Statusul ganglionar se bazează mai degrabă pe distanţa faţă de localizarea primară decât pe numărul ganglionilor implicaţi, vezi Tabelul 1. Implicarea ganglionară din leziunile canalului anal diferă de cea din tumorile marginii anale. Biopsia prin aspiraţie cu ac subţire este efectuată de obicei în cazul ganglionilor inghinali palpabili la examinarea clinică sau al celor cu dimensiuni >10 mm la examinarea prin CT sau RMN. Biopsia ganglionului limfatic santinelă poate indica diseminarea micrometastatică a bolii şi poate fi mai precisă decât examinările imagistice în scop diagnostic, însă aceasta nu a fost evaluată în mod adecvat.

5 5 Glynne-Jones et al. Tabelul 3. Algoritm diagnostic Obligatorii Opţionale, dar adesea recomandate Opţionale Biopsie pentru confirmarea diagnosticului Anamneză medicală completă Testare HIV Examen clinic complet Aspiraţie cu ac fin a ganglionilor inghinali Tuşeu rectal Examinare sub anestezie Analize de sânge, inclusiv funcţia renală Proctoscopie Colonoscopie RMN pelvin Ecografie endoanală CT toracic/abdominal PET/CT Evaluarea tractului genital la femei pentru Evaluare geriatrică identificarea CIN/VIN CIN, neoplazie cervicală intraepitelială (cervical intra-epithelial neoplasia); VIN, neoplazie vulvară intraepitelială (vulval intra-epithelial neoplasia); RMN, rezonanţă magnetică nucleară; HIV, virusul imunodeficienţei umane; CT, tomografie computerizată; PET, tomografie cu emisie de pozitroni. Tabelul 4. Tratamentul în funcţie de stadiu şi de localizare Canalul anal Intervenţia chirurgicală (excizie radicală sau locală) este în general contraindicată ca opţiune terapeutică primară Stadiul I RT în doză standard, perfuzie cu 5-FU şi mitomicină C (grup de stadiu slab reprezentat în studiile randomizate) RT în doză mică, perfuzie cu FU şi mitomicină C (nu există date din studii randomizate) Stadiul II III RT în doză standard, perfuzie cu 5-FU şi mitomicină C (dovezi din studii randomizate multiple) Stadiul IV 5-FU şi cisplatină, carboplatină/taxol sau, posibil, irinotecan/cetuximab Marginea anală Stadiul I, bine diferenţiat: Stadiul II III Stadiul IV 5-FU, 5-fluorouracil; RT, radioterapie. Excizie locală (repetarea exciziei sau chimioradioterapie dacă marginile sunt implicate/ cu dimensiuni insuficiente) RT în doză standard, perfuzie cu 5-FU şi mitomicină C 5-FU şi cisplatină sau carboplatină/taxol Antigenul carcinomului cu celule scuamoase (AgCCS) este un marker tumoral seric exprimat de carcinoamele canalului anal şi poate fi asociat cu stadiul tumorii şi/sau statusul ganglionilor limfatici, însă utilitatea sa clinică pentru diagnostic şi urmărire rămâne controversată. Evaluarea riscului Cancerele anale apar rareori, iar factorii care influenţează prognosticul şi supravieţuirea pe termen lung s-au dovedit dificil de studiat prin analiză multivariată. Mai mulţi factori sunt relevanţi pentru luarea deciziilor iniţiale (Tabelul 2). Studiul European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) a demonstrat că ulceraţiile cutanate, implicarea ganglionilor limfatici şi sexul masculin au fost variabile independente asociate cu rata de eşec loco-regional (ELR) şi cu supravieţuirea globală (SG) [5]. Analiza Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9811 a susţinut factorii raportaţi anterior de EORTC (ganglionii limfatici implicaţi clinic şi sexul masculin) şi, de asemenea, a stabilit diametrul tumoral >5 cm ca variabilă independentă care anticipează supravieţuirea fără semne de boală (SFSB) şi SG. Analiza ACT I a demonstrat că statusul ganglionilor inghinali palpabili şi sexul reprezintă factori independenţi de prognostic pentru SG, ELR şi decesul prin cancer anal (DCA). În plus, după ajustarea în funcţie de sex şi statusul ganglionar, nivelul hemoglobinei la prezentare a fost un alt factor de prognostic pentru DCA. Se recomandă testarea HIV la orice pacient cu un stil de viaţă care îl expune riscului de contractare a infecţiei HIV. Unii autori susţin că toţi pacienţii cu cancer anal trebuie supuşi screeningului pentru HIV [6]. Înainte de utilizarea pe scară largă a HAART se considera că pacienţi cu status HIV pozitiv prezintă un grad

6 6 Schema de chimioradioterapie şi evaluarea utilizate în studiul ACT II Chimioradioterapie 5FU 1000 mg/m 2 în zilele 1 4 (săptămâna 1) şi (săptămâna 5) în perfuzie IV continuă pe 24 de ore. MITOMICINĂ 12 mg/m 2 IV în bolus în ziua 1 (doză unică maximă de 20 mg) RADIOTERAPIE*: Doza totală de 50,4 Gy administrată în 28 de fracţii zilnice începând din ziua 1. Evaluarea răspunsului tumoral Tuşeu rectal la 11, 18 şi 26 de săptămâni de la iniţierea tratamentului. CT abdominopelvin în săptămâna 26. Confirmarea bolii reziduale sau recurente prin biopsie (nu se recomandă biopsii de rutină). Răspuns complet Boală persistentă/recurentă Urmărire Chirurgie Figura 2. Schema de chimioradioterapie utilizată ca braţ de control în studiul ACT II ca exemplu de lucru în tratamentul cancerului anal [14]. *Trebuie menţionat că schema de radioterapie nu trebuie considerată standard de îngrijire. crescut de toxicitate la administrarea chimioradioterapiei (CRT), în special cei cu un număr mic de celule CD4 <200/mm 3 care poate avea un impact asupra complianţei [7]. Aceşti pacienţi au fost excluşi din studiile randomizate. Dovezi mai recente sugerează rezultate similare în privinţa răspunsului complet şi a ratei supravieţuirii la pacienţii cu status HIV pozitiv trataţi prin HAART şi la pacienţii cu status HIV negativ [8, 9]. Totuşi, nu dispunem de date randomizate care să orienteze cea mai bună practică clinică la pacienţii imunocompromişi şi cu status HIV pozitiv. Trebuie întreprinse toate eforturile pentru ca pacientul să renunţe la fumat înainte de iniţierea terapiei, deoarece fumatul poate agrava efectele toxice acute apărute pe parcursul tratamentului şi poate creşte toxicitatea tardivă. Managementul iniţial al bolii locale şi locoregionale Obiectivul primar al tratamentului este obţinerea vindecării cu controlul loco-regional şi conservarea funcţiei anale, cu cea mai bună calitate a vieţii care este posibilă. Tratamentul este semnificativ diferit de cel al adenocarcinoamelor rectale inferioare. S-a dovedit că standardul de îngrijire este reprezentat de combinaţiile de CRT pe bază de 5-fluorouracil (5-FU) şi alţi agenţi citotoxici [în principal mitomicină C (MMC)], care determină regresia tumorală completă la 80% 90% dintre pacienţi, cu eşec loco-regional la ~15%. Este obligatorie o abordare multidisciplinară, care să implice radioterapeuţi, oncologi, chirurgi, radiologi şi anatomo-patologi. Este acceptat rolul intervenţiei chirurgicale ca tratament de salvare. Evaluarea şi tratamentul trebuie să fie efectuate în centre specializate care tratează un număr mare de pacienţi, cât mai devreme posibil în stabilirea diagnosticului clinic (Tabelul 3). Până în prezent, dovezile limitate, provenite din numai 6 studii randomizate [5, 10 14], raritatea acestui tip de cancer şi diferenţele în comportamentul/evoluţia naturală a bolii care depind de locul de origine predominant (marginea anală, canalul anal sau deasupra liniei dinţate) oferă îndrumări limitate pentru un oncolog (Tabelul 4). Un exemplu de tratament al cancerului anal este prezentat în Figura 2. Intervenţia chirurgicală ca tratament primar Până la jumătatea anilor 1980, intervenţia chirurgicală radicală a reprezentat baza tratamentului. Totuşi, în urma publicaţiilor din anii 1970 cu privire la modalităţile terapeutice combinate, intervenţia chirurgicală ca opţiune terapeutică primară a fost în general abandonată. Cu toate acestea, în prezent, leziunile mai mici (cu diametrul <2 cm), care implică marginea anală şi care nu sunt slab diferenţiate pot fi tratate prin intervenţie chirurgicală primară sub forma unei excizii locale cu condiţia posibilităţii de a obţine margini adecvate (>5 mm) fără afectarea funcţiei sfincteriene [IV, C]. Excizia locală nu

7 7 Glynne-Jones et al. s-a dovedit a fi eficace în cazul tumorilor mici ale canalului anal şi este contraindicată. Deşi leziunile mai extinse şi mai slab diferenţiate au un risc mai mare de a asocia rezultate pozitive pentru ganglionii limfatici, este importantă o stadializare clinică şi radiologică corectă şi în cazul leziunilor mai mici, pentru a exclude prezenţa ganglionilor pozitivi, deoarece aceasta reprezintă o contraindicaţie pentru exicizia locală. Rezecţiile fragmentare fac ca evaluarea marginilor de rezecţie ale eşantionului să fie imposibil de efectuat şi nu trebuie să fie utilizate. În cazul prezenţei unor margini inadecvate sau a rezecţiei R1 (situaţii întâlnite uneori după rezecţia unor acrocordoane anale sau a unor hemoroizi ), poate fi luată în considerare o excizie locală suplimentară după stadializarea adecvată şi o evaluare clinică în cazul în care poate fi obţinută rezecţia R0. Totuşi, este recomandat ca toţi pacienţii la care s-a efectuat o rezecţie locală, indiferent de marginile de rezecţie, să fie analizaţi de o echipă multidisciplinară (EMD) adecvată pentru facilitarea deciziilor cu privire la repetarea exciziei sau administrarea CRT definitive. Până la introducerea CRT definitive, excizia abdominoperineală (EAP) era recomandată pentru toate celelalte tumori (cu excepţia celor candidate pentru excizia locală). EAP primară a fost asociată cu eşec local în până la jumătate din cazuri şi au fost raportate rate ale supravieţuirii la 5 ani de aproximativ 50% 70% [IV, C]. În prezent, EAP primară le poate fi recomandată pacienţilor trataţi anterior prin chimioterapie la nivelul regiunii pelvine. Chimioradioterapia Dovezile care susţin eficacitatea CRT ca tratament radical au fost oferite de studii multiple de faza II şi de serii de caz. Studiile randomizate ulterioare au stabilit regimul optim, deşi nu există un studiu randomizat individual care să fi comparat în mod direct intervenţia chirurgicală şi CRT. Recomandările sunt bazate pe rezultatele studiilor de faza II şi a 6 studii randomizate de faza III (EORTC 22861, UKCCCR ACT I, RTOG 87-04, RTOG 98-11, ACCORD-03, CRUK ACT II). În general este recomandată terapia cu 5-FU plus MMC în asociere cu radioterapie, mai degrabă decât 5-FU plus cisplatină, MMC plus cisplatină, orice medicament în monoterapie sau orice combinaţie a câte trei medicamente [I, A]. Pacienţii în stadiul I reprezintă numai 10% 15% din majoritatea studiilor randomizate ale CRT, prin urmare aplicarea datelor generale la tumorile T1 este limitată. Totuşi, în cazul tumorilor mici (T1), unii investigatori au utilizat numai radioterapia cu fascicul extern, urmată de o doză suplimentară direcţionată asupra unui volum mic cu fotoni, electroni sau implant interstiţial. Dimpotrivă, primii investigatori [15, 16] au raportat că CRT, cu adăugarea MMC la 5-FU, a determinat un control local excelent în cazul tumorilor mici (<4 cm). Studiile secvenţiale de faza II cu CRT au demonstrat eficacitatea dozelor totale de iradiere relativ joase (30 50 Gy) în asociere cu 5-FU şi MMC. Studiile randomizate controlate din Europa au demonstrat că CRT sincronă, ca modalitate terapeutică primară, este superioară radioterapiei. Studiul de faza III al RTOG a comparat 5-FU cu 5-FU plus MMC în asociere cu radioterapie (doză mediană de 48 Gy) şi nu a utilizat un interval planificat, ci a administrat o doză suplimentară de 9 Gy la pacienţii cu răspuns slab. Acest studiu a confirmat superioritatea combinaţiei dintre MMC şi 5-FU. Rămâne neclar dacă creşterea dozei de iradiere la >50 Gy la pacienţii cu cancer anal avansat local care primesc modalitatea terapeutică combinată va îmbunătăţi rezultatele - în special la pacienţii cu un răspuns bun. Studiile randomizate de generaţia a doua au cercetat rolul terapiei cu cisplatină ca înlocuitor al MMC în asociere cu 5-FU şi radioterapie. În aceste studii, cisplatina şi FU au fost utillizate înainte sau după CRT ca tratament neoadjuvant sau, respectiv, de menţinere. Rezultatele acestor studii indică faptul că: (1) Cisplatina în combinaţie cu 5-FU în perfuzie şi radioterapie nu îmbunătăţeşte ratele de răspuns complet sau controlul local comparativ cu MMC şi nu reduce toxicitatea globală (dar determină un nivel mai redus de toxicitate medulară); (2) Chimioterapia neoadjuvantă înaintea CRT nu a îmbunătăţit controlul loco-regional sau controlul la distanţă, iar rata supravieţuirii fără colostomie (SFC) a fost semnificativ mai redusă [5, 10, 12]. Date mai avansate sugerează de asemenea o evoluţie spre agravare a controlului local şi a SFSB [12]. Chimioterapia neoadjuvantă nu trebuie să fie administrată în afara studiilor clinice [I]. (3) Chimioterapia suplimentară de menţinere/consolidare după CRT nu a influenţat controlul local, SFSB sau SG [11]. Intervalul de tratament de 2 luni utilizat în studiile iniţiale, care avea scopul de a permite o perioadă de timp pentru micşorarea tumorii şi ameliorarea efectelor toxice pelvine acute, a fost abandonat în prezent (consensul experţilor). Deşi nu au fost efectuate studii randomizate, dovezile din studiile de faza II şi datele extrapolate din studiile randomizate din cancerul rectal sugerează că tratamentul cu capecitabină poate fi considerat o alternativă la terapia perfuzabilă cu 5-FU. Tehnica radioterapiei şi câmpurile de tratament Pacientul este tratat de obicei în clinostatism, deşi există unele excepţii în care poate fi mai adecvată poziţia cu faţa în jos în cazul tumorilor foarte exofitice, cu administrare în bolus.

8 8 Tratamentul neîntrerupt, cu evitarea intervalului liber, este considerat cel mai eficace tratament din punct de vedere radiobiologic [III]. Sunt recomandate doze de minimum Gy fără un interval liber de tratament în cazul T1 2 N0. Pot fi necesare doze mai mari în cazul tumorilor mai avansate, în special dacă este utilizat un interval planificat liber de tratament. Dozele suplimentare administrate la nivelul tumorii primare au fost de obicei între 15 şi 25 Gy, dozele mai mari fiind utilizate la pacienţii cu răspuns nefavorabil. Prin urmare, în prezent, nu sunt posibile recomandări definitive (pe baza comparaţiei dintre studii a diferitelor fracţii de dozaj cu sau fără interval liber de tratament) cu privire la necesitatea, forma (fascicul extern sau brahiterapie) sau dozele adecvate pentru suplimentarea peste doza de 50 Gy. Definiţia dogmatică a câmpurilor de tratament depăşeşte de asemenea scopul acestui articol. Există diferenţe semnificative privind abordarea în Europa, însă, în general, tratamentul trebuie să aibă scopul de a cuprinde tumora primară şi orice localizări ale implicării ganglionare probabile în volumul cu doză mare. Administrarea radioterapiei în cancerul anal este complexă din cauza dimensiunii şi formei variabile a volumului ţintă şi a localizării în apropierea unor structuri importante sensibile la dozele administrate cum sunt intestinul subţire, rectul, vezica urinară, capul femural, perineul şi organele genitale externe. Adesea, aceste structuri au primit doze mari de iradiere în cazul tehnicilor convenţionale pe regiuni paralele opuse. Primele studii randomizate s-au bazat în principal pe un plan de radioterapie 2D, în care au fost utilizate repere anatomice (osoase) pentru orientarea design-ului câmpurilor cu ajutorul imaginilor radiografice ortogonale. Mai recent, au fost utilizate tratamente pe bază de radioterapie conformaţională (ghidate prin CT sau 3D), care permit radioterapeutului să identifice structurile normale şi structurile ţintă de la nivelul ţesuturilor moi pe imaginile de CT axială şi care au dus la îmbunătăţirea corectitudinii şi administrării tratamentului. Studiile randomizate recente [5, 11, 12] au demonstrat un control local bun în tumorile în stadii incipiente. Totuşi, tehnicile de radioterapie bazate pe câmpuri antero posterioare/postero anterioare (APPA) pot fi asociate cu efecte toxice acute severe care determină întreruperi excesive ale tratamentului şi duc la eşecul acestuia şi, de asemenea, cu o morbiditate tardivă prin iradiere. Ratele totale ale efectelor toxice acute de gradul 3 şi 4 înregistrate pe parcursul CRT efectuate în cadrul studiilor ACT II şi RTOG 9811 au fost similare în ambele braţe de tratament (72% şi, respectiv, 74%). Cele mai frecvente evenimente adverse de gradul 3/4 au fost cele cutanate, hematologice şi gastrointestinale [5, 11]. Strategiile terapeutice mai conformaţionale, de exemplu radioterapia cu intensitate modulată (RTIM) protejează organele la risc, reduc toxicitatea şi pot permite administrarea dozelor complete sau chiar a unor doze mai mari într-o perioadă totală de tratament mai scurtă. Prin urmare, RTIM sau arcterapia modulată volumetric sunt recomandate în prezent pentru tratamentul cancerului anal deoarece permit limitări stricte ale dozelor de iradiere care ajung la nivelul organelor normale. Mai multe studii pentru demonstrarea principiului care au utilizat RTIM în carcinomul canalului anal au raportat o reducere semnificativă a dozelor administrate la nivelul intestinului subţire, al vezicii urinare şi al tegumentului perineal/de la nivelul organelor genitale. Studiile prospective multicentrice de faza II (RTOG 0529) au demonstrat că RTIM poate fi administrată în context multicentric [17, 18], cu reducerea toxicităţii comparativ cu braţul cu cele mai bune rezultate din studiul RTOG S-a emis ipoteza eficacităţii dozelor <1,8 Gy pe zi, însă datele existente sunt inadecvate. Ghidurile australo-asiatice de planificare a tratamentului interpretează definiţiile CT şi oferă un atlas cu rezoluţie înaltă pentru schiţarea tumorii în ansamblu şi a organelor la risc [19], care completează atlasul RTOG existent al volumului electiv de la nivelul ganglionilor limfatici din regiunea ano-rectală [20]. Descrierile compartimentelor sau ale volumelor ţintă elective sunt utile şi reproductibile. Ganglionii limfatici inghinali trebuie să fie incluşi în mod formal în câmpurile de iradiere în majoritatea cazurilor, chiar în absenţa unei implicări demonstrabile în mod clar. Incidenţa implicării ganglionare creşte odată cu creşterea dimensiunii tumorii primare şi este de minimum 20% la pacienţii cu boală T3. Totuşi, unii medici pot trata ganglionii inghinali fără semne de implicare clinică numai în anumite condiţii [de exemplu, boală primară T3 4, localizarea tumorii primare în canalul anal (sub linia dinţată), 1 cm faţă de orificiul anal sau dacă există implicarea ganglionilor limfatici pelvini (conform criteriilor CT sau RMN)]. Brahiterapia Brahiterapia este un tratament înalt conformaţional care permite administrarea unei doze mari la nivelul tumorii primare, cu protejarea ţesuturilor normale şi a mucoasei contralaterale şi a sfincterului. Experienţa cu privire la implanturile interstiţiale de iridiu 192 este limitată la câteva instituţii europene. În practica clinică au fost testate brahiterapia cu doză mică, cu doză mare (HDR, high-dose rate) şi cea cu doze pulsate. În prezent există date limitate cu privire la utilizarea brahiterapiei HDR în cancerul anal şi nu există un consens despre regimul optim de fracţionare. Nu este recomandată brahiterapia curativă ca modalitate terapeutică unică, dar aceasta poate fi aplicabilă ca terapie suplimentară după răspunsul la CRT. Pot fi necesare implanturi în plan dublu sau volumetrice, în funcţie de extensia tumorii, însă există riscul de necroză tardivă şi de proctită de iradiere. Planul de tratament computerizat cu imagini 3D ar trebui să permită o distribuţie optimă a dozelor.

9 9 Glynne-Jones et al. Tratamentul vârstnicilor Deşi unii autori au recomandat reduceri ale dozelor, omisiunea chimioterapiei sau reducerea volumelor iradiate în cazul pacienţilor vârstnici şi cu status precar, datele actuale sugerează că pacienţii vârstnici trebuie să fie trataţi similar cu cei mai tineri. Starea fiziologică a pacienţilor vârstnici este din ce în ce mai bună, cu o speranţă de viaţă anticipată mai îndelungată (conform tabelelor actuariale). În consecinţă, acest grup de pacienţi prezintă riscul reducerii semnificative a tratamentului în cazul în care opţiunile terapeutice sunt bazate exclusiv pe vârstă. O colaborare strânsă între geriatri, asistentele medicale specializate, radioterapeuţi şi oncologi va facilita administrarea unui tratament radical. Chimioradioterapia postoperatorie Chimioradioterapia postoperatorie trebuie să fie luată în considerare la pacienţii la care s-a efectuat excizia acrocordoanelor perianale în cazul în care nu poate fi garantat caracterul complet al exciziei la evaluarea histologică fragmentară sau în cazul unor margini înguste, când excizia nu poate fi repetată și în cazul pacienților despre care se consideră că prezintă un risc de implicare a ganglionilor limfatici pelvini. Sunt relevante indicații similare celor din cancerele cutanate (profunzimea invaziei, dimensiunea tumorii și extensia marginii chirurgicale). Alte indicații sunt excizia locală a leziunilor canalului anal (care nu este recomandată) și cazurile rare în care a fost efectuată o intervenție chirurgicală radicală ca tratament primar, însă marginea de rezecție este implicată. Se recomandă ca toate aceste cazuri să fie luate în discuție în cadrul unei echipe multidisciplinare pentru facilitarea deciziilor cu privire la repetarea exciziei sau la administrarea CRT postoperatorii. Toxicitatea şi îngrijirea suportivă pe parcursul radioterapiei Pacienţii trebuie să fie evaluaţi şi trebuie verificată săptămânal hemoleucograma completă în cazul în care este utilizată MMC, deoarece CRT este asociată cu un risc crescut de toxicitate hematologică de grad înalt. Pacienţii trebuie să fie informaţi în legătură cu efectele negative ale fumatului înainte de iniţierea CRT. Fumatul poate agrava toxicitatea acută pe parcursul tratamentului şi poate duce la un prognostic mai nefavorabil în privinţa SFSB şi a SFC. Trebuie făcute toate eforturile pentru a asigura că pacienţii renunţă la fumat înainte de terapie. Tolerabilitatea la tratament poate fi crescută cu ajutorul antibioticelor, antifungicelor, antiemeticelor, analgezicelor, produselor pentru îngrijirea pielii, al sfaturilor cu privire la nutriţie pentru a preveni sau a corecta scăderea în greutate şi prin suport psihologic. Recomandarea cu privire la utilizarea dilatatoarelor vaginale după tratament la femeile active sexual este controversată. Femeile în premenopauză trebuie să fie informate că li se va induce menopauza și că fertilitatea va fi pierdută cu excepția cazului în care ovarele sunt scoase în afara câmpului de iradiere. Terapia de substituție hormonală poate fi adecvată la femeile la care este indusă menopauza precoce. Se recomandă o discuție despre băncile de spermă înainte de începerea tratamentului în cazul pacienților de sex masculin care doresc să-și păstreze fertilitatea. Evaluarea răspunsului Cancerele anale au tendința de regresie lentă după finalizarea tratamentului CRT. TR reprezintă baza evaluării pentru determinarea răspunsului complet după tratament definit prin absența tumorii și/sau a ulcerației. Examinarea poate furniza mai multe informații în cazul în care este efectuată sub anestezie generală dacă durerea persistă sau răspunsul este dificil de cuantificat. De asemenea, este Tabelul 5. Rezumatul recomandărilor Pacienții cu cancer anal trebuie să fie gestionați, de la momentul stabilirii diagnosticului, pe parcursul tratamentului inițial și al supravegherii ulterioare, de o echipă multidisciplinară cu experiență și specializată. Controlul locoregional cu o calitate bună a vieții și cu evitarea unei stome permanente reprezintă principalul obiectiv al tratamentului. Doza totală optimă de iradiere este necunoscută. Chimioradioterapia (CRT) cu o doză de minimum 45 Gy, FU perfuzabil și MMC rămâne tratamentul standard al tumorilor canalului anal în stadiul II sau superior și poate fi administrată o doză suplimentară de Gy, în special în cazul în care nu poate fi administrată chimioterapie în condiții de siguranță, care poate duce la vindecare la majoritatea pacienților. Programele de tratament mai puțin intensive cu doze mai mici de iradiere pot fi utilizate cu succes în cazul tumorilor mai mici sau al pacienților mai fragili, deși nu sunt disponibile dovezi din studii randomizate. Nu s-a dovedit că chimioterapia neoadjuvantă și adjuvantă pe bază de cisplatină îmbunătățește rezultatele (supraviețuirea fără progresia bolii sau SG). CRT cu 5-FU și cisplatină a determinat rate similare de răspuns complet și de toxicitate globală comparativ cu 5-FU și MMC, dar toxicitate hematologică mai redusă. Orice beneficii marginale ale cisplatinei în privința toxicității hematologice pot fi depășite de resursele suplimentare necesare pentru administrarea cisplatinei două cure de tratament i.v. cu hidratare într-o perioadă de câteva ore, comparativ cu o doză unică de MMC. Se recomandă evaluarea răspunsului de la 6 săptămâni, însă datele sugerează că momentul optim pentru evaluarea răspunsului complet poate fi la 26 de săptămâni și nu la 11 săptămâni dacă este luată în discuție terapia de salvare. Supravegherea/urmărirea după finalizarea tratamentului cu CRT nu au fost analizate în mod riguros, însă trebuie să se concentreze asupra terapiei de salvare în cazul eșecului local (<10% vor prezenta recidivă după primii 3 ani de la finalizarea tratamentului prin chimioradioterapie). Tehnicile chirurgicale de salvare în cancerul anal sunt diferite de cele efectuate în cancerul rectal, sunt asociate cu morbiditate înaltă și necesită aportul mai multor echipe chirurgicale (de exemplu, urologie și reconstrucție plastică). SG, supraviețuire globală; 5-FU, 5-fluorouracil; MMC, mitomicină C.

10 10 necesară inspecția clinică atentă a regiunilor inghinale alături de evaluarea radiografică (prin examinări RMN sau CT pelvine sau prin comparația PET-CT, dacă este disponibilă). Edemele, fibroza reziduală sau țesutul cicatricial pot fi dificil de diferențiat de boala persistentă activă. Totuși, nu se recomandă de rutină biopsierea leziunilor la care persistă un aspect clinic suspect la 8 12 săptămâni după finalizarea CRT. Efectele asociate tratamentului pot influența interpretarea anatomopatologică a biopsiilor efectuate după tratament. O regresie radiografică parţială bună poate fi gestionată prin urmărire atentă pentru a confirma regresia completă (tardivă), care se poate instala chiar și după 6 luni. Decizia cu privire la efectuarea unei intervenții chirurgicale de salvare poate fi amânată în siguranță în aceste condiții. Valorile Hazard ratio din datele studiului ACT II indică faptul că evaluarea la 26 de săptămâni reprezintă momentul în care poate fi făcută cel mai bine diferența cu cel mai semnificativ efect asupra rezultatelor și, prin urmare, reprezintă momentul optim pentru evaluarea definitivă în privința intervenției chirurgicale de salvare. Prezența tumorii reziduale sau recurente trebuie să fie confirmată histologic înainte de a lua în considerare intervenția chirurgicală radicală. RMN completează evaluarea clinică și reprezintă un reper inițial util. RMN poate identifica și documenta răspunsul, dar niciun element individual de pe RMN nu pare a avea rol predictor ale evoluției ulterioare [21]. EEA este controversată, deoarece edemul și țesutul cicatricial pot fi dificil de diferențiat de tumora persistentă. Până în prezent există un număr mic de studii ale FDG PET/CT care au evaluat răspunsul la tratament, iar momentul examinării este controversat. Beneficiile PET vizează mai degrabă detectarea implicării reziduale subclinice a ganglionilor limfatici pelvini sau extrapelvini/ para-aortici. Factorii de prognostic Factorii de prognostic al supraviețuirii (și al SFC) în cancerul anal includ sexul masculin, ganglionii limfatici pozitivi, în special ganglionii limfatici inghinali pozitivi, și dimensiunile tumorii primare >5 cm. De asemenea, studiul original EORTC a demonstrat că ulcerațiile cutanate reprezintă un factor de prognostic pentru o supraviețuire mai redusă și un control local mai slab. Analiza multivariată recentă din studiul ACT I validată comparativ cu setul de date din studiul ACT II a demonstrat că ganglionii limfatici inghinali pozitivi și sexul masculin au reprezentat factori de prognostic pentru eșecul loco-regional, DCA și SG, ca și nivelul hemoglobinei [22]. Chiar și în contextul infecției cu HIV, pacienții fumători cu cancer anal par a avea o SG mai redusă decât nefumătorii. Medicina personalizată În pofida dezvoltării interesante a cunoștințelor despre biologia moleculară și despre procesele care determină cancerul anal, persistă un nivel semnificativ de heterogenitate în privința rezultatelor, în special în stadiile mai avansate. Vor fi utili o serie de biomarkeri care să ofere informații cu rol predictiv și de prognostic și care să permită terapii individualizate. Până în prezent a fost analizat doar un număr limitat de markeri, cu variate regimuri de tratament. Markerii citogenetici, imunohistochimici și moleculari oferă informații despre patogenia cancerului, dar nu sunt suficient de solizi pentru a orienta prognosticul sau pentru alegerea tratamentului. Sunt necesare eforturi ulterioare, în cadrul unor studii randomizate. Reglatorul ciclului celular p16 este supraexprimat în cancerele de col uterin asociate cu HPV cu risc înalt și poate reprezenta un biomarker înlocuitor mai simplu pentru identificarea carcinoamelor cu celule scuamoase care conțin ADN HPV. Pacienții cu colorații moderate/ puternice pentru p16 pot obține un răspuns mai bun la CRT și pot avea un risc mai mic de recădere decât pacienții cu colorație absentă sau slabă. O recenzie sistematică recentă a analizat 29 de biomarkeri diferiți [23]. Genele supresoare tumorale p53 și p21 au fost singurii biomarkeri care au avut rol prognostic în mai multe studii. Pot fi relevanți biomarkerii moleculari asociați cu afectarea reglării HPV (p16, Ki67, MCM7, K17, K7, K2 și HPV E4). Într-o analiză a 240 de pacienți randomizați din studiul UKCCR ACT I al cancerului anal, prezența mutațiilor p53 a avut rol predictiv pentru o supraviețuire mai scăzută specifică pentru cauză. Pe scurt, în prezent nu există biomarkeri care să anticipeze în mod constant sensibilitatea la CRT și sunt necesare mai multe studii pentru identificarea markerilor moleculari. Urmărire, supraveghere și implicații pe termen lung Urmărire Pacienţii în remisiune completă la 8 săptămâni trebuie să fie evaluaţi la fiecare 3 6 luni pe o perioadă de 2 ani şi la 6 12 luni până la 5 ani, prin examen clinic, inclusiv TR şi palparea ganglionilor limfatici inghinali. Anoscopia sau proctoscopia reprezintă o opțiune suplimentară, însă uneori aceasta este slab tolerată și prea dureroasă după CRT. Unii autori recomandă RMN la interval de 6 luni timp de 3 ani. Leziunile suspecte care progresează trebuie să fie biopsiate. Datele din studiul ACT II sugerează că apar foarte puține (<1%) recidive după 3 ani, astfel încât nu se recomandă prelungirea supravegherii imagistice după această perioadă. Pacienţii au tendința de a dezvolta mai degrabă recidive loco-regionale decât la distanţă. Efectuarea în afara studiilor clinice a unor examinări CT regulate pentru supravegherea

11 11 Glynne-Jones et al. metastazelor rămâne controversată, deoarece nu s-a demonstrat că rezecţia metastazelor oferă beneficii, ca în cancerul colorectal, deși există raportări anecdotice cu privire la rolul salvator al acesteia în unele cazuri. Managementul bolii avansate/metastatice Aproximativ 10% 20% dintre pacienți prezintă recidivă la distanță. Majoritatea regiunilor frecvente de metastazare sunt reprezentate de ganglionii limfatici para-aortici, ficat, plămâni și tegument, iar aceste metastaze apar de obicei relativ tardiv și în contextul persistenței sau recurenței locale a bolii după tratament. Prognosticul acestui grup este nefavorabil, deoarece numai 10% dintre pacienții cu metastaze la distanță supraviețuiesc 2 sau mai mulți ani, însă sunt descrise și cazuri de pacienți care supraviețuiesc pe termen lung. Cazurile pacienților cu metastaze cu volum mic sau izolate trebuie să fie discutate suplimentar de o echipă multidisciplinară adecvată, în situația în care există opțiuni chirurgicale sau de CRT. Nu există un consens cu privire la tratamentul standard prin chimioterapie. Alegerea chimioterapiei este influențată adesea de agenții utilizați anterior în regimul CRT inițial, însă regimurile cu o activitate documentată sunt limitate și, în general, au determinat rezultate nesatisfăcătoare. Pacienții cu o stare fizică bună cu boală metastatică simptomatică sau cu recidive care nu sunt candidați pentru intervenția chirurgicală trebuie să fie luați în considerare pentru chimioterapie, de obicei cu o combinație de cisplatină și 5-FU. De asemenea, s-a raportat că au fost active și regimurile pe bază de carboplatină, doxorubicină, taxani și irinotecan ± cetuximab sau combinații ale acestor agenți. Aceste opțiuni vor fi influențate de intervalul fără semne de boală și de preferințele pacientului și statusul de performanță al acestuia. Răspunsurile sunt rareori complete și, de obicei, sunt de scurtă durată. În prezent, inițiativa internațională pentru cancerele rare, care este un consorțiu al investigatorilor internaționali din Marea Britanie, SUA, Europa și Australia, a dezvoltat un studiu multicentric internațional care cercetează rolul regimului pe bază de carboplatină/paclitaxel comparativ cu regimul standard cu 5-FU/ cisplatină. Calitatea vieții Datele cu privire la calitatea vieţii pe termen lung sunt sărace, însă aceasta pare satisfăcătoare pentru pacienţi în pofida disfuncţiei sfincteriene obiective. Continența și calitatea vieții par să fie afectate la mulți pacienți [24, 25]. Trebuie întreprinse eforturi pentru documentarea calității vieții și a efectelor tardive. Datele populaționale sugerează că funcționarea este deficitară, în special în cazul pacienților care continuă să fumeze. De asemenea funcțiile sexuală și urinară pot fi compromise. În studiul RTOG 9811, ratele efectelor toxice severe pe termen lung au fost similare în ambele brațe de tratament, 11% față de 10%, dar numai 5% au necesitat efectuarea unei colostomii pentru efectele tardive asociate tratamentului. Reacțiile adverse tardive par să fie corelate mai degrabă cu doza totală de iradiere administrată în analiza multivariată decât cu tipul chimioterapiei. Informațiile cu privire la reacțiile adverse ale tratamentului trebuie să fie explicate clar, în special cele referitoare la funcția sexuală, deoarece un număr semnificativ de pacienți descriu probleme legate de viața sexuală, în special pierderea libidoului, incapacitatea de a resimți plăcere în urma actului sexual și disfuncție erectilă. Urmărirea aspectelor legate de disfuncțiile sexuale a fost sub nivelul optim, în special în cazul pacientelor la care s-a efectuat radioterapie pelvină radicală. În literatura de specialitate este susținută din ce în ce mai mult dezvoltarea unor clinici coordonate de asistente medicale pentru managementul efectelor tardive/al supraviețuitorilor destinate pacienților care au fost tratați prin radioterapie pelvină. Există raportări în care este detaliată eficacitatea exercițiilor pentru planșeul pelvin și/ sau a antrenamentului prin biofeedback la pacienții care prezintă senzația de defecație imperioasă sau incontinență fecală. Tratamentul chirurgical de salvare Pacienţii cu boală persistentă local, progresivă sau recurentă trebuie să fie luaţi în considerare pentru intervenţia chirurgicală de salvare [I, A]. O proporție foarte mică a pacienților pot fi tratați prin rezecție locală. La majoritatea pacienților este necesară cel puțin o excizie abdominoperineală deoarece pare să fie esențială obținerea unei margini de rezecție negative. La unii pacienții este necesară o exenterație pelvină posterioară sau totală, iar intervenția chirurgicală trebuie să fie efectuată de preferință în instituții cu experiență privind rezecțiile multi-viscerale. Pe lângă rezultatul pozitiv al biopsiei, este obligatorie stadializarea locală preoperatorie, iar RMN oferă o alternativă excelentă. Deși metastazele la distanță sunt neobișnuite, se recomandă examinarea CT toracică sau abdominală (sau PET/CT) pentru a exclude existența acestora. Deoarece intervenția chirurgicală de salvare în cancerul anal implică o rezecție perineală mai largă decât cea efectuată în cancerul rectal și se realizează la nivelul unei zone puternic iradiate, riscul de complicații postoperatorii, în particular al celor care implică plaga perineală, este semnificativ. În general este recomandată reconstrucția perineală cu lambouri musculocutanate, care pare să reducă ratele complicațiilor [26]. Boala persistentă sau progresivă de la nivelul ganglionilor limfatici inghinali trebuie să fie luată în