AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8246/2006/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COM

Transcriere

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8246/2006/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PAN-GENTAMICINE 80 mg/2 ml soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ O fiolă cu 2 ml soluţie injectabilă conţine gentamicină, 80 mg sub formă de sulfat de gentamicină. Excipienţi cu efect cunoscut : p-hidroxibenzoat de metil şi p-hidroxibenzoat de propil şi hidrogenosulfit de sodiu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă. Soluţie limpede, incoloră până la aproape incoloră, practic lipsită de particule în suspensie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Indicaţiile derivă din activitatea antimicrobiană şi din caracteristicile farmacocinetice ale acestui medicament. Acestea iau în considerare studiile clinice care au fost efectuate cu acest medicament, precum şi locul acestuia în gama medicamentelor antimicrobiene disponibile în prezent. Activitatea antiinfecţioasă a Pan-Gentamicine se limitează la : infecţii cu bacili Gram-negativi definiţi ca fiind sensibili, în special în cele cu localizare renală şi urinară şi profilaxia infecţiilor postoperatorii. utilizarea combinată a gentamicinei cu un alt medicament antimicrobian poate fi justificată la anumite tipuri de microorganisme sensibile pe baza datelor bacteriologice, în special în ceea ce priveşte manifestările: - renale, urologice şi genitale - de septicemie şi endocardită - meningiene (combinat cu tratamentul local) - respiratorii - cutanate (stafilococie malignă la nivelul feţei) - articulare profilaxia infecţiilor postoperatorii se efectuează în: - chirurgia urologică (rezecţia de prostată prin endoscopie, tumori endovezicale) sau - la pacienţi alergici la antibioticele betalactamice, în caz de: - intervenţii chirurgicale pe tubul digestiv în zona submezocolică, în asociere cu un imidazol sau clindamicină; - chirurgie oncologică ORL cu tract orofaringian deschis, - intervenţii chirurgicale ginecologice, în asociere cu clindamicină; - amputări de membre, în asociere cu clindamicină. 1

2 profilaxie medicală - profilaxia endocarditei infecţioase în cursul chirurgiei urologice şi digestive, în asociere cu amoxicilină, sau o glicopeptidă în caz de alergie la antibioticele betalactamice. Trebuie respectate ghidurile oficiale privind utilizarea corectă a antibacterienelor Doze şi mod de administrare Dozele sunt adaptate gravităţii infecţiei, stării de sănătate a pacientului şi vârstei acestuia. Pacienţi cu funcţie renală normală Adulţi : 3 mg/kg/zi în două sau 3 injecţii intramusculare. Copii mai mari : 3 mg/kg/zi în 3 injecţii intramusculare (1 mg/kg la fiecare 8 ore). Copii (peste un an) : 1 mg/kg la fiecare 8 ore şi dacă este necesar 1,5 mg/kg la fiecare 8 ore cu revenire la doza de 1 mg/kg la fiecare 8 ore cât mai curând posibil. Sugari : 1,5 mg/kg la fiecare 8 ore şi, dacă este necesar, 2 mg/kg la fiecare 8 ore cu revenire la doza de 1 mg/kg la fiecare 8 ore cât mai curând posibil. Nou-născuţi (0-10 zile, prematuri sau născuţi la termen) : 2 mg/kg la fiecare 12 ore şi, dacă este necesar, 3 mg/kg la fiecare 12 ore monitorizându-se concentraţia antibioticului în sânge. Pacienţi cu insuficienţă renală Este esenţială adaptarea dozelor, monitorizarea cu regularitate a funcţiilor renale, a funcţiilor cohleare şi vestibulare şi a concentraţiei serice a antibioticului. Valorile creatininei serice sau ale clearance-ului creatininei endogene sunt cele mai bune teste pentru evaluarea funcţiilor renale şi adaptarea dozei de gentamicină. A. Adaptarea dozelor în funcţie de concentraţia serică de creatinină Este posibil : - fie să se menţină constantă valoarea dozei distincte de 1 mg/kg şi să se crească intervalul dintre injecţii. Intervalul de timp (în ore) între două doze se obţine prin multiplicarea cu 0,8 a valorilor creatininei serice (în mg/l); - fie să administraţi antibioticul la intervalul obişnuit de 8 ore, dar în doză redusă. În acest caz, după o doză iniţială de 1 mg/kg, se injectează la fiecare 8 ore o doză redusă a cărei valoare este determinată prin divizarea dozei iniţiale de atac la o zecime din valoarea creatininei serice (în mg/l). B. Adaptarea dozelor în funcţie de clearance-ul creatininei endogene Se face o injecţie iniţială de 1 mg/kg. Dozele următoare, care vor fi injectate la fiecare 8 ore sunt calculate cu formula : 1 mg /kg x Valoarea clearance-ului creatininei pacientului Valoarea normală a cleareance-ului la creatinină (100) Valorile clearance-ului creatininei sunt exprimate în ml/min. În hemodializa periodică : se injectează iniţial 1 mg/kg, prin administrare i.v. lentă, la sfârşitul fiecărei şedinţe de dializă. 2

3 În dializa peritoneală : se injectează iniţial 1 mg/kg pe cale i.m. În cursul dializei, pierderea este compensată prin adăugarea a 5 până la 10 mg gentamicină pe litru de lichid dializat. Profilaxia infecţiilor postoperatorii Profilaxia cu antibiotice trebuie să fie de scurtă durată, de cele mai multe ori limitată la perioada perioperatorie, uneori 24 de ore, dar niciodată mai mult de 48 ore. Chirurgie urologică : 2 până la 3 mg/kg, de exemplu de obicei pentru un adult 160 mg într- o singură doză, o perfuzie i.v. cu durata de 30 minute, administrată cu 30 minute înainte de intervenţia chirurgicală, sau i.m., cu o oră înainte de intervenţia chirurgicală. Alte intervenţii chirurgicale : 1,5 mg/kg într- o singură doză i.v. cu durata de 30 minute, administrată cu 30 minute înainte de intervenţia chirurgicală, sau i.m., cu 1 oră înainte de intervenţia chirurgicală, asociat cu un imidazol sau clindamicină. Profilaxia endocarditei infecţioase : 1,5 mg/kg administrat prin perfuzie i.v. în timp de 30 minute, cu 30 minute înainte de intervenţia chirurgicală, sau i.m. cu o oră înainte de intervenţia chirurgicală, într-o asociere. Mod de administrare Este recomandată administrarea pe cale intramusculară. Trebuie utilizată de câte ori este accesibilă. Dacă administrarea intramusculară nu este posibilă, poate fi utilizată administrarea intravenoasă sub forma de perfuzie discontinuă: cantitatea de gentamicină care trebuie administrată este de 1 mg/kg diluată în soluţie salină izotonă sau în glucoză izotonă cu cel puţin 1 ml soluţie pentru 1 mg antibiotic cum ar fi pentru un adult, aproximativ 100 până la 200 ml soluţie. Această perfuzie trebuie să dureze 30 până la 60 minute şi trebuie reluată: - la fiecare 8 ore la pacienţii cu funcţie renală normală; - la intervale mai lungi pentru pacienţii cu insuficienţă renală (a se vedea paragraful doze şi mod de administrare). S-a demonstrat că este posibil, ca folosind aceleaşi doze de aminoglicozide să se reducă numărul administrărilor. Clasic, numărul injectărilor este de 3 pe zi, în special pentru dozele maxime, uneori de două ori pe zi. Experienţa acumulată a evidenţiat faptul că în general numărul de injectări poate fi de două sau chiar una pe zi: - doza zilnică poate fi administrată în o injecţie (i.m. sau perfuzie scurtă) -la pacienţii cu vârsta sub 65 ani, -la pacienţii cu funcţie renală normală, -când durata tratamentului nu depăşeşte 10 zile, -când nu există neutropenie, -când nu sunt infecţii cu germeni Gram pozitivi, -pentru infecţii cu germeni Gram negativi, excluzând Pseudomonas şi Serratia; - în alte cazuri, este cel mai des recomandată administrarea de două ori pe zi, exceptând cazurile cu insuficienţă renală care necesită măsuri uzuale de menţinere. Verificarea concentraţiei plasmatice este utilă în cazul în care tratamentul trebuie să depăşească 7-10 zile; o concentraţie reziduală mai mică de 2 μg/ ml demonstrează că schema de administrare selectată este adaptată capacităţii de dializă a pacientului Contraindicaţii Hipersensibilitate la gentamicină, alte antibiotice din familia aminoglicozidelor sau oricare dintre excipienţii enumerați la pct Ciroza gradul B și C conform clasificării Child-Pugh. Miastenia gravis. Administrare subcutanată din cauza lipsei eficacității și apariției necrozei la locul injectării. Administrarea simultană a unei alte aminoglicozide (vezi pct. 4.5). 3

4 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Precauţii pentru utilizare: Utilizarea aminoglicozidelor trebuie să se facă în cadru strict pe bază de prescripție medicală (indicaţiile sunt limitate la infecţii rezistente grave sau bacteriene, schemele de administrare trebuie să fie respectate) și însoțite de o monitorizare direcționată. Prescrierea gentamicinei trebuie să îndeplinească această cerință. Doza zilnică unică Doza zilnică unică (DZU) arată că această metodă pe bază de prescripție medicală: optimizează parametrii farmacocinetici şi farmacodinamici, favorizează difuzia prin țesuturi, are eficacitate clinică cel puțin identică cu cea obținută prin repartizarea pe parcursul mai multor injecții pe zi, este responsabilă pentru efecte toxice renale și auditive comparabile sau mai mici decât cele observate în cazul altor metode de administrare, reduce riscul apariţiei de tulpini mutante rezistente. Concentrația plasmatică Concentrația serică a antibioticului trebuie monitorizată ori de câte ori este posibil pentru a evita depășirea pragului de toxicitate pentru sistemul cohleo-vestibular (10-12 μg/ml) pentru o perioadă prelungită; în cazul administrării anterioare de aminoglicozide. Concentraţia plasmatică reziduală peste 2 μg/ml nu este recomandată. Insuficiență renală În caz de insuficiență renală, Pan-Gentamicine trebuie utilizat numai dacă este absolut necesar, adaptând dozele la clearance-ul creatininei. Afecţiuni renale şi cohleo-vestibulare Pan-Gentamicine trebuie administrată cu atenţie la pacienţii cu disfuncţii vestibulare sau cohleare. Administrarea concomitentă a altor substanțe cu potențial ototoxic și nefrotoxic trebuie evitată. Copii și adolescenți Conform datelor disponibile, toxicitatea renală și auditivă sunt rare la nou-născuți, sugari și copii. Factori de risc Riscul apariţiei creşterii toxicităţii renale şi auditive pentru durate mai lungi de tratament de 5-7 zile, chiar și pentru un subiect sănătos, sunt mai mari în caz de insuficiență renală. Toxicitatea precoce poate să apară după primele doze. Toxicitatea renală este independentă de concentrația plasmatică maximă (Cmax). Nu există date care să demonstreze corespondența între nivelul toxicităţii vestibulare și auditive și concentrația plasmatică maximă, chiar dacă tratamentul este administrat ca o doză zilnică unică. Factorii principali de risc pentru nefrotoxicitate (și câţiva pentru ototoxicitate) sunt: cele mai frecvente situații clinice care favorizează hipoperfuzia renală însoțită de o ușoară eliminare a aminoglicozidelor, vârsta > 75 ani (alterarea fiziologică a funcției renale după vârsta de 60 de ani), deshidratarea, adesea legată de vârstă, asociere cu anumite medicamente, în special diuretice de ansă (vezi pct 4.5), insuficiență a ventriculului stâng, hipopotasemie, șoc, hipoalbuminemia, ciroza gradul B și C, conform clasificarii Pugh Child (vezi pct 4.3), creșterea riscului de afectare renală în situații clinice, nefropatie preexistentă sau concomitentă, asocierea cu anumite medicamente (vezi pct 4.5). 4

5 Hipocalcemia Se recomandă precauţie la administrarea la pacienţii cu hipocalcemie. neuromusculare Sunt necesare precauţii speciale atunci când gentamicina este administrată pacienţilor cu sindrom miastenic sau boală Parkinson, întrucât poate surveni blocarea conducerii neuromusculare. Acesta poate fi evitată prin reducerea ratei de administrare i.v. Au fost raportate blocade neuromusculare și paralizie respiratorie după administrarea aminoglicozidelor la pacienții care au primit în timpul anesteziei relaxante musculare de tip curara. Aceşti pacienți trebuie să fie, de asemenea, monitorizaţi îndeaproape (vezi pct 4.8) Pacienți obezi În caz de obezitate importantă se recomandă o monitorizare atentă a concentraţiilor serice a gentamicinei şi chiar o reducere a dozelor ar trebui luată în considerare. Precauţii speciale referitoare la excipienţi Se cunoaşte faptul că parahidroxibenzoaţii induc urticaria. Aceştia provoacă de obicei reacţii de hipersensibilitate de tip întârziat (de exemplu dermatită de contact). Rareori apar reacţii de tip imediat, cu urticarie şi bronhospasm. La pacienţii susceptibili, în special la cei cu istoric de astm şi alergii, hidrogenosulfit de sodiu poate produce reacţii de tip alergic, inclusiv semne de anafilaxie şi bronhospasm. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Relaxante musculare de tip curara în anestezia generală Activitatea de blocare neuromusculară a aminoglicozidelor este intensificată de eter și relaxantele musculare. În cazul în care gentamicina este administrată în timpul sau imediat după o intervenție chirurgicală, blocarea neuromusculară poate fi intensificată și prelungită dacă sunt utilizate concomitent miorelaxantele antidepolarizante. Aceste interacțiuni pot provoca incidente neașteptate. Din cauza riscului crescut, acești pacienți trebuie monitorizați cu deosebită atenție. Diuretice Anumite diuretice puternice (acidul etacrinic şi furosemidul) pot potenţa reacţiile adverse ale gentamicinei, întrucât co-administrarea creşte concentraţia plasmatică şi tisulară a gentamiciniei. Administrarea i.v. de diuretice poate mări riscul de afectare renală, auditivă şi vestibulară. Toxina botulinică Trebuie evitată asocierea cu toxina botulinică, deoarece aminoglicozidele cresc riscul reacţiilor adverse ale acesteia. Medicamente nefrotoxice/ototoxice/neurotoxice Este contraindicată administrarea concomitentă a gentamicinei cu alte medicamente neurotoxice şi nefrotoxice, în special cu amikacină, tobramicină, vancomicină, cefaloridină, viomicină, polimixină B, netromicină, neomicină şi streptomicină. Administrarea concomitentă cu amfotericin B, ciclosporină, cisplatin, clindamicină, piperacilină, metoxifluran, foscarnet şi substanţe de contrast administrate i.v. sporeşte riscul de afectare renală, auditivă şi vestibulară. Cefalotin Creșterea nefrotoxicității aminoglicozidelor de către cefalotin este discutată. Monitorizarea funcției renale. Antibiotice beta-lactamice Penicilinele şi aminoglicozidele au acţiune sinergică. Deoarece sunt bine tolerate, administrarea asociată a acestora poate fi benefică în infecţii severe. Totuşi, dacă penicilinele (de exemplu ticarcilina) sunt 5

6 administrate concomitent cu gentamicina şi pacienţii au afectată funcţia renală trebuie asigurată o monitorizare atentă a eficacităţii gentamicinei. Trebuie evitată amestecarea gentamicinei în aceeași seringă cu alte medicamente, în special cu antibiotice din familia beta-lactaminelor. Metoxifluran Aminoglicozidele pot crește efectul dăunător al metoxifluranului asupra rinichilor. Nefropatii extrem de grave sunt posibile atunci când sunt utilizate concomitent. Indometacin Au fost raportate cazuri de creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale aminoglicozidelor în administrarea concomitentă cu indometacin. Bifosfonați Administrarea concomitentă cu bifosfonaţi poate creşte riscul de apariţie a hipocalcemiei. Tacrolimus Creatininemia crește în cazul administrării concomitente a aminoglicozidelor cu tacrolimus (efect sinergic). Organoplatine Administrarea concomitentă de organoplatine şi gentamicină sporeşte riscul de afectare renală, auditivă şi vestibulară, în special la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Problemă specifică a dezechilibrului INR La pacienţii care utilizează antibiotice s-au raportat multe cazuri de creştere a activităţii anticoagulantelor orale. Răspunsul infecţios sau inflamator, vârsta şi starea generală de sănătate a pacientului par să reprezinte factori de risc. În aceste circumstanţe, pare să fie dificilă diferenţierea între boala infecţioasă şi tratamentul pentru aceasta în ceea ce priveşte apariţia unei valori anormale a INR (dezechilibru). Totuşi, anumite clase de antibiotice sunt implicate mai mult : anumite fluorochinolone, macrolide, cicline, cotrimoxazol şi unele cefalosporine. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Utilizarea acestui medicament nu este recomandată în cursul sarcinii datorită riscului potenţial de ototoxicitate şi nefrotoxicitate la făt. Utilizarea poate fi făcută strict limitat în cazul unor infecţii severe. Au fost descrise câteva cazuri de afectare cohleo-vestibulare la nou-născut după administrare de aminoglicozide în special streptomicină şi kanamicină iar în studiile pe animale s-a evidenţiat afectare cohleară şi renală. În cazul expunerii la acest medicament în cursul sarcinii, se recomandă evaluarea auzului şi a funcţiilor renale la nou-născut. Alăptarea S-a raportat secreţia unei mici cantităţi de gentamicină în laptele matern. Riscul major este reprezentat de o modificare a florei bacteriene a copilului. Este permisă alăptarea în cursul unui tratament scurt (câteva zile) cu acest medicament dacă se evidenţiază faptul că funcţiile renale ale mamei sunt normale. Dacă nounăscutul are tulburări digestive (candidoză digestivă, diaree), alăptarea trebuie întreruptă. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje În general, gentamicina nu afectează abilităţile psihofizice. În cazuri individuale, pot apărea modificări tranzitorii ale echilibrului. Această stare poate apărea şi după întreruperea tratamentului, de aceea pacientul trebuie avizat în acest sens. 4.8 Reacţii adverse Reacțiile adverse considerate ca fiind cel mai probabil legate de tratament sunt enumerate mai jos, în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvență. 6

7 Următoarea convenţie privind frecvența a fost stabilită în evaluarea reacțiilor adverse: Foarte frecvente: 1/10 Frecvente: 1/100 - <1/10 Mai puţin frecvente: 1/1,000 - <1/100 Rare: 1/10,000 - <1/1,000 Foate rare: 1/10,000 Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile. Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări hematologice şi limfatice Foarte frecvente ( 1/10) Frecvente ( 1/100 to < 1/10) Mai puţin frecvente ( 1/1 000 to < 1/100) Tulburare de sânge Rare ( 1/ to < 1/1 000) Foate rare (< 1/10 000) Suprainfecție (cu bacterii rezistente la gentamicină), colită pseudomembranoasă Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Eozinofilie, Neutropenie, Trombocitopenie, Anemie, Reticulocitopenia ale sistemului imunitar metabolice și de nutriție psihice ale sistemului nervos Prurit, Hipersensibilitate Hipofosfatemie Stări confuzionale, Halucinaţie, Depresie Encefalopatie, Convulsii, Letargie, Blocada neuromusculară, Amețeli Hipocaliemie, Hipocalcemie, Hipomagneziemie Cefalee Parestezii* oculare vizuale acustice şi vestibulare Sindromul Ménière vestibulare, tulburări de auz (ambele ireversibile)** cardiace vasculare Vărsături, Hipotensiune, Hipertensiune Palpitații 7

8 gastrointestinale hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupții cutanate, urticarie (ambele reversibile după întreruperea tratamentului), dermatite alergice Greaţă, Hipersecreție salivară, Stomatită Necroliză epidermică toxică ***, Sindrom Stevens Johnson *** Eritemul multiform, Alopecie Aspartat aminotransferaza, Alanin aminotransferaza crescute, Creșterea bilirubinemiei musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie Tremor renale şi ale căilor urinare generale şi la nivelul locului de administrare Insuficienţă renală (proteinurie, cilindruria, hematurie, oligurie, creșterea creatininei sanguine, uree sanguină crescută) Azotemie (reversibilă) Hiperfosfatemia, aminoacidurie, sindromul Fanconi la pacienţii care primesc tratament prelungit cu doze mari **** Durere la locul injectării Temperatură crescută a corpului, Oboseală * Gentamicina afectează transmisia neuromusculară (paralizie neuromusculară). Acest efect apare în special în timpul administrării intravenoase rapide sau la administrarea unor doze mari de gentamicină în cavitatea pleurală sau peritoneală. ** Aceste efecte au fost cauzate de administrarea unor doze excesive, tratament prelungit, insuficiență renală preexistentă, tulburări hemodinamice sau administrarea în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind ototoxice. Deteriorarea funcțională poate apărea, de asemenea, după terminarea tratamentului. Inițial, apare deprecierea percepției frecvenței înalte. Alterarea funcției auditive poate fi determinată prin audiometrie, înainte de apariția oricăror semne clinice. Semnele inițiale de pierdere a auzului includ tinitus şi disconfortul urechii (senzaţie de presiune în ureche). 8

9 Manifestările clinice ale tulburărilor vestibulare includ greață, vărsături, vertij, astenie (slăbiciune) sau nistagmus. Riscul este mai mare la pacienții cu tulburări auditive și vestibulare pre-existente, pacienții cu insuficiență renală, pacienții care au fost tratați anterior cu medicamente ototoxice, pacienții care sunt în mod incorect hidrataţi și la pacienții care au suferit un tratament de lungă durată cu doze mari de gentamicină. *** Se pot dezvolta ca reacții de hipersensibilitate. **** Cea mai mare parte a timpului, acestea au fost cauzate de administrare unor doze excesive, tratament prelungit, insuficiență renală preexistentă, tulburări hemodinamice sau administrarea în asociere cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. Frecvența reacțiilor neurotoxice este mai mare la pacienții vârstnici, femei, pacienții cu boli renale, pacienții slab hidrataţi, pacienții cu sindrom nefrotic sau nefropatie diabetică, precum și cei care au primit alte medicamente nefrotoxice. Aceste tulburări au un caracter reversibil. le renale pot fi evitate prin asigurarea faptului că pacientul este corect hidratat. La unii pacienţi pot apărea, de asemenea, şi alte reacţii adverse care nu sunt menţionate mai sus. Dacă observaţi orice alte reacţii adverse, discutaţi cu medicul dumneavoastră. Unele reacţii adverse pot fi observate numai de către medicul dumneavoastră. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Supradozaj Supradozarea poate produce deteriorarea ireversibilă a aparatului auditiv şi vestibular, afectarea tranzitorie a funcţiei renale şi blocaj neuromuscular. Se recomandă monitorizarea atentă a pacientului, în special a funcţiilor respiratorie, auditivă, vestibulară, a diurezei, a concentraţiei plasmatice de gentamicină, uremia, creatininemia, calcemia, magnezemia şi potasemia. Trebuie menţinută hidratarea corectă a pacientului. Blocajul neuromuscular poate fi redus prin administrarea parenterală a calciului şi neostigminei. Hemodializa poate ajuta la îndepărtarea gentamicinei din corp, în special în caz de insuficienţă renală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică : antibiotice aminoglicozidice, codul ATC: J01GB03. Concentraţia critică diferenţiază speciile sensibile de cele cu sensibilitate intermediară şi pe acestea de speciile rezistente : Streptococci, enterococci : S 250 mg/l şi R> 500 mg/l Alte bacterii: S 4 mg/l şi R> 8 mg/l Prevalenţa rezistenţei dobândite la anumite specii de bacterii poate varia în concordanţă cu situaţia geografică şi climă. De aceea, în tratamentul infecţiilor severe, este necesară colectarea unor informaţii suficiente privind prevalenţa pe plan local a rezistenţei. Totuşi, aceste date pot oferi numai o idee aproximativă privind sensibilitatea tulpinilor bacteriene la acest antibiotic. În Franţa, se admite în general următorul spectru de activitate : Categorii Indicele rezistenţei dobândite în Franţa (> 9

10 TULPINI SENSIBILE 10%) -valori extreme Aerobi Gram-pozitivi Corynebacterium Listeria monocytogenes Meti-S Staphilococcus Meti-R* Staphilococcus 40-60% Aerobi-Gram-negativi Acinetobacter (în special Acinetobacter baumannii) Brahnamella catarrhalis Campylobacter Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Francisella Haemophilus influenzae Klebsiella Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Salmonella Serratia Shigella Yesinia Altele Bartonella TULPINI MODERAT SENSIBILE (intermediar sensibile in vitro) Aerobi Gram-negativi Pasteurella TULPINI REZISTENTE 50-75% 40-70% 0-15% 0-10% 0-20% 5-40% 5-30% Aerobi Gram-pozitivi Enterococci** Nocardia asteroides Streptococcus Aerob Gram-negativi Alcaligenes denitrificans Burkholderia Flavobacterium sp. Providencia stuartii Stenotrophomonas maltophilia Anaerobi Strict anaerobice Alte tulpini Chlamidia 10

11 Mycoplasmas Rickettsias * Frecvenţa rezistenţei la meticilină este de aproximativ 30 până la 50% pentru întregul grup de stafilococi, în special în spitale. **În unele indicaţii, gentamicina poate fi administrată în asociere cu alte medicamente, mai mult în special cu betalactami (septicemii, endocardite). Totuşi, sinergia este depăşită când sunt implicate tulpini (streptococi, enterococi) cu un grad mare de rezistenţă la gentamicină (aceasta este pentru 5 până la 205 din tulpini). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Distribuţie La pacienţi cu funcţie renală normală Concentraţia maximă plasmatică este în medie aproximativ 4 μg/ml obţinută la minute după administrarea intramusculară a dozei echivalente la 1 mg gentamicină pe kg greutate corporală. Concentraţia plasmatică rămâne activă aproximativ 6 ore. Se pot injecta doze noi de câte 1mg/kg la fiecare 8 ore fără a exista riscul de acumulare serică. La pacienţi cu insuficienţă renală Concentraţia plasmatică maximă este uşor mai mare iar timpul de persistenţă a concentraţiei plasmatice are o durată mai mare. În funcţie de severitatea insuficienţei renale, reinjectarea a 1 mg/kg greutate corporală se va face la intervale mai mari de timp (a se vedea pct. Doze). Timpul de înjumătăţire prin eliminare Timpul de înjumătăţire prin eliminare pentru gentamicină s-a raportat a fi puţin mai mare de 2 ore la adulţii cu funcţii renale normale. Acesta este de 3,0-3,3 ore la copii mici şi 5,25-5,5 ore la nou-născuţi. La pacienţii cu funcţie renală afectată, timpul de înjumătăţire este cu atât mai prelungit cu cât insuficienţa renală este mai severă. Difuziunea în lichidele şi ţesuturile organismului După administrare parenterală, gentamicina se găseşte în majoritatea ţesuturilor organismului şi lichidelor biologice. Concentraţii terapeutice se găsesc în ser. Concentraţiile în parenchimul renal sunt mult superioare concentraţiilor plasmatice. Concentraţii de aproximativ 40% şi mai mult se găsesc în secreţiile bronşice, osul infectat, în lichidul şi ţesuturile sinoviale, în tegumente, pleură, pericard, cavitatea peritoneală şi lichidul de ascită. Gentamicina nu difuzează în prostată. Gentamicina traversează placenta. Există o difuziune redusă în lichidul cerebro-spinal şi de aceea tratamentul meningelor inflamate necesită administrarea intratecală şi sistemică a antibioticului. S-a raportat numai o mică cantitate de gentamicină în laptele matern. Gentamicina difuzează prin membranele utilizate în hemodializă. Legarea de proteinele plasmatice La concentraţii terapeutice şi în condiţii fiziologice normale, legarea gentamicinei de proteinele plasmatice de obicei este redusă, cu valori între 0% şi 3%. Biotransformare Gentamicina nu este transformată metabolic. Excreţie Gentamicina nu este metabolizată şi se excretă virtual nemodificată (în formă activă) în urină prin filtrare glomerulară. Poate fi observată o uşoară reabsorbţie tubulară. La starea de echilibru, poate fi recuperată o medie de 60% din doză în urină în cursul primelor 6 ore după administrare şi 85% după 24 ore. Excreţia în urină descreşte paralel cu severitatea insuficienţei renale. 11

12 Totuşi, la pacienţii cu afectare renală care nu sunt anurici, concentraţia de gentamicină din mostrele de urină recoltate la 12 până la 24 ore după injectare (8 până la 10 μg/ml) sunt superioare valorii CMI pentru tulpinile sensibile. Clearance-ul renal scade în concordanţă cu afectarea renală, dar fără modificări semnificative în raportul clearance renal al gentamicinei/clearance-ul creatininei, care rămâne între 60 şi 70%. O cantitate mică de gentamicină apare în bilă; aceasta reflectă eliminarea redusă pe cale biliară. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu sunt date preclinice care să ofere celui care prescrie medicamentul informaţii suplimentare faţă de cele deja incluse în celelalte secţiuni ale RCP. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor : P-hidroxibenzoat de metil, P-hidroxibenzoat de propil Hidrogenosulfit de sodiu Soluţie, edetat disodic Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Trebuie evitată amestecarea gentamicinei în aceeaşi seringă cu alte medicamente, în special cu antibiotice beta-lactamice. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 o C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 10 fiole de sticlă incoloră a 2 ml soluţie injectabilă 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Instrucţiuni privind pregătirea medicamentului în vederea administrării şi manipularea sa Administrarea intravenoasă se poate face sub formă de perfuzie discontinuă: cantitatea de gentamicină care trebuie administrată este de 1 mg/kg diluată în soluţie salină normală sau glucoză izotonă cu cel puţin 1 ml soluţie pentru 1 mg antibiotic, cum ar fi pentru un adult: aproximativ 100 până la 200 ml soluţie. Această perfuzie trebuie să dureze 30 până la 60 minute şi trebuie reluată. Cantitatea nefolosită de produs rămasă în fiolă nu trebuie păstrată ci trebuie îndepărtată imediat. 7. DEŢINATORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Laboratoires Panpharma Z.I. du Clairay-Luitré, Fougères, Franţa 12

13 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8246/2006/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reautorizare: Decembrie DATA REVIZUIRII TEXTULUI August