TRULICITY, INN-dulaglutide

Transcriere

1 ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1

2 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în pen preumplut Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în pen preumplut 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă Fiecare pen preumplut conţine 0,75 mg dulaglutid * în 0,5 ml soluție. Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă Fiecare pen preumplut conţine 1,5 mg dulaglutid * în 0,5 ml soluție. * Produs în celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN recombinant. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă (injecţie). Soluţie limpede, incoloră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Trulicity este indicat la adulţi cu diabet zaharat tip 2 pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, sub formă de: Monoterapie Când numai dieta şi exerciţiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat la pacienţi pentru care utilizarea tratamentului cu metformin este considerată inadecvată din cauza absenţei tolerabilităţii sau a prezenţei contraindicaţiilor. Terapie combinată În combinaţie cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv insulină, când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat (vezi pct. 5.1 pentru informaţii referitoare la diferite combinaţii terapeutice). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Monoterapie Doza recomandată este de 0,75 mg o dată pe săptămână. Terapie combinată Doza recomandată este de 1,5 mg administrată o dată pe săptămână. 2

3 În cazul în care sunt pacienți vulnerabili, cum sunt pacienţi cu vârsta 75 de ani, doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză iniţială. Când Trulicity este adăugat la terapia cu metformin şi/sau pioglitazonă, poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin şi/sau pioglitazonă. Când Trulicity este adăugat la terapia cu metformin și/sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i), poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin și/sau SGLT2i. Când este adăugat la terapia cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vederea scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină în vederea reducerii riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Utilizarea Trulicity nu necesită auto-monitorizarea glicemiei. Auto-monitorizarea glicemiei este necesară pentru ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu Trulicity și se reduce doza de insulină. Se recomandă o strategie etapizată de reducere a dozei de insulină. Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, experienţa terapeutică provenită de la pacienţi cu vârsta 75 de ani este foarte limitată (vezi pct. 5.1), iar la aceştia doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză iniţială. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară estimată <90 și 15 ml/minut/1,73 m 2 ). Experienţa terapeutică provenită de la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (< 15 ml/minut/1,73 m 2 ) este extrem de limitată, prin urmare nu se recomandă utilizarea Trulicity la această categorie de pacienţi (vezi pct. 5.1 și 5.2). Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea dulaglutid la copii cu vârsta sub 18 de ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Trulicity se administrează prin injectare subcutanată la nivelul abdomenului, coapsei sau braţului. Este interzisă administrarea intravenoasă sau intramusculară. Doza poate fi administrată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. În cazul în care se omite administrarea unei doze, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil dacă au mai rămas cel puţin 3 zile (72 de ore) până la următoarea doză planificată. Dacă sunt mai puţin de 3 zile (72 de ore) până la următoarea doză planificată, nu se va administra doza omisă, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua obişnuită. În fiecare situaţie, pacienţii pot ulterior relua administrarea obişnuită o dată pe săptămână. Dacă este necesar, ziua administrării săptămânale poate fi schimbată, cu condiţia ca minimum 3 zile (72 de ore) să fi trecut de la ultima doză administrată. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 3

4 Dulaglutid nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Dulaglutidul nu este un înlocuitor al insulinei. După întreruperea sau reducerea bruscă a dozei de insulină s-au raportat cazuri de cetoacidoză diabetică la pacienții insulino-dependenți (vezi pct. 4.2). Deshidratare Deshidratarea, care duce uneori la insuficienţă renală acută sau agravarea disfuncţiei renale, a fost raportată la pacienţii trataţi cu dulaglutid, în special la inițierea tratamentului. Multe din evenimentele adverse renale raportate care au apărut la pacienţi s-au manifestat sub formă de greaţă, vărsături, diaree sau deshidratare. Pacienţii trataţi cu dulaglutid trebuie avertizaţi de potenţialul risc de deshidratare, în mod particular în relaţie cu evenimentele adverse gastrointestinale şi să îşi ia precauţii pentru a evita depleţia de fluide. Nu a fost studiat tratamentul cu dulaglutid la pacienţi cu afecţiuni gastrointestinale severe, inclusiv gastropareză severă, de aceea nu este recomandat la aceşti pacienţi. Pancreatită acută Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariţie a pancreatitei acute. În studiile clinice, s-au raportat cazuri de pancreatită acută asociate tratamentului cu dulaglutid (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie informaţi care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezenţa pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. În cazul în care se confirmă pancreatita, nu se va relua administrarea dulaglutid. În cazul în care alte semne şi simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc, numai depistarea valorilor mari ale enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezenţa acesteia (vezi pct. 4.8). Hipoglicemie Este posibil ca pacienţii trataţi cu dulaglutid în combinaţie cu sulfoniluree sau insulină să aibă risc crescut de apariţie a hipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Grupe de pacienți care nu au fost investigate în studii clinice Experienţa provenită de la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă este limitată. Conţinut de sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pentru o doză de 1,5 mg, prin urmare practic nu conţine sodiu. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Dulaglutid întârzie evacuarea gastrică şi are potenţialul de a influenţa rata de absorbţie a medicamentelor administrate concomitent pe cale orală. Dulaglutid trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi cu medicamente cu administrare orală care necesită o absorbţie gastrointestinală rapidă. În cazul unor formulări cu eliberare prelungită, creşterea eliberării din cauza prelungirii timpului de staţionare în stomac poate duce la o uşoară creştere a expunerii la medicament. Paracetamol După o doză iniţială de dulaglutid 1 şi 3 mg, s-a observat reducerea cu 36% şi respectiv 50% a Cmax corespunzătoare paracetamolului, iar t max median a fost atins mai târziu (la 3 şi respectiv 4 ore). După administrarea concomitentă cu până la 3 mg de dulaglutid la starea de echilibru, nu au existat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte AUC (0-12), C max sau t max corespunzătoare paracetamolului. Nu este necesară ajustarea dozei de paracetamol în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. Atorvastatină 4

5 Administrarea concomitentă a dulaglutid cu atorvastatin a redus valoarea C max şi ASC (0- ) până la 70% şi respectiv, 21%, pentru atorvastatină şi metabolitul său major o-hidroxiatorvastatină. Durata medie a t 1/2 corespunzător atorvastatinei şi o-hidroxiatorvastatinei au fost crescute cu 17% şi respectiv, 41%, după administrarea dulaglutid. Aceste observaţii nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei de atorvastatină în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. Digoxină După administrarea concomitentă a digoxinei la starea de echilibru cu 2 doze consecutive de dulaglutid, nu s-au modificat nici expunerea globală (ASCτ) şi nici t max corespunzătoare digoxinei, iar C max a scăzut cu până la 22%. Nu se aşteaptă ca această modificare să aibă consecinţe clinice. Nu este necesară ajustarea dozei de digoxină în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. Medicamente anti-hipertensive Administrarea concomitentă a mai multor doze de dulaglutid cu lisinopril la starea de echilibru nu a determinat modificări semnificative din punct de vedere clinic ale ASC sau Cmax corespunzătoare lisinopril. În zilele 3 şi 24 ale studiului au fost observate întârzieri semnificative statistic ale atingerii t max al lisinopril de aproximativ 1 oră. În cazul administrării concomitente a unei doze unice de dulaglutid şi a metoprolol, ASC şi C max corespunzătoare metoprolol au crescut cu 19% şi respectiv 32%. Deşi t max al metoprolol a fost atins cu 1 oră mai târziu, această modificare nu a fost semnificativă statistic. Aceste modificări nu au fost semnificative din punct de vedere clinic; de aceea, nu este necesară ajustarea dozei de lisinopril sau de metoprolol în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. Warfarină După administrarea concomitentă cu dulaglutid, expunerea la S- şi R-warfarină şi valoarea C max corespunzătoare R-warfarinei nu au fost afectate, iar valoarea C max a S-warfarinei a scăzut cu 22%. A existat o creştere cu 2% a ASC INR, aspect care este puţin probabil să aibă semnificaţie din punct de vedere clinic, neexistând niciun efect asupra răspunsului maxim al raportului internaţional normalizat (international normalised ratio) (INR max). Intervalul de timp necesar pentru răspunsul INR (tinr max) a fost prelungit cu 6 ore, observaţie concordantă cu întârzieri de aproximativ 4 şi 6 ore ale atingerii t max corespunzătoare S- şi respectiv R-warfarinei. Aceste modificări nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei de warfarină în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. Contraceptive orale Administrarea concomitentă a dulaglutid cu un contraceptiv oral (norgestimat 0,18 mg/etinil estradiol 0,025 mg) nu a influenţat expunerea globală la norelgestromin şi etinil estradiol. S-au observat reduceri semnificative statistic de 26% şi de 13% ale C max şi întârzierea cu 2 şi 0,30 ore a atingerii t max pentru norelgestromin şi, respectiv, etinil estradiol. Aceste observaţii nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei contraceptivelor orale în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. Metformin După administrarea concomitentă a mai multe doze de dulaglutid cu metformin la starea de echilibru (formulare cu eliberare imediată [IR]), ASCτ corespunzătoare metformin a crescut până la 15% şi C max s-a redus până la 12%, fără a exista modificări ale t max. Aceste modificări sunt concordante cu efectul de amânare a evacuării gastrice al dulaglutid şi în limitele variabilităţii farmacocinetice ale metformin şi nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei de metformin IR în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. Sitagliptin Nu au existat modificări ale expunerii la sitagliptin în cazul administrării concomitente cu o doză unică de dulaglutid. După administrarea concomitentă cu 2 doze consecutive de dulaglutid, ASC (0-τ) şi valoarea C max ale sitagliptin au scăzut cu aproximativ 7,4% şi respectiv 23,1%. Durata t max al 5

6 sitagliptin a crescut cu aproximativ 0,5 ore după administrarea concomitentă cu dulaglutid comparativ cu administrarea numai a sitagliptin. Sitagliptin poate determina inhibarea în proporţie de până la 80% a DPP-4 pe durata unui interval de 24 de ore. Administrarea concomitentă a dulaglutid cu sitagliptin a dus la creşterea expunerii la dulaglutid şi a C max a acestuia cu aproximativ 38% şi respectiv 27%, iar t max median a crescut cu aproximativ 24 de ore. Prin urmare, dulaglutid deţine un nivel înalt de protecţie împotriva inactivării de către DPP-4 (vezi pct. 5.1). Expunerea crescută poate potenţa efectele dulaglutid asupra valorilor glicemice. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea dulaglutid la gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Prin urmare, dulaglutid nu este recomandat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă dulaglutid se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nounăscuţi/sugari. Dulaglutid nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Nu se cunoaşte efectul dulaglutid asupra fertilităţii la om. La şobolan, nu au existat efecte directe asupra împerecherii sau fertilităţii după tratamentul cu dulaglutid (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Trulicity nu are nicio influenţă sau are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul în care este utilizat în combinaţie cu o sulfoniluree sau cu insulina, pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie în vederea evitării hipoglicemiei atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.4). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În studiile de fază II şi de fază III finalizate, 4006 pacienţi au fost expuşi la dulaglutid administrat în monoterapie sau în combinaţie cu alte medicamente hipoglicemiante. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în studiile clinice au fost gastrointestinale, inclusiv greaţă, vărsături şi diaree. În general, aceste reacţii au fost de la uşoare la moderate ca severitate şi tranzitorii. Prezentare sub formă de tabel a reacţiilor adverse Următoarele reacţii adverse au fost identificate pe baza evaluării duratei totale a studiilor clinice de fază II şi de fază III și a studiilor ulterioare introducerii pe piață și sunt enumerate în Tabelul 1 prin intermediul termenilor preferaţi MedDRA în funcţie de clasa de sisteme, aparate şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei (foarte frecvente: 1/10; frecvente: 1/100 şi < 1/10; mai puţin frecvente: 1/1000 şi < 1/100; rare: 1/10000 şi < 1/1000; foarte rare: < 1/10000 şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei. 6

7 Tabelul 1: Frecvenţa reacţiilor adverse observate cu dulaglutid Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvență necunoscută Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări gastrointestinale Tulburări hepato-biliare Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Hipoglicemie* (în cazul utilizării în combinaţie cu insulină, glimepirid, metformin sau cu metformin plus glimepiride) Greaţă, diaree, vărsături, dureri abdominale Hipoglicemie* (în cazul utilizării în monoterapie sau în combinaţie cu metformin plus pioglitazonă) Scăderea apetitului alimentar, dispepsie, constipaţie, flatulenţă, distensie abdominală, boală de reflux gastroesofagian, eructaţii Fatigabilitate Tahicardie sinusală, bloc atrioventricular (BAV) de grad 1 Hipersensibi litate Deshidratare Colelitiază, colecistită Reacţii la locul administrării injectabile Reacții anafilactice # Pancreatită acută Angioedem # Obstrucție intestinală de altă cauză decât cea mecanică 7

8 # În urma raportărilor primite după introducerea pe piață. * Hipoglicemie simptomatică, confirmată cu glicemie 3,9 mmol/l Numai doza de dulaglutid 1,5 mg. Pentru dulaglutid 0,75 mg, reacţiile adverse au avut frecvenţa următoarei categorii inferioare de incidenţă. Descrierea reacţiilor adverse selecţionate Hipoglicemie Când dulaglutid în doză de 0,75 mg şi 1,5 mg a fost utilizat în monoterapie sau în combinaţie numai cu metformin sau cu metformin şi pioglitazonă, incidenţa hipoglicemiei simptomatice confirmate a fost între 5,9% şi 10,9%, iar ratele au fost între 0,14 şi 0,62 evenimente/pacient/an, fără a se raporta episoade de hipoglicemie severă. În cazul administrării dulaglutid în doză de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg în combinaţie cu o sulfoniluree și metformin, incidenţa hipoglicemiei simptomatice confirmate a fost de 39,0% şi 40,3%, iar ratele au fost de 1,67 şi 1,67 evenimente/pacient/an. Incidenţa evenimentelor de tip hipoglicemie severă a fost de 0% şi de 0,7%, iar ratele au fost de 0,00 şi 0,01 evenimente/pacient/an pentru fiecare doză. Incidența cazurilor documentate de hipoglicemie simptomatică în tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg administrat împreună cu sulfoniluree a fost de 11,3%, iar ratele au fost de 0,90 evenimente/pacient/an, și nu au existat episoade severe de hipoglicemie. Incidența cazurilor documentate de hipoglicemie simptomatică în tratamentul cu dulaglutid 1,5mg administrat împreună cu insulina glargin a fost de 35,3%, iar ratele au fost de 3,38 evenimente/pacient/an. Evenimentele reprezentând hipoglicemii severe au avut o incidență de 0,7% și o rată de 0,01 evenimente/pacient/an. În cazul administrării dulaglutid în doză de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg în combinaţie cu insulină prandială, incidenţa a fost de 85,3% şi de 80,0%, iar ratele au fost de 35,66 şi 31,06 evenimente/pacient/an. Incidenţa evenimentelor de tip hipoglicemie severă a fost de 2,4% şi de 3,4%, iar ratele au fost de 0,05 şi 0,06 evenimente/pacient/an. Reacţiile adverse gastrointestinale Raportarea cumulativă a evenimentelor gastrointestinale care au survenit într-un interval de până la 104 săptămâni de tratament cu dulaglutid 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg a inclus greaţă (12,9% şi 21,2%), diaree (10,7% şi 13,7%) şi vărsături (6,9% şi 11,5%). Acestea au fost de obicei de severitate de la uşoară la moderată, raportându-se o incidenţă maximă în primele 2 săptămâni de tratament şi o scădere rapidă în următoarele 4 săptămâni, ulterior rata fiind relativ constantă. În studiile clinice de evaluare a farmacologiei efectuate la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 cu o durată de până la 6 săptămâni, majoritatea evenimentelor gastrointestinale au fost raportate în primele 2-3 zile după doza iniţială, reducându-se ulterior pe durata tratamentului. Pancreatită acută Incidenţa pancreatitei acute în studiile clinice de fază II şi III a fost de 0,07% pentru dulaglutid comparativ cu 0,14% pentru placebo şi 0,19% pentru braţele comparator cu sau fără terapie antidiabetică de fond suplimentară. Enzimele pancreatice Dulaglutid este asociat cu creşteri medii între 11% şi 21% ale valorilor enzimelor pancreatice (lipaza şi/sau amilaza pancreatică) comparativ cu valoarea iniţială (vezi pct. 4.4). În absenţa altor semne şi simptome sugestive pentru pancreatită acută, numai creşterea valorilor enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru pancreatita acută. Creşterea frecvenţei cardiace 8

9 Au fost observate cu dulaglutid administrat în doză de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg creşteri medii minore ale frecvenţei cardiace de 2-4 bătăi pe minut (bpm) şi o incidenţă de 1,3% şi de 1,4% a tahicardiei sinusale, cu o creştere concomitentă faţă de iniţial 15 bpm. Bloc AV de grad I/prelungirea intervalului PR Au fost observate cu dulaglutid 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg creşteri medii minore faţă de iniţial ale intervalului PR de 2-3 msec şi o incidenţă de 1,5% şi de 2,4% a blocului AV de grad I. Imunogenitate În studiile clinice, tratamentul cu dulaglutid a fost asociat cu o incidenţă de 1,6% a anticorpilor antidulaglutid, indicând faptul că modificările structurale la nivelul GLP-1 şi părţilor IgG4 modificate ale moleculei de dulaglutid, împreună cu nivelul înalt de omologie cu GLP-1 nativ şi IgG4 nativ, minimizează riscul de formare a răspunsului imun împotriva dulaglutid. În general, în cazurile în care au fost depistaţi, anticorpii anti-dulaglutid au avut titru scăzut şi, deşi numărul de pacienţi care au prezentat anticorpi anti-dulaglutid a fost mic, examinarea datelor provenite din studiile de fază III nu a evidenţiat niciun impact clar al anticorpilor anti-dulaglutid asupra modificărilor HbA1c. Nici unul dintre pacienții cu hipersesnibilitate sistemică nu au dezvoltat anticorpi anti-dulaglutid. Hipersensibilitate În studiile clinice de fază II şi III, evenimentele de tip hipersensibilitate sistemică (de exemplu, urticarie, edem) au fost raportate la 0,5% din pacienţii trataţi cu dulaglutid. La niciunul dintre pacienţii cu hipersensibilitate sistemică nu s-au depistat anticorpi anti-dulaglutid. Au fost raportate cazuri rare de reactii anafilactice ulterior introducerii dulaglutidului pe piață. Reacţii la locul administrării injectabile Evenimentele adverse la locul administrării injectabile au fost raportate la 1,9% dintre pacienţii trataţi cu dulaglutid. Evenimentele adverse la locul administrării injectabile posibil mediate imun (de exemplu, erupţie cutanată tranzitorie, eritem) au fost raportate la 0,7% dintre pacienţi şi au fost în general de severitate uşoară. Întreruperea tratamentului din cauza unui eveniment advers În studiile cu durata de 26 de săptămâni, incidenţa cazurilor de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost de 2,6% (0,75 mg) şi de 6,1% (1,5 mg) pentru dulaglutid comparativ cu 3,7% pentru placebo. Pe toată durata studiului (până la 104 săptămâni), incidenţa cazurilor de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost de 5,1% (0,75 mg) şi de 8,4% (1,5 mg) pentru dulaglutid. Cele mai frecvente reacţii adverse care au dus la întreruperea tratamentului cu dulaglutid în doză de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg au fost greaţă (1,0%, 1,9%), diaree (0,5%, 0,6%) şi vărsături (0,4%, 0,6%) şi au fost în general raportate în primele 4-6 săptămâni. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucureşti RO, Tel: , Fax: , adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj În studiile clinice, efectele supradozajului cu dulaglutid au inclus tulburări gastrointestinale şi hipoglicemie. În cazul în care survine un supradozaj, se va iniţia tratamentul suportiv adecvat în funcţie de semnele clinice şi de simptomele individuale. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 9

10 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente administrate în diabetul zaharat, medicamente ce reduc glicemia, excluzând insulinele, analogi ai peptidului-1 asemănător glucagonului (GLP-1), codul ATC: A10BJ05 Mecanism de acţiune Dulaglutid este un agonist al receptorilor pentru peptidul 1 glucagon-like (GLP-1). Molecula este alcătuită din 2 lanţuri identice cu legătură disulfidică, fiecare conţinând o secvenţă modificată analogă GLP-1 uman care are o legătură covalentă printr-un element de legătură de tip peptidă mică cu un fragment (Fc) de lanţ greu de imunoglobulină G4 (IgG4) umană modificată. Porţiunea analogă GLP-1 a dulaglutid are caracter omolog în proporţie de aproximativ 90% cu GLP-1 nativ uman (7-37). GLP-1 nativ are un timp de înjumătăţire plasmatică de 1,5-2 minute din cauza degradării de către DPP-4 şi a eliminării renale. Spre deosebire de GLP-1 nativ, dulaglutid este rezistent la degradarea de către DPP-4 şi are o dimensiune mare care încetineşte absorbţia şi reduce eliminarea pe cale renală. Aceste caracteristici de proiectare duc la o formulare solubilă şi un timp crescut de înjumătăţire plasmatică de 4,7 zile, care îl face adecvat pentru administrarea subcutanată o dată pe săptămână. În plus, molecula de dulaglutid a fost concepută astfel încât să se prevină răspunsul imun dependent de receptorul Fcγ şi să i se reducă potenţialul imunogen. Dulaglutid evidenţiază o serie de acţiuni antihiperglicemice ale GLP-1. În prezenţa unor concentraţii crescute ale glucozei, dulaglutid determină creşterea nivelurile intracelulare ale AMP ciclic (AMPc) în celulele beta-pancreatice, ducând la eliberarea de insulină. Dulaglutid suprimă secreţia de glucagon, fiind ştiut faptul că la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 acesta prezintă niveluri inadecvat crescute. Concentraţiile mai mici de glucagon duc la scăderea producţiei hepatice de glucoză. De asemenea, dulaglutid încetineşte evacuarea gastrică. Efecte farmacodinamice Dulaglutid îmbunătăţeşte controlul glicemic prin efecte susţinute de scădere a concentraţiilor de glucoză à jeun, preprandiale şi postprandiale la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 începând după prima doză de dulaglutid administrată şi persistă pe durata intervalului de administrare o dată pe săptămână. Un studiu de evaluare a proprietăţilor farmacodinamice efectuat cu dulaglutid a demonstrat, la pacienţi cu diabet zaharat tip 2, restabilirea primei faze a secreţiei insulinice la un nivel care le depăşeşte pe cele observate la voluntari sănătoşi trataţi cu placebo şi a îmbunătăţit a doua fază a secreţiei insulinice ca răspuns la un bolus intravenos de glucoză. În acelaşi studiu, comparativ cu placebo, o doză unică de 1,5 mg dulaglutid a crescut secreţia insulinică maximă la nivelul celulelor β şi a stimulat funcţia β-celulară la pacienţii cu diabet zaharat tip 2. În concordanţă cu profilul farmacocinetic, dulaglutid are un profil farmacodinamic adecvat pentru administrarea o dată pe săptămână (vezi pct. 5.2). Eficacitate şi siguranţă clinică Controlul glicemic Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu dulaglutid au fost evaluate în opt studii de fază III randomizate, controlate care au înrolat 5770 pacienţi cu diabet zaharat tip 2. Dintre aceştia, 1139 au avut vârsta 65 de ani, iar 115 dintre ei 75 de ani. Aceste studii au înrolat 3525 pacienţi trataţi cu dulaglutid, dintre care 2108 au utilizat Trulicity 1,5 mg o dată pe săptămână şi 1417 au utilizat Trulicity 0,75 mg o dată pe săptămână. În toate studiile, dulaglutid a determinat îmbunătăţirea semnificativă din punct de vedere clinic a controlului glicemic determinată prin intermediul hemoglobinei glicozilate A1c (HbA1c). Monoterapie Dulaglutid a fost studiat într-un studiu cu durata de 52 de săptămâni cu control activ care a evaluat monoterapia comparativ cu metformin. Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg au fost superioare faţă de 10

11 metformin ( mg/zi) în ceea ce priveşte reducerea HbA1c şi o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi au atins valoarea-ţintă a HbA1c < 7,0% şi 6,5% cu Trulicity 1,5 mg şi Trulicity 0,75 mg comparativ cu metformin la 26 de săptămâni. Tabelul 2: Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni cu control activ care a evaluat monoterapia cu două doze de dulaglutid comparativ cu metformin Valoarea iniţială a HbA1c Modificarea medie a HbA1c Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c Modificare a glicemiei à jeun Modificarea greutăţii corporale (%) (%) <7,0% (%) 6,5% (%) (mmol/l) (kg) 26 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 7,63-0,78 61,5 # 46,0 ## -1,61-2,29 dată pe săptămână (n=269) Dulaglutid 0,75 mg o 7,58-0,71 62,6 # 40,0 # -1,46-1,36 # dată pe săptămână (n=270) Metformin ,60-0,56 53,6 29,8-1,34-2, mg/zi (n=268) 52 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 7,63-0,70 60,0 # 42,3 ## -1,56 # -1,93 dată pe săptămână (n=269) Dulaglutid 0,75 mg o 7,58-0,55 53,2 34,7-1,0-1,09 # dată pe săptămână (n=270) Metformin mg/zi (n=268) 7,60-0,51 48,3 28,3-1,15-2,20 Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru noninferioritate Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid faţă de metformin, evaluată numai pentru HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu metformin Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg şi cu metformin au fost de 0,62, 0,15 şi respectiv de 0,09 episoade/pacient/an. Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă. Terapie combinată cu metformin Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu dulaglutid au fost investigate într-un studiu efectuat cu placebo şi cu control activ (sitagliptin 100 mg zilnic) şi cu durata de 104 săptămâni, toate în combinaţie cu metformin. Tratamentul cu Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg a dus la reducerea superioară a 11

12 valorilor HbA1c comparativ cu sitagliptin la 52 de săptămâni, existând totodată o proporţie semnificativ mai mare pacienţi care au obţinut valorile-ţintă ale HbA1c < 7,0% şi 6,5%. Aceste efecte s-au menţinut până la finalul studiului (104 săptămâni). Tabelul 3: Rezultatele unui studiu cu durata de 104 săptămâni efectuat cu placebo şi cu control activ şi cu două doze de dulaglutid comparativ cu sitagliptin Valoarea iniţială a HbA1c Modificarea medie a HbA1c Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c Modificarea glicemiei à jeun Modificarea greutăţii corporale 26 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=304) Dulaglutid 0,75 mg o dată pe săptămână (n=302) (%) (%) <7,0%(%) 6,5%(%) (mmol/l) (kg) 8,12-1,22,## 60,9**,## 46,7**,## -2,38**,## -3,18**,## 8,19-1,01,## 55,2**,## 31,0**,## -1,97**,## -2,63**,## Placebo (n= 177) 8,10 0,03 21,0 12,5-0,49-1,47 Sitagliptin 100 mg o 8,09-0,61 37,8 21,8-0,97-1,46 dată pe zi (n=315) 52 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,12-1,10 57,6 ## 41,7 ## -2,38 ## -3,03 ## dată pe săptămână (n=304) Dulaglutid 0,75 mg o 8,19-0,87 48,8 ## 29,0 ## -1,63 ## -2,60 ## dată pe săptămână (n=302) Sitagliptin 100 mg o 8,09-0,39 33,0 19,2-0,9-1,53 dată pe zi (n=315) 104 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,12-0,99 54,3 ## 39,1 ## -1,99 ## -2,88 ## dată pe săptămână (n=304) Dulaglutid 0,75 mg o 8,19-0,71 44,8 ## 24,2 ## -1,39 ## -2,39 dată pe săptămână (n=302) Sitagliptin 100 mg o dată pe zi (n=315) 8,09-0,32 31,1 14,1-0,47-1,75 Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid comparativ cu sitagliptin, evaluată numai pentru HbA1c la 52 şi 104 săptămâni 12

13 Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,001 pentru superioritatea dulaglutid comparativ cu placebo, evaluată numai pentru HbA1c ** p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu sitagliptin Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg şi cu sitagliptin au fost de 0,19, 0,18 şi respectiv 0,17 episoade/pacient/an. Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă cu dulaglutid. Siguranţa şi eficacitatea dulaglutidului au fost de asemenea investigate într-un studiu cu control activ (liraglutid 1,8 mg zilnic) cu durata de 26 de săptămâni, ambele în combinaţie cu metformin. Tratamentul cu Trulicity 1,5 mg a determinat scăderea similară a HbA1c şi obţinerea valorilor-ţintă ale HbA1c < 7,0% şi 6,5% la un număr similar de pacienţi comparativ cu liraglutid. Tabelul 4: Rezultatele unui studiu cu durata de 26 de săptămâni şi cu control activ efectuat cu o doză de dulaglutid comparativ cu liraglutid Valoarea iniţială a HbA1c Modificarea medie a HbA1c Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c Modificarea glicemiei à jeun Modificarea greutăţii corporale (%) (%) <7,0%(%) 6,5%(%) (mmol/l) (kg) 26 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,06-1,42 68,3 54,6-1,93-2,90 # dată pe săptămână (n=299) Liraglutid + 1,8 mg zilnic (n=300) 8,05-1,36 67,9 50,9-1,9-3,61 Valoarea p unidirecţională < 0,001, pentru noninferioritatea dulaglutid comparativ cu liraglutid, evaluată numai pentru HbA1c. # p < 0,05 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu liraglutid. + Pacienţii randomizaţi pentru a utiliza tratament cu liraglutid au primit o doză iniţială de 0,6 mg/zi. După săptămâna 1, doza a fost crescută la 1,2 mg/zi şi apoi în săptămâna 2 la 1,8 mg/zi. Rata hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg a fost de 0,12 episoade/pacient/an şi pentru cel cu liraglutid de 0,29 episoade/pacient/an. Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă. Terapie combinată cu metformin şi sulfoniluree Într-un studiu cu control activ cu durata de 78 de săptămâni, dulaglutid a fost comparat cu insulina glargin, ambele administrate împreună cu terapie de fond cu metformin şi o sulfoniluree. La 52 de săptămâni, Trulicity 1,5 mg a demonstrat scăderea superioară a nivelului HbA1c faţă de insulina glargin, care s-a menţinut la 78 de săptămâni, iar scăderea HbA1c cu Trulicity 0,75 mg a fost noninferioară insulinei glargin. Sub tratament cu Trulicity 1,5 mg, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c < 7,0% sau 6,5% la 52 şi 78 de săptămâni comparativ cu insulina glargin. 13

14 Tabelul 5: Rezultatele unui studiu cu durata de 78 de săptămâni cu control activ efectuat cu două doze de dulaglutid comparativ cu insulina glargin Valoarea iniţială a HbA1c Modificarea medie a HbA1c Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c Modificarea glicemiei à jeun Modificarea greutăţii corporale (%) (%) <7,0% (%) 6,5% (%) (mmol/l) (kg) 52 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,18-1,08 53,2 ## 27,0 ## -1,50-1,87 ## dată pe săptămână (n=273) Dulaglutid 0,75 mg o 8,13-0,76 37,1 22,5 # -0,87 ## -1,33 ## dată pe săptămână (n=272) Insulină glargin + o 8,10-0,63 30,9 13,5-1,76 1,44 dată pe zi (n=262) 78 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,18-0,90 49,0 ## 28,1 ## -1,10 # -1,96 ## dată pe săptămână (n=273) Dulaglutid 0,75 mg 8,13-0,62 34,1 22,1-0,58 ## -1,54 ## o dată pe săptămână (n=272) Insulină glargin + o dată pe zi (n=262) 8,10-0,59 30,5 16,6-1,58 1,28 Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru noninferioritate Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid faţă de insulină glargin, evaluată numai pentru HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu insulină glargin + Dozele de insulină glargin au fost ajustate folosind un algoritm cu o valoare-ţintă a glicemiei plasmatice în condiții de repaus alimentar< 5,6 mmol/l Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg şi pentru cel cu insulină glargin au fost de 1,67, 1,67 şi respectiv 3,02 episoade/pacient/an. S-au observat două cazuri de hipoglicemie severă cu Trulicity 1,5 mg şi două cazuri de hipoglicemie severă cu insulină glargin. Terapie combinată cu sulfoniluree Siguranta si eficacitatea dulaglutidului în combinație cu sulfoniluree au fost evaluate într-un studiu placebo controlat pe o durată de 24 săptămâni. Tratamentul cu Trulicity 1,5mg în combinație cu glimepirid a determinat o reducere semnificativă statistic a HbA1c în comparație cu placebo plus glimepirid la 24 de săptămâni. După administrarea de Trulicity 1,5mg, un procent semnificativ mai mare de pacienți au obținut valoarea țintă pentru HbA1c < 7,0 % și 6,5 % la 24 de săptămâni comparativ cu placebo. Tabelul 6: Rezultatele unui studiu placebo controlat de 24 săptămâni privind terapia cu dulaglutid în combinație cu glimepirid. Valoarea Modificarea Pacienţi care au obţinut Modificarea Modificare iniţială a medie a valoarea-ţintă a glicemiei à a greutăţii HbA1c HbA1c HbA1c jeun corporale (%) (%) <7,0% (%) 6,5% (%) (mmol/l) (kg) 24 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=239) 8,39-1,38 55,3 40,0 ** -1,70-0,91 Placebo (n=60) 8,39-0,11 18,9 9,4 0,16-0,24 14

15 p < 0,001 pentru demonstrarea superiorității dulaglutid comparativ cu placebo, controlând probabilitatea unei erori de tip I ** p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo Ratele hipoglicemiilor simptomatice documentate în tratamentul cu Trulicity 1,5mg și placebo au fost de 0,90, respective 0,04 episoade/pacient/an. Nu au fost observate cazuri de hipoglicemie severă în tratamentul cu Trulicity sau placebo. Terapie combinată cu inhibitor SGLT2 împreună cu sau fără metformin Siguranţa şi eficacitatea dulaglutidului în combinaţie cu inhibitorul cotransportorului 2 de sodiuglucoză (SGLT2i) (96% în asociere cu metformin şi 4% fără metformin) au fost investigate în cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 24 de săptămâni. Tratamentul cu Trulicity 0,75 mg sau cu Trulicity 1,5 mg în asociere cu terapia cu SGLT2i a determinat o reducere semnificativă statistic a HbA1c comparativ cu placebo asociat la terapia cu SGLT2i la 24 de săptămâni. După administrarea Trulicity atât în doza de 0,75 mg, cât şi în cea de 1,5 mg, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi au obţinut valoarea ţintă pentru HbA1c < 7,0% şi 6,5% la 24 de săptămâni comparativ cu placebo. Tabelul 7: Rezultatele unui studiu placebo controlat de 24 de săptămâni privind terapia cu dulaglutid în combinaţie cu SGLT2i Valoarea iniţială a HbA1c Modificarea medie a HbA1c Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c Modificarea glicemiei à jeun Modificare a greutăţii corporale (%) (%) <7,0% (%) 6,5% (%) (mmol/l) (kg) 24 săptămâni Dulaglutid 0,75 mg o dată pe săptămână 8,05-1,19 58,8 38,9 ** -1,44-2,6 (n=141) Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână 8,04-1,33 67,4 50,8 ** -1,77-3,1 (n=142) Placebo (n=140) 8,05-0,51 31,2 14,6-0,29-2,3 p < 0,001 pentru demonstrarea superiorității dulaglutid comparativ cu placebo, controlând probabilitatea unei erori de tip I ** p < 0,001 pentru grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo ^ Pacienții care s-au retras din tratamentul randomizat înainte de săptămâna 24 au fost considerați ca fiind pacienți care nu au atins ținta Ratele hipoglicemiilor simptomatice documentate în tratamentul cu Trulicity 0,75 mg, Trulicity 1,5 mg şi placebo au fost de 0,15, 0,16 şi, respectiv, 0,12 episoade/pacient/an. Hipoglicemia severă a fost raportată de un pacient din grupul tratat cu Trulicity 0,75 mg în asociere cu SGLT2i şi de niciunul din grupul tratat cu Trulicity 1,5 mg sau cu placebo. Terapie combinată cu metformin şi pioglitazonă Într-un studiu efectuat cu placebo şi cu control activ (exenatid de două ori pe zi), ambele în combinaţie cu metformin şi pioglitazonă, Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg a demonstrat superioritate în ceea ce priveşte scăderea HbA1c comparativ cu placebo şi exenatid, existând totodată o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c < 7,0% sau 6,5%. 15

16 Tabelul 8: Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni cu control activ efectuat cu două doze de dulaglutid comparativ cu exenatid Valoarea iniţială a HbA1c Modificarea medie a HbA1c Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c Modificarea glicemiei à jeun Modificarea greutăţii corporale (%) (%) <7,0% (%) 6,5% (%) (mmol/l) (kg) 26 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,10-1,51, 78,2**,## 62,7**,## -2,36**,## -1,30** dată pe săptămână (n=279) Dulaglutid 0,75 mg o 8,05-1,30 / 65,8 **/## 53,2 **/## -1,90 **/## 0,20 */## dată pe săptămână (n=280) Placebo (n=141) 8,06-0,46 42,9 24,4-0,26 1,24 Exenatid + 10 mcg de 8,07-0,99 52,3 38,0-1,35-1,07 două ori pe zi (n=276) 52 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,10-1,36 70,8 ## 57,2 ## -2,04 ## -1,10 dată pe săptămână (n=279) Dulaglutid 0,75 mg o 8,05-1,07 59,1 # 48,3 ## -1,58 # 0,44 # dată pe săptămână (n=280) Exenatid + 10 mcg de două ori pe zi (n=276) 8,07-0,80 49,2 34,6-1,03-0,80 Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid faţă de exenatid, evaluată numai pentru HbA1c Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,001 pentru superioritatea dulaglutid comparativ cu placebo, evaluată numai pentru HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu exenatid + Doza de exenatid a fost de 5 mcg de două ori pe zi în primele 4 săptămâni şi de 10 mcg de două ori pe zi ulterior Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg şi pentru cel cu exenatid de două ori pe zi au fost de 0,19, 0,14 şi respectiv de 0,75 episoade/pacient/an. Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă cu dulaglutid şi s-au observat două cazuri de hipoglicemie severă pentru tratamentul cu exenatid de două ori pe zi. Terapie combinată cu insulină bazală titrată, cu sau fără metformin Într-un studiu clinic controlat cu placebo, cu o durată de 28 de săptămâni, Trulicity 1,5mg a fost comparat cu placebo ca terapia adiționala insulinei bazale titrate (88% cu și 12% fără metformin) pentru a evalua efectele asupra controlului glicemiei și a siguranței. Pentru a optimiza doza de insulină glargin, ambelor grupuri li s-a titrat tratamentul pentru o valoare țintă a glucozei serice à jeun <5,6 mmol/l. Doza inițiala medie de insulină glargin a fost de 37 unități/zi pentru pacienții cărora li se administra placebo și de 41unități/zi pentru pacienții cărora li se administra Trulicity 1,5 mg. Dozele inițiale de insulină glargină la pacienții cu HbA1c <8,0% au fost fost reduse cu 20%. La finalul celor 28 de săptămâni de tratament doza a fost de 65 unități/zi și 51 unități/zi, pentru pacienții cărora li se administra placebo, respective Trulicity 1,5 mg. La 28 de săptămâni, tratamentul cu Trulicity 1,5 mg o dată pe săptămână a determinat o reducere semnificativă statistic a HbA1c comparativ cu placebo și o creștere semnificativă a procentului de pacienți care au obținut valori țintă ale HbA1c < 7,0 % și 6,5 % (Tabel 9). 16

17 Tabel 9: Rezultatele unui studiu cu durata de 28 de săptămâni privind terapia cu dulaglutid comparativ cu placebo ca si tratament adițional insulinei glargin titrate Valoarea iniţială a HbA1c Modificarea medie a HbA1c Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c Modificarea glicemiei à jeun Modificare a greutăţii corporale (%) (%) <7,0% (%) 6,5% (%) (mmol/l) (kg) 28 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână și insulină glargin 8,41-1,44 66,7 50,0 ** -2,48-1,91 (n=150) Placebo o dată pe săptămână și insulină glargin (n=150) 8,32-0,67 33,3 16,7-1,55 0,50 p < pentru demonstrarea superiorității dulaglutid comparativ cu placebo, controlând probabilitatea unei erori de tip I ** p < grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo Ratele hipoglicemiilor simptomatice documentate în tratamentul cu Trulicity 1,5mg și insulină glargin au fost de 3,38 episoade/pacient/an comparativ cu tratamentul cu placebo și insulina glargin unde ratele au fost de 4,38 episoade/pacient/an. Un pacient a raportat hipoglicemie severă în timpul tratamentului cu Trulicity 1,5 mg în combinație cu insulina glargin și niciun eveniment hipoglicemic sever în timpul tratamentului cu placebo. Terapie combinată cu insulină prandială cu sau fără metformin În acest studiu, pacienţii trataţi cu 1 sau 2 injecţii cu insulină pe zi înainte de înrolarea în studiu au întrerupt insulinoterapia anterioară studiului şi au fost randomizaţi pentru a primi dulaglutid o dată pe săptămână sau insulină glargin o dată pe zi, ambele în combinaţie cu insulină prandială lispro de trei ori pe zi, cu sau fără metformin. La 26 de săptămâni, ambele doze de Trulicity de 1,5 mg şi 0,75 mg au fost superioare insulinei glargin în privinţa reducerii HbA1c şi acest efect a fost susţinut la 52 de săptămâni. O proporţie mai mare de pacienţi au obţinut valori-ţintă ale HbA1c < 7,0% sau 6,5% la 26 de săptămâni şi < 7,0% la 52 de săptămâni comparativ cu insulina glargin. 17

18 Tabelul 10: Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni cu control activ efectuat cu două doze de dulaglutid comparativ cu insulină glargin Valoarea iniţială a HbA1c Modificarea medie a HbA1c Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c Modificarea glicemiei à jeun Modificarea greutăţii corporale (%) (%) <7,0% (%) 6,5% (%) (mmol/l) (kg) 26 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,46-1,64 67,6 # 48,0 # -0,27 ## -0,87 ## dată pe săptămână (n=295) Dulaglutid 0,75 mg 8,40-1,59 69,0 # 43,0 0,22 ## 0,18 ## o dată pe săptămână (n=293) Insulină glargin + o 8,53-1,41 56,8 37,5-1,58 2,33 dată pe zi (n=296) 52 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,46-1,48 58,5 # 36,7 0,08 ## -0,35 ## dată pe săptămână (n=295) Dulaglutid 0,75 mg o 8,4-1,42 56,3 34,7 0,41 ## 0,86 ## dată pe săptămână (n=293) Insulină glargin + o dată pe zi (n=296) 8,53-1,23 49,3 30,4-1,01 2,89 Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid faţă de insulină glargin, evaluată numai pentru HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu insulină glargin + Dozele de insulină glargin au fost ajustate folosind un algoritm cu o valoare-ţintă a glicemiei în condiții de repaus alimentar de < 5,6 mmol/l Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg şi pentru cel cu insulină glargin au fost de 31,06, 35,66 şi respectiv 40,95 episoade/pacient/an. Zece pacienţi trataţi cu Trulicity 1,5 mg, şapte trataţi cu Trulicity 0,75 mg şi 15 dintre cei trataţi cu insulină glargin au raportat hipoglicemie severă. Glicemia în condiții de repaus alimentar Tratamentul cu dulaglutid a determinat reduceri semnificative faţă de iniţial ale glicemiei în condiții de repaus alimentar. Cea mai mare parte a efectului asupra valorilor glicemiei în condiții de repaus alimentar a survenit înainte de 2 săptămâni. Scăderea glicemiei în condiții de repaus alimentar a fost menţinută pe cea mai lungă perioadă de studiu, de 104 săptămâni. Glicemia postprandială Tratamentul cu dulaglutid a determinat reduceri semnificative ale valorilor medii ale glicemiei postprandiale faţă de iniţial (modificări la reperul temporal principal între -1,95 mmol/l şi -4,23 mmol/l faţă de iniţial). Funcţia beta-celulară Studiile clinice efectuate cu dulaglutid au indicat stimularea funcţiei beta-celulare determinată conform modelului de evaluare a homeostaziei (HOMA2-%B). Efectul durabil asupra funcţiei betacelulare s-a menţinut pe cea mai lungă perioadă de studiu, de 104 săptămâni. Greutatea corporală Tratamentul cu Trulicity 1,5 mg s-a asociat cu scăderea susţinută în greutate pe durata studiilor (între -0,35 kg şi -2,90 kg la reperul temporal final faţă de iniţial). Modificarea greutăţii corporale cu Trulicity 0,75 mg a variat între 0,86 kg şi -2,63 kg. Scăderea în greutate a fost observată la pacienţii trataţi cu dulaglutid indiferent de prezenţa senzaţiei de greaţă, însă reducerea a fost mai mare numeric în grupul care a prezentat greaţă. 18

19 Rezultate raportate de pacienţi Tratamentul cu dulaglutid a îmbunătăţit semnificativ nivelul total de satisfacţie asociată tratamentului comparativ cu cel cu exenatid de două ori pe zi. În plus, frecvenţa percepută a hiperglicemiei şi hipoglicemiei a fost semnificativ mai redusă comparativ cu exenatid de două ori pe zi. Tensiunea arterială Efectul dulaglutid asupra tensiunii arteriale evaluată conform Monitorizării tensiunii arteriale în ambulatoriu a fost evaluat într-un studiu care au înrolat 755 pacienţi cu diabet zaharat tip 2. Tratamentul cu dulaglutid a determinat reduceri ale tensiunii arteriale sistolice (TAS) (diferenţă comparativ cu placebo -2,8 mmhg) la 16 săptămâni. Nu a existat nicio diferenţă asupra tensiunii arteriale diastolice (TAD). Rezultate similare pentru TAS şi TAD au fost demonstrate la săptămâna 26, reperul temporal final al studiului. Evaluarea cardiovasculară Într-o meta-analiză a studiilor de fază II şi III, un număr total de 51 de pacienţi (dulaglutid: 26 [N = 3885]; toate braţele comparator: 25 [N = 2125]) au prezentat cel puţin un eveniment cardiovascular (CV) (deces de cauză CV, IM fără rezultat fatal, accident vascular-cerebral fără rezultat fatal sau spitalizare pentru angină instabilă). Rezultatele au demonstrat că nu a existat nicio creştere a riscului CV cu dulaglutid comparativ cu terapiile control (RR [rata de risc]: 0,57; IÎ [interval de încredere]: [0,30, 1,10]). Categorii speciale de pacienți Utilizarea la pacienți cu insuficiență renală Într-un studiu cu durata de 52 de săptămâni, Trulicity 1,5 mg și 0,75 mg a fost comparat cu insulina glargin titrată, în asociere cu insulina lispro administrată prandial, pentru a evalua efectul asupra controlului glicemic și siguranței la pacienți cu boală renală cronică moderată până la severă (rata de filtrare glomerulară estimată [conform formulei CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration] <60 și 15 ml/minut/1,73 m 2 ). La randomizare, pacienților li s-a oprit tratamentul anterior cu insulină. În momentul de referinţă, media erfg era de 38 ml/minut/1,73 m 2, 30% dintre pacienți aveau erfg < 30 ml/minut/1,73 m 2. În săptămâna 26, ambele doze de Trulicity 1,5 mg și 0,75 mg au fost non-inferioare insulinei glargin în reducerea HbA1c, iar acest efect s-a menţinut la 52 de săptămâni. O proporție similară de pacienți au atins valoarea țintă a HbA1c < 8,0 % la 26 și 52 de săptămâni cu ambele doze de dulaglutid, precum şi cu insulina glargin. Tabelul 11: Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni cu comparator activ efectuat cu două doze de dulaglutid comparativ cu insulina glargin (la pacienți cu boală renală cronică moderată până la severă) 19

20 Valoarea de referinţă a HbA1c Modificarea medie a HbA1c Pacienţi care au atins valoarea ţintă a HbA1c Modificarea glicemiei à jeun Modificarea greutăţii corporale (%) (%) <8,0% (%) (mmol/l) (kg) 26 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,60-1,19 78,3 1,28 ## -2,81 ## dată pe săptămână (n=192) Dulaglutid 0,75 mg 8,58-1,12 72,6 0,98 ## -2,02 ## o dată pe săptămână (n=190) Insulină glargin + o 8,56-1,13 75,3-1,06 1,11 dată pe zi (n=194) 52 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,60-1,10 69,1 1,57 ## -2,66 ## dată pe săptămână (n=192) Dulaglutid 0,75 mg o 8,58-1,10 69,5 1,15 ## -1,71 ## dată pe săptămână (n=190) Insulină glargin + o dată pe zi (n=194) 8,56-1,00 70,3-0,35 1,57 Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru non-inferioritatea dulaglutid faţă de insulină glargin ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu insulină glargin + Dozele de insulină glargin au fost ajustate folosind un algoritm cu o valoare ţintă a glicemiei à jeun de 8,3 mmol/l Ratele hipoglicemiei simptomatice documentate pentru tratamentul cu Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg şi pentru cel cu insulină glargin au fost de 4,44, 4,34 şi respectiv 9,62 episoade/pacient/an. Nu s-au raportat cazuri de hipoglicemie severă cu Trulicity 1,5 mg, s-au raportat șase cazuri de hipoglicemie severă cu Trulicity 0,75 mg şi șaptesprezece cazuri de hipoglicemie severă cu insulină glargin. Profilul de siguranţă al Trulicity la pacienții cu insuficiență renală a fost similar celui observat în alte studii cu Trulicity. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană a Medicamentelor a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Trulicity la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul diabetului zaharat tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea subcutanată la pacienţi with diabet zaharat tip 2, dulaglutid atinge concentraţii plasmatice maxime în interval de 48 de ore. Valoarea medie a concentraţiei maxime (C max) şi expunerile totale (ASC) au fost de aproximativ 114 ng/ml şi respectiv ngh/ml, după mai multe doze de dulaglutid 1,5 mg administrate subcutanat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru au fost obţinute în interval de 2-4 săptămâni de administrare o dată pe săptămână a dulaglutid (1,5 mg). Expunerile după administrarea subcutanată a unor doze unice de dulaglutid (1,5 mg) la nivelul abdomenului, coapsei sau braţului au fost comparabile. Biodisponibilitatea medie absolută a dulaglutid după administrarea subcutanată a unor doze unice de 1,5 mg şi 0,75 mg au fost de 47% şi respectiv 65%. Distribuţie Volumul mediu de distribuţie după administrarea subcutanată a dulaglutid 0,75 mg şi 1,5 mg la starea de echilibru la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 a fost de aproximativ 19,2 l şi 17,4 l. 20

21 Metabolizare Se presupune că dulaglutid este degradat în aminoacizii componenţi prin intermediul căilor generale de catabolizare a proteinelor. Eliminare Eliminarea medie observabilă a dulaglutid 0,75 mg şi 1,5 mg la starea de echilibru a fost de 0,111 l/h şi de 0,107 l/h cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 4,5 şi respectiv 4,7 zile. Grupuri speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici Vârsta nu a avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra proprietăţilor farmacocinetice şi farmacodinamice ale dulaglutid. Sex şi rasă Sexul şi rasa nu au avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra proprietăţilor farmacocinetice ale dulaglutid. Greutatea corporală sau indicele de masă corporală Analizele farmacocinetice au demonstrat o relaţie inversă semnificativă statistic între greutatea corporală sau indicele masă corporală (IMC) şi expunerea la dulaglutid, deşi nu a existat niciun impact semnificativ din punct de vedere clinic al greutăţii corporale sau IMC asupra controlului glicemic. Insuficiență renală Proprietăţile farmacocinetice ale dulaglutid au fost evaluate într-un studiu de farmacologie clinică şi au fost în general similare între voluntarii sănătoşi şi pacienţi cu insuficienţă renală de la uşoară la severă (CrCl < 30 ml/minut), inclusiv boală renală în stadiu terminal (care necesita dializă). Suplimentar, într-un studiu clinic de 52 de săptămâni la pacienți cu diabet zaharat tip 2 și insuficienţă renală moderată până la severă (rata de filtrare glomerulară estimată [conform formulei CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration] <60 și 15 ml/minut/1,73 m 2 ), profilul farmacocinetic al Trulicity 0,75 mg şi 1,5 mg o dată pe săptămână a fost similar celui demonstrat în studiile clinice anterioare. Acest studiu clinic nu a înrolat pacienţi cu boală renală în stadiu terminal. Insuficiență hepatică Proprietăţile farmacocinetice ale dulaglutid au fost evaluate într-un studiu clinic de evaluare a farmacologiei, în care subiecţi cu insuficienţă hepatică au avut reduceri semnificative statistic ale expunerii la dulaglutid de până la 30% - 33% pentru valoarea medie a C max şi respectiv pentru ASC, comparativ cu voluntarii sănătoşi. A existat o creştere generală a t max corespunzător dulaglutid în cazul gradelor mai avansate de insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio tendinţă asociată expunerii la dulaglutid corelată cu gradul de insuficienţă hepatică. Aceste efecte nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic. Copii şi adolescenţi Nu au fost efectuate studii pentru descrierea profilului farmacocinetic al dulaglutid la copii şi adolescenţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei sau toxicitatea după doze repetate. Într-un studiu cu durata de 6 luni de evaluare a potenţialului carcinogen efectuat la şoareci transgenici, nu a existat niciun răspuns tumorigen. Într-un studiu cu durata de 2 ani de evaluare a potenţialului carcinogen efectuat la şobolani, la niveluri care depăşeau 7 ori expunerea clinică la om după 1,5 mg dulaglutid pe săptămână, dulaglutid a provocat creşteri semnificative statistic, 21

22 asociate dozei ale incidenţei tumorilor tiroidiene cu celule C (cumulat adenoame şi carcinoame). În prezent nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor observaţii. În timpul studiilor de evaluare a fertilităţii, s-au observat reducerea numărului de corpi luteali şi prelungirea estrului la doze care au fost asociate cu reducerea aportului alimentar şi creştere în greutate la femele gestante; cu toate acestea, nu s-au observat efecte asupra indicilor caracteristici fertilităţii şi concepţiei sau dezvoltării embrionare. În studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, au fost observate efecte la nivelul scheletului şi dezvoltare fetală lentă la şobolani şi iepuri la niveluri de expunere la dulaglutid între 11 şi 44 de ori mai mari decât cele propuse în context clinic, însă nu s-au observat malformaţii ale fătului. Tratamentul şobolanilor pe durata gestaţiei şi lactaţiei a provocat probleme de memorie la puii femele la nivelul de expunere de 16 ori mai mari decât cele propuse în context clinic. Administrarea dulaglutidului la șobolani tineri masculi și femele nu a determinat deficiențe de memorie la doze de 91 de ori mai mari decât dozele administrate la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Citrat de sodiu Acid citric anhidru Manitol Polisorbat 80 Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2ºC 8ºC). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. În uz: Trulicity poate fi păstrat fără a fi introdus la frigider timp de până la 14 zile la temperaturi care nu depăşesc 30ºC. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Seringă de sticlă (tip I) încorporată într-un pen. Fiecare pen preumplut conține 0,5 ml soluție. Ambalaje de 2 şi 4 penuri preumplute şi ambalaj multiplu de 12 (3 cutii a câte 4) penuri preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 22

23 Instrucţiuni de utilizare Penul preumplut este pentru utilizare unică. Instrucţiunile referitoare la utilizarea penului, inclusiv prospectul, trebuie respectate cu atenţie. Trulicity nu trebuie utilizat în cazul în care apar particule sau dacă soluţia are un aspect tulbure şi/sau dacă prezintă modificări de culoare. Trulicity care a fost congelat nu trebuie utilizat. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Olanda. 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/001 EU/1/14/956/002 EU/1/14/956/003 EU/1/14/956/006 EU/1/14/956/007 EU/1/14/956/ DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 21 Noiembrie DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente 23

24 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă Fiecare seringă preumplută conţine 0,75 mg dulaglutid * în 0,5 ml soluție. Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă Fiecare seringă preumplută conţine 1,5 mg dulaglutid * în 0,5 ml soluție. * Produs în celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN recombinant. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă (injecţie). Soluţie limpede, incoloră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Trulicity este indicat la adulţi cu diabet zaharat tip 2 pentru îmbunătăţirea controlului glicemic sub formă de: Monoterapie Când numai dieta şi exerciţiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat la pacienţi pentru care utilizarea tratamentului cu metformin este considerată inadecvată din cauza absenţei tolerabilităţii sau a prezenţei contraindicaţiilor. Terapie combinată În combinaţie cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv insulină, când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat (vezi pct. 5.1 pentru informaţii referitoare la diferite combinaţii terapeutice). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Monoterapie Doza recomandată este de 0,75 mg o dată pe săptămână. Terapie combinată 24

25 Doza recomandată este de 1,5 mg administrată o dată pe săptămână. În cazul în care sunt pacienți vulnerabili, cum sunt pacienţi cu vârsta 75 de ani, doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză iniţială. Când Trulicity este adăugat la terapia cu metformin şi/sau pioglitazonă, poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin şi/sau pioglitazonă. Când Trulicity este adăugat la terapia cu metformin și/sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i), poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin și/sau SGLT2i. Când este adăugat la terapia cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vederea scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină în vederea reducerii riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Utilizarea Trulicity nu necesită auto-monitorizarea glicemiei. Auto-monitorizarea glicemiei este necesară pentru ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu Trulicity și se reduce doza de insulină. Se recomandă o strategie etapizată de reducere a dozei de insulină. Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, experienţa terapeutică provenită de la pacienţi cu vârsta 75 de ani este foarte limitată (vezi pct. 5.1), iar la aceştia doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză iniţială. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (egfr < 90 și 15 ml/minut/1,73 m 2 ). Experienţa terapeutică provenită de la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (rata de filtrare glomerulară estimată [conform formulei CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration] < 15 ml/minut/1,73 m 2 ) este extrem de limitată, prin urmare nu se recomandă utilizarea Trulicity la această categorie de pacienţi (vezi pct. 5.1 și 5.2). Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea dulaglutid la copii cu vârsta sub 18 de ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Trulicity se administrează prin injectare subcutanată la nivelul abdomenului, coapsei sau braţului. Este interzisă administrarea intravenoasă sau intramusculară. Doza poate fi administrată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. În cazul în care se omite administrarea unei doze, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil dacă au mai rămas cel puţin 3 zile (72 de ore) până la următoarea doză planificată. Dacă sunt mai puţin de 3 zile (72 de ore) până la următoarea doză planificată, nu se va administra doza omisă, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua obişnuită. În fiecare situaţie, pacienţii pot ulterior relua administrarea obişnuită o dată pe săptămână. Dacă este necesar, ziua administrării săptămânale poate fi schimbată, cu condiţia ca minimum 3 zile (72 de ore) să fi trecut de la ultima doză administrată. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct

26 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Dulaglutid nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Dulaglutidul nu este un înlocuitor al insulinei. După întreruperea sau reducerea bruscă a dozei de insulină s-au raportat cazuri de cetoacidoză diabetică la pacienții insulino-dependenți (vezi pct. 4.2). Deshidratare Deshidratarea, care duce uneori la insuficienţă renală acută sau agravarea disfuncţiei renale, a fost raportată la pacienţii trataţi cu dulaglutid, în special la inițierea tratamentului. Multe din evenimentele adverse renale raportate care au apărut la pacienţi s-au manifestat sub formă de greaţă, vărsături, diaree sau deshidratare. Pacienţii trataţi cu dulaglutid trebuie avertizaţi de potenţialul risc de deshidratare, în mod particular în relaţie cu evenimentele adverse gastrointestinale şi să îşi ia precauţii pentru a evita depleţia de fluide. Nu a fost studiat tratamentul cu dulaglutid la pacienţi cu afecţiuni gastrointestinale severe, inclusiv gastropareză severă, de aceea nu este recomandat la aceşti pacienţi. Pancreatită acută Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariţie a pancreatitei acute. În studiile clinice, s-au raportat cazuri de pancreatită acută asociate tratamentului cu dulaglutid (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie informaţi care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezenţa pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. În cazul în care se confirmă pancreatita, nu se va relua administrarea dulaglutid. În cazul în care alte semne şi simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc, numai depistarea valorilor mari ale enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezenţa acesteia (vezi pct. 4.8). Hipoglicemie Este posibil ca pacienţii trataţi cu dulaglutid în combinaţie cu sulfoniluree sau insulină să aibă risc crescut de apariţie a hipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Grupe de pacienți care nu au fost investigate în studii clinice Experienţa provenită de la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă este limitată. Conţinut de sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pentru o doză de 1,5 mg, prin urmare practic nu conţine sodiu. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Dulaglutid întârzie evacuarea gastrică şi are potenţialul de a influenţa rata de absorbţie a medicamentelor administrate concomitent pe cale orală. Dulaglutid trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi cu medicamente cu administrare orală care necesită o absorbţie gastrointestinală rapidă. În cazul unor formulări cu eliberare prelungită, creşterea eliberării din cauza prelungirii timpului de staţionare în stomac poate duce la o uşoară creştere a expunerii la medicament. Paracetamol După o doză iniţială de dulaglutid 1 şi 3 mg, s-a observat reducerea cu 36% şi respectiv 50% a Cmax corespunzătoare paracetamolului, iar t max median a fost atins mai târziu (la 3 şi respectiv 4 ore). După administrarea concomitentă cu până la 3 mg de dulaglutid la starea de echilibru, nu au existat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte AUC (0-12), C max sau t max corespunzătoare 26

27 paracetamolului. Nu este necesară ajustarea dozei de paracetamol în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. Atorvastatină Administrarea concomitentă a dulaglutid cu atorvastatin a redus valoarea C max şi ASC (0- ) până la 70% şi respectiv, 21%, pentru atorvastatină şi metabolitul său major o-hidroxiatorvastatină. Durata medie a t 1/2 corespunzător atorvastatinei şi o-hidroxiatorvastatinei au fost crescute cu 17% şi respectiv, 41%, după administrarea dulaglutid. Aceste observaţii nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei de atorvastatină în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. Digoxină După administrarea concomitentă a digoxinei la starea de echilibru cu 2 doze consecutive de dulaglutid, nu s-au modificat nici expunerea globală (ASCτ) şi nici t max corespunzătoare digoxinei, iar C max a scăzut cu până la 22%. Nu se aşteaptă ca această modificare să aibă consecinţe clinice. Nu este necesară ajustarea dozei de digoxină în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. Medicamente anti-hipertensive Administrarea concomitentă a mai multor doze de dulaglutid cu lisinopril la starea de echilibru nu a determinat modificări semnificative din punct de vedere clinic ale ASC sau Cmax corespunzătoare lisinopril. În zilele 3 şi 24 ale studiului au fost observate întârzieri semnificative statistic ale atingerii t max al lisinopril de aproximativ 1 oră. În cazul administrării concomitente a unei doze unice de dulaglutid şi a metoprolol, ASC şi C max corespunzătoare metoprolol au crescut cu 19% şi respectiv 32%. Deşi t max al metoprolol a fost atins cu 1 oră mai târziu, această modificare nu a fost semnificativă statistic. Aceste modificări nu au fost semnificative din punct de vedere clinic; de aceea, nu este necesară ajustarea dozei de lisinopril sau de metoprolol în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. Warfarină După administrarea concomitentă cu dulaglutid, expunerea la S- şi R-warfarină şi valoarea C max corespunzătoare R-warfarinei nu au fost afectate, iar valoarea C max a S-warfarinei a scăzut cu 22%. A existat o creştere cu 2% a ASC INR, aspect care este puţin probabil să aibă semnificaţie din punct de vedere clinic, neexistând niciun efect asupra răspunsului maxim al raportului internaţional normalizat (international normalised ratio) (INR max). Intervalul de timp necesar pentru răspunsul INR (tinr max) a fost prelungit cu 6 ore, observaţie concordantă cu întârzieri de aproximativ 4 şi 6 ore ale atingerii t max corespunzătoare S- şi respectiv R-warfarinei. Aceste modificări nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei de warfarină în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. Contraceptive orale Administrarea concomitentă a dulaglutid cu un contraceptiv oral (norgestimat 0,18 mg/etinil estradiol 0,025 mg) nu a influenţat expunerea globală la norelgestromin şi etinil estradiol. S-au observat reduceri semnificative statistic de 26% şi de 13% ale C max şi întârzierea cu 2 şi 0,30 ore a atingerii t max pentru norelgestromin şi, respectiv, etinil estradiol. Aceste observaţii nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei contraceptivelor orale în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. Metformin După administrarea concomitentă a mai multe doze de dulaglutid cu metformin la starea de echilibru (formulare cu eliberare imediată [IR]), ASCτ corespunzătoare metformin a crescut până la 15% şi C max s-a redus până la 12%, fără a exista modificări ale t max. Aceste modificări sunt concordante cu efectul de amânare a evacuării gastrice al dulaglutid şi în limitele variabilităţii farmacocinetice ale metformin şi nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei de metformin IR în cazul administrării concomitente cu dulaglutid. Sitagliptin 27

28 Nu au existat modificări ale expunerii la sitagliptin în cazul administrării concomitente cu o doză unică de dulaglutid. După administrarea concomitentă cu 2 doze consecutive de dulaglutid, ASC (0-τ) şi valoarea C max ale sitagliptin au scăzut cu aproximativ 7,4% şi respectiv 23,1%. Durata t max al sitagliptin a crescut cu aproximativ 0,5 ore după administrarea concomitentă cu dulaglutid comparativ cu administrarea numai a sitagliptin. Sitagliptin poate determina inhibarea în proporţie de până la 80% a DPP-4 pe durata unui interval de 24 de ore. Administrarea concomitentă a dulaglutid cu sitagliptin a dus la creşterea expunerii la dulaglutid şi a C max a acestuia cu aproximativ 38% şi respectiv 27%, iar t max median a crescut cu aproximativ 24 de ore. Prin urmare, dulaglutid deţine un nivel înalt de protecţie împotriva inactivării de către DPP-4 (vezi pct. 5.1). Expunerea crescută poate potenţa efectele dulaglutid asupra valorilor glicemice. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea dulaglutid la gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Prin urmare, dulaglutid nu este recomandat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă dulaglutid se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nounăscuţi/sugari. Dulaglutid nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Nu se cunoaşte efectul dulaglutid asupra fertilităţii la om. La şobolan, nu au existat efecte directe asupra împerecherii sau fertilităţii după tratamentul cu dulaglutid (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Trulicity nu are nicio influenţă sau are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul în care este utilizat în combinaţie cu o sulfoniluree sau cu insulina, pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie în vederea evitării hipoglicemiei atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.4). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În studiile de fază II şi de fază III finalizate, 4006 pacienţi au fost expuşi la dulaglutid administrat în monoterapie sau în combinaţie cu alte medicamente hipoglicemiante. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în studiile clinice au fost gastrointestinale, inclusiv greaţă, vărsături şi diaree. În general, aceste reacţii au fost de la uşoare la moderate ca severitate şi tranzitorii. Prezentare sub formă de tabel a reacţiilor adverse Următoarele reacţii adverse au fost identificate pe baza evaluării duratei totale a studiilor clinice de fază II şi de fază III și a studiilor ulterioare introducerii pe piață şi sunt enumerate în Tabelul 1 prin intermediul termenilor preferaţi MedDRA în funcţie de clasa de sisteme, aparate şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei (foarte frecvente: 1/10; frecvente: 1/100 şi < 1/10; mai puţin frecvente: 1/1000 şi < 1/100; rare: 1/10000 şi < 1/1000; foarte rare: < 1/10000 şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei. 28

29 Tabelul 1: Frecvenţa reacţiilor adverse observate cu dulaglutid Aparate, Foarte frecvente Frecvente Mai puţin sisteme şi frecvente organe Rare Cu frecvență necunoscută Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări gastrointestinale Tulburări hepato-biliare Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Hipoglicemie* (în cazul utilizării în combinaţie cu insulină,glimepirid, metformin sau cu metformin plus glimepiride) Greaţă, diaree, vărsături, dureri abdominale # În urma raportărilor primite după introducerea pe piață. * Hipoglicemie simptomatică, confirmată cu glicemie 3,9 mmol/l Numai doza de dulaglutid 1,5 mg. Pentru dulaglutid 0,75 mg, reacţiile adverse au avut frecvenţa următoarei categorii inferioare de incidenţă. Descrierea reacţiilor adverse selecţionate Hipoglicemie* (în cazul utilizării în monoterapie sau în combinaţie cu metformin plus pioglitazonă) Scăderea apetitului alimentar, dispepsie, constipaţie, flatulenţă, distensie abdominală, boală de reflux gastroesofagian, eructaţii Fatigabilitate Tahicardie sinusală, bloc atrioventricular (BAV) de grad 1 Hipersensibilitate Colelitiază, colecistită Reacţii la locul administrării injectabile Reacții anafilactice # Deshidratare Pancreatită acută Angioedem # Hipoglicemie Când dulaglutid în doză de 0,75 mg şi 1,5 mg a fost utilizat în monoterapie sau în combinaţie numai cu metformin sau cu metformin şi pioglitazonă, incidenţa hipoglicemiei simptomatice confirmate a Obstrucție intestinală de altă cauză decât cea mecanică 29

30 fost între 5,9% şi 10,9%, iar ratele au fost între 0,14 şi 0,62 evenimente/pacient/an, fără a se raporta episoade de hipoglicemie severă. În cazul administrării dulaglutid în doză de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg în combinaţie cu o sulfoniluree (plus metformin), incidenţa hipoglicemiei simptomatice confirmate a fost de 39,0% şi 40,3%, iar ratele au fost de 1,67 şi 1,67 evenimente/pacient/an. Incidenţa evenimentelor de tip hipoglicemie severă a fost de 0% şi de 0,7%, iar ratele au fost de 0,00 şi 0,01 evenimente/pacient/an pentru fiecare doză. Incidența cazurilor documentate de hipoglicemie simptomatică în tratamentul cu dulaglutid 1,5mg administrat împreună cu sulfoniluree a fost de 11,3%, iar ratele au fost de 0,90 evenimente/pacient/an, de asemenea nu au existat episoade severe de hipoglicemie. Incidența cazurilor documentate de hipoglicemie simptomatică în tratamentul cu dulaglutid 1,5mg administrat împreună cu insulina glargin a fost de 35,3%, iar ratele au fost de 3,38 evenimente/pacient/an. Evenimentele reprezentând hipoglicemii severe au avut o incidență de 0,7% și o rată de 0,01 evenimente/pacient/an. În cazul administrării dulaglutid în doză de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg în combinaţie cu insulină prandială, incidenţa a fost de 85,3% şi de 80,0%, iar ratele au fost de 35,66 şi 31,06 evenimente/pacient/an. Incidenţa evenimentelor de tip hipoglicemie severă a fost de 2,4% şi de 3,4%, iar ratele au fost de 0,05 şi 0,06 evenimente/pacient/an. Reacţiile adverse gastrointestinale Raportarea cumulativă a evenimentelor gastrointestinale care au survenit într-un interval de până la 104 săptămâni de tratament cu dulaglutid 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg a inclus greaţă (12,9% şi 21,2%), diaree (10,7% şi 13,7%) şi vărsături (6,9% şi 11,5%). Acestea au fost de obicei de severitate de la uşoară la moderată, raportându-se o incidenţă maximă în primele 2 săptămâni de tratament şi o scădere rapidă în următoarele 4 săptămâni, ulterior rata fiind relativ constantă. În studiile clinice de evaluare a farmacologiei efectuate la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 cu o durată de până la 6 săptămâni, majoritatea evenimentelor gastrointestinale au fost raportate în primele 2-3 zile după doza iniţială, reducându-se ulterior pe durata tratamentului. Pancreatită acută Incidenţa pancreatitei acute în studiile clinice de fază II şi III a fost de 0,07% pentru dulaglutid comparativ cu 0,14% pentru placebo şi 0,19% pentru braţele comparator cu sau fără terapie antidiabetică de fond suplimentară. Enzimele pancreatice Dulaglutid este asociat cu creşteri medii între 11% şi 21% ale valorilor enzimelor pancreatice (lipaza şi/sau amilaza pancreatică) comparativ cu valoarea iniţială (vezi pct. 4.4). În absenţa altor semne şi simptome sugestive pentru pancreatită acută, numai creşterea valorilor enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru pancreatita acută. Creşterea frecvenţei cardiace Au fost observate cu dulaglutid administrat în doză de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg creşteri medii minore ale frecvenţei cardiace de 2-4 bătăi pe minut (bpm) şi o incidenţă de 1,3% şi de 1,4% a tahicardiei sinusale, cu o creştere concomitentă faţă de iniţial 15 bpm. Bloc AV de grad I/prelungirea intervalului PR Au fost observate cu dulaglutid 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg creşteri medii minore faţă de iniţial ale intervalului PR de 2-3 msec şi o incidenţă de 1,5% şi de 2,4% a blocului AV de grad I. Imunogenitate În studiile clinice, tratamentul cu dulaglutid a fost asociat cu o incidenţă de 1,6% a anticorpilor antidulaglutid, indicând faptul că modificările structurale la nivelul GLP-1 şi părţilor IgG4 modificate ale moleculei de dulaglutid, împreună cu nivelul înalt de omologie cu GLP-1 nativ şi IgG4 nativ, 30

31 minimizează riscul de formare a răspunsului imun împotriva dulaglutid. În general, în cazurile în care au fost depistaţi, anticorpii anti-dulaglutid au avut titru scăzut şi, deşi numărul de pacienţi care au prezentat anticorpi anti-dulaglutid a fost mic, examinarea datelor provenite din studiile de fază III nu a evidenţiat niciun impact clar al anticorpilor anti-dulaglutid asupra modificărilor HbA1c. Nici unul dintre pacienții cu hipersesnibilitate sistemică nu au dezvoltat anticorpi anti-dulaglutid. Hipersensibilitate În studiile clinice de fază II şi III, evenimentele de tip hipersensibilitate sistemică (de exemplu, urticarie, edem) au fost raportate la 0,5% din pacienţii trataţi cu dulaglutid. La niciunul dintre pacienţii cu hipersensibilitate sistemică nu s-au depistat anticorpi anti-dulaglutid. Au fost raportate cazuri rare de reacții anafilactice ulterior introducerii dulaglutidului pe piață. Reacţii la locul administrării injectabile Evenimentele adverse la locul administrării injectabile au fost raportate la 1,9% dintre pacienţii trataţi cu dulaglutid. Evenimentele adverse la locul administrării injectabile posibil mediate imun (de exemplu, erupţie cutanată tranzitorie, eritem) au fost raportate la 0,7% dintre pacienţi şi au fost în general de severitate uşoară. Întreruperea tratamentului din cauza unui eveniment advers În studiile cu durata de 26 de săptămâni, incidenţa cazurilor de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost de 2,6% (0,75 mg) şi de 6,1% (1,5 mg) pentru dulaglutid comparativ cu 3,7% pentru placebo. Pe toată durata studiului (până la 104 săptămâni), incidenţa cazurilor de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost de 5,1% (0,75 mg) şi de 8,4% (1,5 mg) pentru dulaglutid. Cele mai frecvente reacţii adverse care au dus la întreruperea tratamentului cu dulaglutid în doză de 0,75 mg şi respectiv 1,5 mg au fost greaţă (1,0%, 1,9%), diaree (0,5%, 0,6%) şi vărsături (0,4%, 0,6%) şi au fost în general raportate în primele 4-6 săptămâni. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucureşti RO, Tel: , Fax: , adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj În studiile clinice, efectele supradozajului cu dulaglutid au inclus tulburări gastrointestinale şi hipoglicemie. În cazul în care survine un supradozaj, se va iniţia tratamentul suportiv adecvat în funcţie de semnele clinice şi de simptomele individuale. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente administrate în diabetul zaharat, medicamente ce reduc glicemia, excluzând insulinele, analogi ai peptidului-1 asemănător glucagonului (GLP-1), codul ATC: A10BJ05 Mecanism de acţiune Dulaglutid este un agonist al receptorilor pentru peptidul 1 glucagon-like (GLP-1). Molecula este alcătuită din 2 lanţuri identice cu legătură disulfidică, fiecare conţinând o secvenţă modificată analogă GLP-1 uman care are o legătură covalentă printr-un element de legătură de tip peptidă mică cu un fragment (Fc) de lanţ greu de imunoglobulină G4 (IgG4) umană modificată. Porţiunea analogă GLP-1 a dulaglutid are caracter omolog în proporţie de aproximativ 90% cu GLP-1 nativ uman (7-31

32 37). GLP-1 nativ are un timp de înjumătăţire plasmatică de 1,5-2 minute din cauza degradării de către DPP-4 şi a eliminării renale. Spre deosebire de GLP-1 nativ, dulaglutid este rezistent la degradarea de către DPP-4 şi are o dimensiune mare care încetineşte absorbţia şi reduce eliminarea pe cale renală. Aceste caracteristici de proiectare duc la o formulare solubilă şi un timp crescut de înjumătăţire plasmatică de 4,7 zile, care îl face adecvat pentru administrarea subcutanată o dată pe săptămână. În plus, molecula de dulaglutid a fost concepută astfel încât să se prevină răspunsul imun dependent de receptorul Fcγ şi să i se reducă potenţialul imunogen. Dulaglutid evidenţiază o serie de acţiuni antihiperglicemice ale GLP-1. În prezenţa unor concentraţii crescute ale glucozei, dulaglutid determină creşterea nivelurile intracelulare ale AMP ciclic (AMPc) în celulele beta-pancreatice, ducând la eliberarea de insulină. Dulaglutid suprimă secreţia de glucagon, fiind ştiut faptul că la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 acesta prezintă niveluri inadecvat crescute. Concentraţiile mai mici de glucagon duc la scăderea producţiei hepatice de glucoză. De asemenea, dulaglutid încetineşte evacuarea gastrică. Efecte farmacodinamice Dulaglutid îmbunătăţeşte controlul glicemic prin efecte susţinute de scădere a concentraţiilor de glucoză à jeun, preprandiale şi postprandiale la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 începând după prima doză de dulaglutid administrată şi persistă pe durata intervalului de administrare o dată pe săptămână. Un studiu de evaluare a proprietăţilor farmacodinamice efectuat cu dulaglutid a demonstrat, la pacienţi cu diabet zaharat tip 2, restabilirea primei faze a secreţiei insulinice la un nivel care le depăşeşte pe cele observate la voluntari sănătoşi trataţi cu placebo şi a îmbunătăţit a doua fază a secreţiei insulinice ca răspuns la un bolus intravenos de glucoză. În acelaşi studiu, comparativ cu placebo, o doză unică de 1,5 mg dulaglutid a crescut secreţia insulinică maximă la nivelul celulelor β şi a stimulat funcţia β-celulară la pacienţii cu diabet zaharat tip 2. În concordanţă cu profilul farmacocinetic, dulaglutid are un profil farmacodinamic adecvat pentru administrarea o dată pe săptămână (vezi pct. 5.2). Eficacitate şi siguranţă clinică Controlul glicemic Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu dulaglutid au fost evaluate în opt studii de fază III randomizate, controlate care au înrolat 5770 pacienţi cu diabet zaharat tip 2. Dintre aceştia, 1139 au avut vârsta 65 de ani, iar 115 dintre ei 75 de ani. Aceste studii au înrolat 3525 pacienţi trataţi cu dulaglutid, dintre care 2108 au utilizat Trulicity 1,5 mg o dată pe săptămână şi 1417 au utilizat Trulicity 0,75 mg o dată pe săptămână. În toate studiile, dulaglutid a determinat îmbunătăţirea semnificativă din punct de vedere clinic a controlului glicemic determinată prin intermediul hemoglobinei glicozilate A1c (HbA1c). Monoterapie Dulaglutid a fost studiat într-un studiu cu durata de 52 de săptămâni cu control activ care a evaluat monoterapia comparativ cu metformin. Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg au fost superioare faţă de metformin ( mg/zi) în ceea ce priveşte reducerea HbA1c şi o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi au atins valoarea-ţintă a HbA1c < 7,0% şi 6,5% cu Trulicity 1,5 mg şi Trulicity 0,75 mg comparativ cu metformin la 26 de săptămâni. 32

33 Tabelul 2: Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni cu control activ care a evaluat monoterapia cu două doze de dulaglutid comparativ cu metformin Valoarea iniţială a HbA1c Modificarea medie a HbA1c Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c Modificare a glicemiei à jeun Modificarea greutăţii corporale (%) (%) <7,0% (%) 6,5% (%) (mmol/l) (kg) 26 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 7,63-0,78 61,5 # 46,0 ## -1,61-2,29 dată pe săptămână (n=269) Dulaglutid 0,75 mg o 7,58-0,71 62,6 # 40,0 # -1,46-1,36 # dată pe săptămână (n=270) Metformin ,60-0,56 53,6 29,8-1,34-2, mg/zi (n=268) 52 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 7,63-0,70 60,0 # 42,3 ## -1,56 # -1,93 dată pe săptămână (n=269) Dulaglutid 0,75 mg o 7,58-0,55 53,2 34,7-1,0-1,09 # dată pe săptămână (n=270) Metformin mg/zi (n=268) 7,60-0,51 48,3 28,3-1,15-2,20 Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru noninferioritate Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid faţă de metformin, evaluată numai pentru HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu metformin Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg şi cu metformin au fost de 0,62, 0,15 şi respectiv de 0,09 episoade/pacient/an. Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă. Terapie combinată cu metformin Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu dulaglutid au fost investigate într-un studiu efectuat cu placebo şi cu control activ (sitagliptin 100 mg zilnic) şi cu durata de 104 săptămâni, toate în combinaţie cu metformin. Tratamentul cu Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg a dus la reducerea superioară a valorilor HbA1c comparativ cu sitagliptin la 52 de săptămâni, existând totodată o proporţie semnificativ mai mare pacienţi care au obţinut valorile-ţintă ale HbA1c < 7,0% şi 6,5%. Aceste efecte s-au menţinut până la finalul studiului (104 săptămâni). 33

34 Tabelul 3: Rezultatele unui studiu cu durata de 104 săptămâni efectuat cu placebo şi cu control activ şi cu două doze de dulaglutid comparativ cu sitagliptin Valoarea iniţială a HbA1c Modificarea medie a HbA1c Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c Modificarea glicemiei à jeun Modificarea greutăţii corporale 26 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=304) Dulaglutid 0,75 mg o dată pe săptămână (n=302) (%) (%) <7,0%(%) 6,5%(%) (mmol/l) (kg) 8,12-1,22,## 60,9**,## 46,7**,## -2,38**,## -3,18**,## 8,19-1,01,## 55,2**,## 31,0**,## -1,97**,## -2,63**,## Placebo (n= 177) 8,10 0,03 21,0 12,5-0,49-1,47 Sitagliptin 100 mg o 8,09-0,61 37,8 21,8-0,97-1,46 dată pe zi (n=315) 52 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg 8,12-1,10 57,6 ## 41,7 ## -2,38 ## -3,03 ## once o dată pe săptămână (n=304) Dulaglutid 0,75 mg 8,19-0,87 48,8 ## 29,0 ## -1,63 ## -2,60 ## once o dată pe săptămână (n=302) Sitagliptin 100 mg o 8,09-0,39 33,0 19,2-0,9-1,53 dată pe zi (n=315) 104 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,12-0,99 54,3 ## 39,1 ## -1,99 ## -2,88 ## dată pe săptămână (n=304) Dulaglutid 0,75 mg o 8,19-0,71 44,8 ## 24,2 ## -1,39 ## -2,39 dată pe săptămână (n=302) Sitagliptin 100 mg o dată pe zi (n=315) 8,09-0,32 31,1 14,1-0,47-1,75 Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid comparativ cu sitagliptin, evaluată numai pentru HbA1c la 52 şi 104 săptămâni Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,001 pentru superioritatea dulaglutid comparativ cu placebo, evaluată numai pentru HbA1c ** p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu sitagliptin Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg şi cu sitagliptin au fost de 0,19, 0,18 şi respectiv 0,17 episoade/pacient/an. Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă cu dulaglutid. Siguranţa şi eficacitatea dulaglutidului au fost de asemenea investigate într-un studiu cu control activ (liraglutid 1,8 mg zilnic) cu durata de 26 de săptămâni, ambele în combinaţie cu metformin. Tratamentul cu Trulicity 1,5 mg a determinat scăderea similară a HbA1c şi obţinerea valorilor-ţintă ale HbA1c < 7,0% şi 6,5% la un număr similar de pacienţi comparativ cu liraglutid. 34

35 Tabelul 4: Rezultatele unui studiu cu durata de 26 de săptămâni şi cu control activ efectuat cu o doză de dulaglutid comparativ cu liraglutid Valoarea iniţială a HbA1c Modificarea medie a HbA1c Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c Modificarea glicemiei à jeun Modificarea greutăţii corporale (%) (%) <7,0%(%) 6,5%(%) (mmol/l) (%)(kg) 26 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,06-1,42 68,3 54,6-1,93-2,90 # dată pe săptămână (n=299) Liraglutid + 1,8 mg zilnic (n=300) 8,05-1,36 67,9 50,9-1,9-3,61 Valoarea p unidirecţională < 0,001, pentru noninferioritatea dulaglutid comparativ cu liraglutid, evaluată numai pentru HbA1c. # p < 0,05 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu liraglutid. + Pacienţii randomizaţi pentru a utiliza tratament cu liraglutid au primit o doză iniţială de 0,6 mg/zi. După săptămâna 1, doza a fost crescută la 1,2 mg/zi şi apoi în săptămâna 2 la 1,8 mg/zi. Rata hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu dulaglutid 1,5 mg a fost de 0,12 episoade/pacient/an şi pentru cel cu liraglutid de 0,29 episoade/pacient/an. Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă. Terapie combinată cu metformin şi sulfoniluree Într-un studiu cu control activ cu durata de 78 de săptămâni, dulaglutid a fost comparat cu insulina glargin, ambele administrate împreună cu terapie de fond cu metformin şi o sulfoniluree. La 52 de săptămâni, Trulicity 1,5 mg a demonstrat scăderea superioară a nivelului HbA1c faţă de insulina glargin, care s-a menţinut la 78 de săptămâni, iar scăderea HbA1c cu Trulicity 0,75 mg a fost noninferioară insulinei glargin. Sub tratament cu Trulicity 1,5 mg, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c < 7,0% sau 6,5% la 52 şi 78 de săptămâni comparativ cu insulina glargin. 35

36 Tabelul 5: Rezultatele unui studiu cu durata de 78 de săptămâni cu control activ efectuat cu două doze de dulaglutid comparativ cu insulina glargin Valoarea iniţială a HbA1c Modificarea medie a HbA1c Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c Modificarea glicemiei à jeun Modificarea greutăţii corporale (%) (%) <7,0% (%) 6,5% (%) (mmol/l) (kg) 52 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,18-1,08 53,2 ## 27,0 ## -1,50-1,87 ## dată pe săptămână (n=273) Dulaglutid 0,75 mg o 8,13-0,76 37,1 22,5 # -0,87 ## -1,33 ## dată pe săptămână (n=272) Insulină glargin + o 8,10-0,63 30,9 13,5-1,76 1,44 dată pe zi (n=262) 78 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,18-0,90 49,0 ## 28,1 ## -1,10 # -1,96 ## dată pe săptămână (n=273) Dulaglutid 0,75 mg 8,13-0,62 34,1 22,1-0,58 ## -1,54 ## o dată pe săptămână (n=272) Insulină glargin + o dată pe zi (n=262) 8,10-0,59 30,5 16,6-1,58 1,28 Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru noninferioritate Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid faţă de insulină glargin, evaluată numai pentru HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu insulină glargin + Dozele de insulină glargin au fost ajustate folosind un algoritm cu o valoare-ţintă a glicemiei plasmatice în condiții de repaus alimentar< 5,6 mmol/l Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg şi pentru cel cu insulină glargin au fost de 1,67, 1,67 şi respectiv 3,02 episoade/pacient/an. S-au observat două cazuri de hipoglicemie severă cu Trulicity 1,5 mg şi două cazuri de hipoglicemie severă cu insulină glargin. Terapie combinată cu sulfoniluree Siguranta si eficacitatea dulaglutidului în combinație cu sulfoniluree au fost evaluate întrun studiu placebo controlat pe o durată de 24 săptămâni. Tratamentul cu Trulicity 1,5mg în combinație cu glimepirid a determinat o reducere semnificativă statistic a HbA1c în comparație cu placebo plus glimepirid la 24 de săptămâni. După administrarea de Trulicity 1,5mg un procent semnificativ mai mare de pacienți au obținut valoarea țintă pentru HbA1c < 7,0 % și 6,5 % la 24 de săptămâni comparativ cu placebo. Tabelul 6: Rezultatele unui studiu placebo controlat de 24 săptămâni privind terapia cu dulaglutid în combinație cu glimepirid. Valoarea Modificarea Pacienţi care au obţinut Modificarea Modificare iniţială a medie a valoarea-ţintă a glicemiei à a greutăţii HbA1c HbA1c HbA1c jeun corporale (%) (%) <7,0% (%) 6,5% (%) (mmol/l) (kg) 24 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână (n=239) 8,39-1,38 55,3 40,0 ** -1,70-0,91 Placebo (n=60) 8,39-0,11 18,9 9,4 0,16-0,24 36

37 p < 0,001 pentru demonstrarea superioritatii dulaglutide comparativ cu placebo, controland probabilitatea unei erori de tip I ** p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo Ratele hipoglicemiilor simptomatice documentate în tratamentul cu Trulicity 1,5mg și placebo au fost de 0,90, respective 0,04 episoade/pacient/an. Nu au fost observate cazuri de hipoglicemie severă în tratamentul cu Trulicity sau placebo. Terapie combinată cu inhibitor SGLT2 împreună cu sau fără metformin Siguranţa şi eficacitatea dulaglutidului în combinaţie cu inhibitorul cotransportorului 2 de sodiuglucoză (SGLT2i) (96% în asociere cu metformin şi 4% fără metformin) au fost investigate în cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 24 de săptămâni. Tratamentul cu Trulicity 0,75 mg sau cu Trulicity 1,5 mg în asociere cu terapia cu SGLT2i a determinat o reducere semnificativă statistic a HbA1c comparativ cu placebo asociat la terapia cu SGLT2i la 24 de săptămâni. După administrarea Trulicity atât în doza de 0,75 mg, cât şi în cea de 1,5 mg, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi au obţinut valoarea ţintă pentru HbA1c < 7,0% şi 6,5% la 24 de săptămâni comparativ cu placebo. Tabelul 7: Rezultatele unui studiu placebo controlat de 24 de săptămâni privind terapia cu dulaglutid în combinaţie cu SGLT2i Valoarea iniţială a HbA1c Modificarea medie a HbA1c Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c Modificarea glicemiei à jeun Modificare a greutăţii corporale (%) (%) <7,0% (%) 6,5% (%) (mmol/l) (kg) 24 săptămâni Dulaglutid 0,75 mg o dată pe săptămână 8,05-1,19 58,8 38,9 ** -1,44-2,6 (n=141) Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână 8,04-1,33 67,4 50,8 ** -1,77-3,1 (n=142) Placebo (n=140) 8,05-0,51 31,2 14,6-0,29-2,3 p < 0,001 pentru demonstrarea superiorității dulaglutid comparativ cu placebo, controlând probabilitatea unei erori de tip I ** p < 0,001 pentru grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo ^ Pacienții care s-au retras din tratamentul randomizat înainte de săptămâna 24 au fost considerați ca fiind pacienți care nu au atins ținta Ratele hipoglicemiilor simptomatice documentate în tratamentul cu Trulicity 0,75 mg, Trulicity 1,5 mg şi placebo au fost de 0,15, 0,16 şi, respectiv, 0,12 episoade/pacient/an. Hipoglicemia severă a fost raportată de un pacient din grupul tratat cu Trulicity 0,75 mg în asociere cu SGLT2i şi de niciunul din grupul tratat cu Trulicity 1,5 mg sau cu placebo. Terapie combinată cu metformin şi pioglitazonă Într-un studiu efectuat cu placebo şi cu control activ (exenatid de două ori pe zi), ambele în combinaţie cu metformin şi pioglitazonă, Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg a demonstrat superioritate în ceea ce priveşte scăderea HbA1c comparativ cu placebo şi exenatid, existând totodată o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c < 7,0% sau 6,5%. 37

38 Tabelul 8: Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni cu control activ efectuat cu două doze de dulaglutid comparativ cu exenatid Valoarea iniţială a HbA1c Modificarea medie a HbA1c Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c Modificarea glicemiei à jeun Modificarea greutăţii corporale (%) (%) <7,0% (%) 6,5% (%) (mmol/l) (kg) 26 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,10-1,51, 78,2**,## 62,7**,## -2,36**,## -1,30** dată pe săptămână (n=279) Dulaglutid 0,75 mg o 8,05-1,30 / 65,8 **/## 53,2 **/## -1,90 **/## 0,20 */## dată pe săptămână (n=280) Placebo (n=141) 8,06-0,46 42,9 24,4-0,26 1,24 Exenatid + 10 mcg de 8,07-0,99 52,3 38,0-1,35-1,07 două ori pe zi (n=276) 52 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,10-1,36 70,8 ## 57,2 ## -2,04 ## -1,10 dată pe săptămână (n=279) Dulaglutid 0,75 mg o 8,05-1,07 59,1 # 48,3 ## -1,58 # 0,44 # dată pe săptămână (n=280) Exenatid + 10 mcg de două ori pe zi (n=276) 8,07-0,80 49,2 34,6-1,03-0,80 Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid faţă de exenatid, evaluată numai pentru HbA1c Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,001 pentru superioritatea dulaglutid comparativ cu placebo, evaluată numai pentru HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu exenatid + Doza de exenatid a fost de 5 mcg de două ori pe zi în primele 4 săptămâni şi de 10 mcg de două ori pe zi ulterior Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg şi pentru cel cu exenatid de două ori pe zi au fost de 0,19, 0,14 şi respectiv de 0,75 episoade/pacient/an. Nu s-au observat cazuri de hipoglicemie severă cu dulaglutid şi s-au observat două cazuri de hipoglicemie severă pentru tratamentul cu exenatid de două ori pe zi. Terapie combinată cu insulină bazală titrată, cu sau fără metformin Într-un studiu clinic controlat cu placebo, cu o durată de 28 de săptămâni, Trulicity 1,5mg a fost comparat cu placebo ca terapia adiționala insulinei bazale titrate (88% cu și 12% fără metformin) pentru a evalua efectele asupra controlului glicemiei și a siguranței. Pentru a optimiza doza de insulină glargin, ambelor grupuri li s-a titrat tratamentul pentru o valoare țintă a glucozei serice à jeun <5,6 mmol/l. Doza inițiala medie de insulină glargin a fost de 37 unități/zi pentru pacienții cărora li se administra placebo și de 41 unități/zi pentru pacienții cărora li se administra Trulicity 1,5mg. Dozele inițiale de insulină glargină la pacienții cu HbA1c <8,0% au fost fost reduse cu 20%. La finalul celor 28 de săptămâni de tratament doza a fost de 65 unități/zi și 51 unități/zi, pentru pacienții cărora li se administra placebo, respective Trulicity 1,5 mg. La 28 de săptămâni, tratamentul cu Trulicity 1,5 mg o dată pe săptămână a determinat o reducere semnificativă statistic a HbA1c comparativ cu placebo și o creștere semnificativă a procentului de pacienți care au obținut valori țintă ale HbA1c < 7,0 % și 6.5 % (Tabelul 9). 38

39 Tabelul 9: Rezultatele unui studiu cu durata de 28 de săptămâni privind terapia cu dulaglutid comparativ cu placebo ca si tratament adițional insulinei glargin titrate Valoarea iniţială a HbA1c Modificarea medie a HbA1c Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c Modificarea glicemiei à jeun Modificare a greutăţii corporale (%) (%) <7.0% (%) 6.5% (%) (mmol/l) (kg) 28 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o dată pe săptămână și insulină glargin 8,41-1,44 66,7 50,0 ** -2,48-1,91 (n=150) Placebo o dată pe săptămână și insulină glargin (n=150) 8,32-0,67 33,3 16,7-1,55 0,50 p < 0,001 pentru demonstrarea superiorității dulaglutid comparativ cu placebo, controlând probabilitatea unei erori de tip I ** p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu placebo Ratele hipoglicemiilor simptomatice documentate în tratamentul cu Trulicity 1,5mg și insulină glargin au fost de 3,38 episoade/pacient/an comparativ cu tratamentul cu placebo și insulina glargin unde ratele au fost de 4,38 episoade/pacient/an. Un pacient a raportat hipoglicemie severă în timpul tratamentului cu Trulicity 1,5 mg în combinație cu insulina glargin și niciun eveniment hipoglicemic sever în timpul tratamentului cu placebo. Terapie combinată cu insulină prandială cu sau fără metformin În acest studiu, pacienţii trataţi cu 1 sau 2 injecţii cu insulină pe zi înainte de înrolarea în studiu au întrerupt insulinoterapia anterioară studiului şi au fost randomizaţi pentru a primi dulaglutid o dată pe săptămână sau insulină glargin o dată pe zi, ambele în combinaţie cu insulină prandială lispro de trei ori pe zi, cu sau fără metformin. La 26 de săptămâni, ambele doze de Trulicity de 1,5 mg şi 0,75 mg au fost superioare insulinei glargin în privinţa reducerii HbA1c şi acest efect a fost susţinut la 52 de săptămâni. O proporţie mai mare de pacienţi au obţinut valori-ţintă ale HbA1c < 7,0% sau 6,5% la 26 de săptămâni şi < 7,0% la 52 de săptămâni comparativ cu insulina glargin. 39

40 Tabelul 10: Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni cu control activ efectuat cu două doze de dulaglutid comparativ cu insulină glargin Valoarea iniţială a HbA1c Modificarea medie a HbA1c Pacienţi care au obţinut valoarea-ţintă a HbA1c Modificarea glicemiei à jeun Modificarea greutăţii corporale (%) (%) <7,0% (%) 6,5% (%) (mmol/l) (kg) 26 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,46-1,64 67,6 # 48,0 # -0,27 ## -0,87 ## dată pe săptămână (n=295) Dulaglutid 0,75 mg 8,40-1,59 69,0 # 43,0 0,22 ## 0,18 ## o dată pe săptămână (n=293) Insulină glargin + o 8,53-1,41 56,8 37,5-1,58 2,33 dată pe zi (n=296) 52 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,46-1,48 58,5 # 36,7 0,08 ## -0,35 ## dată pe săptămână (n=295) Dulaglutid 0,75 mg o 8,4-1,42 56,3 34,7 0,41 ## 0,86 ## dată pe săptămână (n=293) Insulină glargin + o dată pe zi (n=296) 8,53-1,23 49,3 30,4-1,01 2,89 Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru superioritatea dulaglutid faţă de insulină glargin, evaluată numai pentru HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu insulină glargin + Dozele de insulină glargin au fost ajustate folosind un algoritm cu o valoare-ţintă a glicemiei în condiții de repaus alimentar de < 5,6 mmol/l Ratele hipoglicemiei simptomatice confirmate pentru tratamentul cu Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg şi pentru cel cu insulină glargin au fost de 31,06, 35,66 şi respectiv 40,95 episoade/pacient/an. Zece pacienţi trataţi cu Trulicity 1,5 mg, şapte trataţi cu Trulicity 0,75 mg şi 15 dintre cei trataţi cu insulină glargin au raportat hipoglicemie severă. Glicemia în condiții de repaus alimentar Tratamentul cu dulaglutid a determinat reduceri semnificative faţă de iniţial ale glicemiei în condiții de repaus alimentar. Cea mai mare parte a efectului asupra valorilor glicemiei în condiții de repaus alimentar a survenit înainte de 2 săptămâni. Scăderea glicemiei în condiții de repaus alimentar a fost menţinută pe cea mai lungă perioadă de studiu, de 104 săptămâni. Glicemia postprandială Tratamentul cu dulaglutid a determinat reduceri semnificative ale valorilor medii ale glicemiei postprandiale faţă de iniţial (modificări la reperul temporal principal între -1,95 mmol/l şi -4,23 mmol/l faţă de iniţial). Funcţia beta-celulară Studiile clinice efectuate cu dulaglutid au indicat stimularea funcţiei beta-celulare determinată conform modelului de evaluare a homeostaziei (HOMA2-%B). Efectul durabil asupra funcţiei betacelulare s-a menţinut pe cea mai lungă perioadă de studiu, de 104 săptămâni. Greutatea corporală Tratamentul cu Trulicity 1,5 mg s-a asociat cu scăderea susţinută în greutate pe durata studiilor (între -0,35 kg şi -2,90 kg la reperul temporal final faţă de iniţial). Modificarea greutăţii corporale cu Trulicity 0,75 mg a variat între 0,86 kg şi -2,63 kg. Scăderea în greutate a fost observată la pacienţii trataţi cu dulaglutid indiferent de prezenţa senzaţiei de greaţă, însă reducerea a fost mai mare numeric în grupul care a prezentat greaţă. 40

41 Rezultate raportate de pacienţi Tratamentul cu dulaglutid a îmbunătăţit semnificativ nivelul total de satisfacţie asociată tratamentului comparativ cu cel cu exenatid de două ori pe zi. În plus, frecvenţa percepută a hiperglicemiei şi hipoglicemiei a fost semnificativ mai redusă comparativ cu exenatid de două ori pe zi. Tensiunea arterială Efectul dulaglutid asupra tensiunii arteriale evaluată conform Monitorizării tensiunii arteriale în ambulatoriu a fost evaluat într-un studiu care au înrolat 755 pacienţi cu diabet zaharat tip 2. Tratamentul cu dulaglutid a determinat reduceri ale tensiunii arteriale sistolice (TAS) (diferenţă comparativ cu placebo -2,8 mmhg) la 16 săptămâni. Nu a existat nicio diferenţă asupra tensiunii arteriale diastolice (TAD). Rezultate similare pentru TAS şi TAD au fost demonstrate la săptămâna 26, reperul temporal final al studiului. Evaluarea cardiovasculară Într-o meta-analiză a studiilor de fază II şi III, un număr total de 51 de pacienţi (dulaglutid: 26 [N = 3885]; toate braţele comparator: 25 [N = 2125]) au prezentat cel puţin un eveniment cardiovascular (CV) (deces de cauză CV, IM fără rezultat fatal, accident vascular-cerebral fără rezultat fatal sau spitalizare pentru angină instabilă). Rezultatele au demonstrat că nu a existat nicio creştere a riscului CV cu dulaglutid comparativ cu terapiile control (RR [rata de risc]: 0,57; IÎ [interval de încredere]: [0,30, 1,10]). Categorii speciale de pacienți Utilizarea la pacienți cu insuficiență renală Într-un studiu cu durata de 52 de săptămâni, Trulicity 1,5 mg și 0,75 mg a fost comparat cu insulina glargin titrată, în asociere cu insulina lispro administrată prandial, pentru a evalua efectul asupra controlului glicemic și siguranței la pacienți cu boală renală cronică moderată până la severă (rata de filtrare glomerulară estimată [conform formulei CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration] <60 și 15 ml/minut/1,73 m 2 ). La randomizare, pacienților li s-a oprit tratamentul anterior cu insulină. În momentul de referinţă, media erfg era de 38 ml/minut/1,73 m 2, 30% dintre pacienți aveau erfg < 30 ml/minut/1,73 m 2. În săptămâna 26, ambele doze de Trulicity 1,5 mg și 0,75 mg au fost non-inferioare insulinei glargin în reducerea HbA1c, iar acest efect s-a menţinut la 52 de săptămâni. O proporție similară de pacienți au atins valoarea țintă a HbA1c < 8,0 % la 26 și 52 de săptămâni cu ambele doze de dulaglutid, precum şi cu insulina glargin. 41

42 Tabelul 11: Rezultatele unui studiu cu durata de 52 de săptămâni cu comparator activ efectuat cu două doze de dulaglutid comparativ cu insulina glargin (la pacienți cu boală renală cronică moderată până la severă) Valoarea de referinţă a HbA1c Modificarea medie a HbA1c Pacienţi care au atins valoarea ţintă a HbA1c Modificarea glicemiei à jeun Modificarea greutăţii corporale (%) (%) <8,0% (%) (mmol/l) (kg) 26 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,60-1,19 78,3 1,28 ## -2,81 ## dată pe săptămână (n=192) Dulaglutid 0,75 mg 8,58-1,12 72,6 0,98 ## -2,02 ## o dată pe săptămână (n=190) Insulină glargin + o 8,56-1,13 75,3-1,06 1,11 dată pe zi (n=194) 52 săptămâni Dulaglutid 1,5 mg o 8,60-1,10 69,1 1,57 ## -2,66 ## dată pe săptămână (n=192) Dulaglutid 0,75 mg o 8,58-1,10 69,5 1,15 ## -1,71 ## dată pe săptămână (n=190) Insulină glargin + o dată pe zi (n=194) 8,56-1,00 70,3-0,35 1,57 Valoarea p unidirecţională ajustată pentru valori multiple < 0,025, pentru non-inferioritatea dulaglutid faţă de insulină glargin ## p < 0,001 grupul de tratament cu dulaglutid comparativ cu insulină glargin + Dozele de insulină glargin au fost ajustate folosind un algoritm cu o valoare ţintă a glicemiei à jeun de 8,3 mmol/l Ratele hipoglicemiei simptomatice documentate pentru tratamentul cu Trulicity 1,5 mg şi 0,75 mg şi pentru cel cu insulină glargin au fost de 4,44, 4,34 şi respectiv 9,62 episoade/pacient/an. Nu s-au raportat cazuri de hipoglicemie severă cu Trulicity 1,5 mg, s-au raportat șase cazuri de hipoglicemie severă cu Trulicity 0,75 mg şi șaptesprezece cazuri de hipoglicemie severă cu insulină glargin. Profilul de siguranţă al Trulicity la pacienții cu insuficiență renală a fost similar celui observat în alte studii cu Trulicity. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană a Medicamentelor a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Trulicity la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul diabetului zaharat tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea subcutanată la pacienţi with diabet zaharat tip 2, dulaglutid atinge concentraţii plasmatice maxime în interval de 48 de ore. Valoarea medie a concentraţiei maxime (C max) şi expunerile totale (ASC) au fost de aproximativ 114 ng/ml şi respectiv ngh/ml, după mai multe doze de dulaglutid 1,5 mg administrate subcutanat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru au fost obţinute în interval de 2-4 săptămâni de administrare o dată pe săptămână a dulaglutid (1,5 mg). Expunerile după administrarea subcutanată a unor doze unice de dulaglutid (1,5 mg) la nivelul abdomenului, coapsei sau braţului au fost comparabile. Biodisponibilitatea medie absolută a dulaglutid după administrarea subcutanată a unor doze unice de 1,5 mg şi 0,75 mg au fost de 47% şi respectiv 65%. Distribuţie 42

43 Volumul mediu de distribuţie după administrarea subcutanată a dulaglutid 0,75 mg şi 1,5 mg la starea de echilibru la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 a fost de aproximativ 19,2 l şi 17,4 l. Metabolizare Se presupune că dulaglutid este degradat în aminoacizii componenţi prin intermediul căilor generale de catabolizare a proteinelor. Eliminare Eliminarea medie observabilă a dulaglutid 0,75 mg şi 1,5 mg la starea de echilibru a fost de 0,111 l/h şi de 0,107 l/h cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 4,5 şi respectiv 4,7 zile. Grupuri speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici Vârsta nu a avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra proprietăţilor farmacocinetice şi farmacodinamice ale dulaglutid. Sex şi rasă Sexul şi rasa nu au avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra proprietăţilor farmacocinetice ale dulaglutid. Greutatea corporală sau indicele de masă corporală Analizele farmacocinetice au demonstrat o relaţie inversă semnificativă statistic între greutatea corporală sau indicele masă corporală (IMC) şi expunerea la dulaglutid, deşi nu a existat niciun impact semnificativ din punct de vedere clinic al greutăţii corporale sau IMC asupra controlului glicemic. Insuficienţă renală Proprietăţile farmacocinetice ale dulaglutid au fost evaluate într-un studiu de farmacologie clinică şi au fost în general similare între voluntarii sănătoşi şi pacienţi cu insuficienţă renală de la uşoară la severă (CrCl < 30 ml/minut), inclusiv boală renală în stadiu terminal (care necesita dializă). Suplimentar, într-un studiu clinic de 52 de săptămâni la pacienți cu diabet zaharat tip 2 și insuficienţă renală moderată până la severă (rata de filtrare glomerulară estimată [conform formulei CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration] <60 și 15 ml/minut/1,73 m 2 ), profilul farmacocinetic al Trulicity 0,75 mg şi 1,5 mg o dată pe săptămână a fost similar celui demonstrat în studiile clinice anterioare. Acest studiu clinic nu a înrolat pacienţi cu boală renală în stadiu terminal. Insuficienţă hepatică Proprietăţile farmacocinetice ale dulaglutid au fost evaluate într-un studiu clinic de evaluare a farmacologiei, în care subiecţi cu insuficienţă hepatică au avut reduceri semnificative statistic ale expunerii la dulaglutid de până la 30% - 33% pentru valoarea medie a C max şi respectiv pentru ASC, comparativ cu voluntarii sănătoşi. A existat o creştere generală a t max corespunzător dulaglutid în cazul gradelor mai avansate de insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio tendinţă asociată expunerii la dulaglutid corelată cu gradul de insuficienţă hepatică. Aceste efecte nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic. Copii şi adolescenţi Nu au fost efectuate studii pentru descrierea profilului farmacocinetic al dulaglutid la copii şi adolescenţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei sau toxicitatea după doze repetate. 43

44 Într-un studiu cu durata de 6 luni de evaluare a potenţialului carcinogen efectuat la şoareci transgenici, nu a existat niciun răspuns tumorigen. Într-un studiu cu durata de 2 ani de evaluare a potenţialului carcinogen efectuat la şobolani, la niveluri care depăşeau 7 ori expunerea clinică la om după 1,5 mg dulaglutid pe săptămână, dulaglutid a provocat creşteri semnificative statistic, asociate dozei ale incidenţei tumorilor tiroidiene cu celule C (cumulat adenoame şi carcinoame). În prezent nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor observaţii. În timpul studiilor de evaluare a fertilităţii, s-au observat reducerea numărului de corpi luteali şi prelungirea estrului la doze care au fost asociate cu reducerea aportului alimentar şi creştere în greutate la femele gestante; cu toate acestea, nu s-au observat efecte asupra indicilor caracteristici fertilităţii şi concepţiei sau dezvoltării embrionare. În studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, au fost observate efecte la nivelul scheletului şi dezvoltare fetală lentă la şobolani şi iepuri la niveluri de expunere la dulaglutid între 11 şi 44 de ori mai mari decât cele propuse în context clinic, însă nu s-au observat malformaţii ale fătului. Tratamentul şobolanilor pe durata gestaţiei şi lactaţiei a provocat probleme de memorie la puii femele la nivelul de expunere de 16 ori mai mari decât cele propuse în context clinic. Administrarea dulaglutidului la șobolani tineri masculi și femele nu a determinat deficiențe de memorie la doze de 91 de ori mai mari decât dozele administrate la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Citrat de sodiu Acid citric anhidru Manitol Polisorbat 80 Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2ºC 8ºC). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. În uz: Trulicity poate fi păstrat fără a fi introdus la frigider timp de până la 14 zile la temperaturi care nu depăşesc 30ºC. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Seringă de sticlă (tip I). Fiecare seringă preumplută conține 0,5 ml soluție. Ambalaje de 4 seringi preumplute şi ambalaj multiplu de 12 (3 cutii a câte 4) seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 44

45 Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Instrucţiuni de utilizare Seringa preumplută este pentru utilizare unică. Instrucțiunile referitoare la utilizarea seringii, inclusiv prospectul, trebuie respectate cu atenție. Trulicity nu trebuie utilizat în cazul în care apar particule sau dacă soluţia are un aspect tulbure şi/sau dacă prezintă modificări de culoare. Trulicity care a fost congelat nu trebuie utilizat. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Olanda. 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/004 EU/1/14/956/005 EU/1/14/956/009 EU/1/14/956/ DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 21 Noiembrie DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente 45

46 ANEXA II A. FABRICANȚII SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI 46

47 A. FABRICANȚII SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricanților substanţei biologic active Eli Lilly Limited Dunderrow Kinsale Co. Cork Irlanda Numele şi adresa fabricantului(ților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Eli Lilly Italia S.p.A. Via Gramsci 731/ , Sesto Fiorentino Florența (FI) Italia B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa Cerințele de depunere a rapoartelor periodice actualízate privind siguranța acestui medicament sunt reglementate conform listei de date de referință și frecvența de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menţionată la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE şi în următoarele completări publicată pe portalul web european privind medicamentele. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va depune primul raport periodic actualizat privind siguranța acestui medicament la 6 luni de la autorizarea sa. D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A MEDICAMENTULUI Planul de management al riscului (PMR) DAPP se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR-ul aprobat şi prezentat în modulul al autorizaţiei de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR-ului. O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: la cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente; la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului). 47

48 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 48

49 A. ETICHETAREA 49

50 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PEN PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în pen preumplut dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare pen preumplut conţine dulaglutid 0,75 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Citrat de sodiu, acid citric anhidru; manitol; polisorbat 80; apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 2 penuri preumplute cu 0,5 ml soluție 4 penuri preumplute cu 0,5 ml soluție 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică A se citi prospectul înainte de utilizare. O dată pe săptămână. Marcaţi ziua săptămânii în care doriţi să vă administraţi medicamentul pentru a nu uita. Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 50

51 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/001 2 penuri preumplute EU/1/14/956/002 4 penuri preumplute 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 51

52 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 0,75 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC COD DE BARE BIDIMEANSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: {număr} SN: {număr} NN: {număr} 52

53 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ (fără Chenar albastru) componentă a ambalajului multiplu - PEN PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în pen preumplut dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare pen preumplut conţine dulaglutid 0,75 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Citrat de sodiu, acid citric anhidru; manitol; polisorbat 80; apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 4 penuri preumplute cu 0,5 ml soluție. Componentele ambalajelor multiple nu se pot vinde separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică A se citi prospectul înainte de utilizare. O dată pe săptămână. Marcaţi ziua săptămânii în care doriţi să vă administraţi medicamentul pentru a nu uita. Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR 53

54 A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/ SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 54

55 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 0,75 mg 55

56 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (cu chenar albastru) - ambalaj multiplu - PEN PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în pen preumplut dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare pen preumplut conţine dulaglutid 0,75 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Citrat de sodiu, acid citric anhidru; manitol; polisorbat 80; apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 12 (3 pachete a câte 4) penuri preumplute cu 0,5 ml soluție 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică A se citi prospectul înainte de utilizare. O dată pe săptămână. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. 56

57 A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/ SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 0,75 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC COD DE BARE BIDIMEANSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: {număr} SN: {număr} NN: {număr} 57

58 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE - PEN PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în stilou preumplut dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare pen preumplut conţine dulaglutid 1,5 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Citrat sodic; acid citric anhidru; manitol; polisorbat 80; apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 2 penuri preumplute a 0,5 ml soluție 4 penuri preumplute a 0,5 ml soluție 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică. A se citi prospectul înainte de utilizare. O dată pe săptămână. Marcaţi ziua săptămânii în care doriţi să vă administraţi medicamentul pentru a nu uita. Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 58

59 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/006 2 penuri preumplute EU/1/14/956/007 4 penuri preumplute 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 59

60 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 1,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC COD DE BARE BIDIMEANSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: {număr} SN: {număr} NN: {număr} 60

61 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ (fără Chenar albastru) componentă a ambalajului multiplu - PEN PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în pen preumplut dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare pen preumplut conţine dulaglutid 1,5 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Citrat de sodiu, acid citric anhidru; manitol; polisorbat 80; apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 4 penuri preumplute cu 0,5 ml soluție. Componentele ambalajelor multiple nu se pot vinde separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică. A se citi prospectul înainte de utilizare. O dată pe săptămână. Marcaţi ziua săptămânii în care doriţi să vă administraţi medicamentul pentru a nu uita. Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR 61

62 A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/ SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 62

63 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 1,5 mg 63

64 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (cu chenar albastru) - ambalaj multiplu - PEN PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în pen preumplut dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare pen preumplut conţine dulaglutid 1,5 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Citrat de sodiu, acid citric anhidru; manitol; polisorbat 80; apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 12 (3 pachete a câte 4) penuri preumplute cu 0,5 ml soluție 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică A se citi prospectul înainte de utilizare. O dată pe săptămână. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. 64

65 A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/ SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 1,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC COD DE BARE BIDIMEANSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: {număr} SN: {număr} NN: {număr} 65

66 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE - SERINGĂ PREUMPLUTĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine dulaglutid 0,75 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Citrat sodic, acid citric anhidru; manitol; polisorbat 80; apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 4 seringi preumplute a câte 0,5 ml soluție 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică. A se citi prospectul înainte de utilizare. O dată pe săptămână. Marcaţi ziua săptămânii în care doriţi să vă administraţi medicamentul pentru a nu uita. Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) În cazul în care înainte de prima utilizare integritatea ambalajului este afectată, contactaţi farmacistul. 66

67 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/ SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 0,75 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC COD DE BARE BIDIMEANSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: {număr} 67

68 SN: {număr} NN: {număr} 68

69 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ (fără Chenar albastru) componentă a ambalajului multiplu - SERINGĂ PREUMPLUTĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine dulaglutid 0,75 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Citrat sodic, acid citric anhidru; manitol; polisorbat 80; apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 4 seringi preumplute a câte 0,5 ml soluție. Componentele ambalajelor multiple nu se pot vinde separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică. A se citi prospectul înainte de utilizare. O dată pe săptămână. Marcaţi ziua săptămânii în care doriţi să vă administraţi medicamentul pentru a nu uita. Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 69

70 În cazul în care înainte de prima utilizare integritatea ambalajului este afectată, contactaţi farmacistul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/ SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 0,75 mg 70

71 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (cu Chenar albastru) componentă a ambalajului multiplu - SERINGĂ PREUMPLUTĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine dulaglutid 0,75 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Citrat sodic, acid citric anhidru; manitol; polisorbat 80; apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 12 (3 pachete a câte 4 cutii) seringi preumplute a câte 0,5 ml soluție. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică. A se citi prospectul înainte de utilizare. O dată pe săptămână. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) În cazul în care înainte de prima utilizare integritatea ambalajului este afectată, contactaţi farmacistul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. 71

72 A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/ SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 0,75 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC COD DE BARE BIDIMEANSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: {număr} SN: {număr} NN: {număr} 72

73 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE - SERINGĂ PREUMPLUTĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine dulaglutid 1,5 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Citrat sodic; acid citric anhidru; manitol; polisorbat 80; apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 4 seringi preumplute a câte 0,5 ml soluție 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică. A se citi prospectul înainte de utilizare. O dată pe săptămână. Marcaţi ziua săptămânii în care doriţi să vă administraţi medicamentul pentru a nu uita. Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 73

74 În cazul în care înainte de prima utilizare integritatea ambalajului este afectată, contactaţi farmacistul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/ SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 1,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC COD DE BARE BIDIMEANSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE 74

75 PC: {număr} SN: {număr} NN: {număr} 75

76 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE INTERMEDIARĂ (fără Chenar albastru) componentă a ambalajului multiplu - SERINGĂ PREUMPLUTĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine dulaglutid 1,5 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Citrat sodic, acid citric anhidru; manitol; polisorbat 80; apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 4 seringi preumplute a câte 0,5 ml soluție. Componentele ambalajelor multiple nu se pot vinde separat. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică. A se citi prospectul înainte de utilizare. O dată pe săptămână. Marcaţi ziua săptămânii în care doriţi să vă administraţi medicamentul pentru a nu uita. Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Luni Marţi Miercuri Joi Vineri Sâmbătă Duminică Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 76

77 În cazul în care înainte de prima utilizare integritatea ambalajului este afectată, contactaţi farmacistul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/ SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 1,5 mg 77

78 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE (cu Chenar albastru) componentă a ambalajului multiplu - SERINGĂ PREUMPLUTĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută dulaglutid 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare seringă preumplută conţine dulaglutid 1,5 mg în 0,5 ml soluție 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: Citrat sodic, acid citric anhidru; manitol; polisorbat 80; apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă Ambalaj multiplu: 12 (3 pachete a câte 4 cutii) seringi preumplute a câte 0,5 ml soluție. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Pentru utilizare unică. A se citi prospectul înainte de utilizare. O dată pe săptămână. Administrare subcutanată. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) În cazul în care înainte de prima utilizare integritatea ambalajului este afectată, contactaţi farmacistul. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. 78

79 A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/14/956/ SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE TRULICITY 1,5 mg 17. IDENTIFICATOR UNIC COD DE BARE BIDIMEANSIONAL Cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic. 18. IDENTIFICATOR UNIC DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE PC: {număr} SN: {număr} NN: {număr} 79

80 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA PENULUI PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în stilou preumplut dulaglutid Administrare subcutanată 2. MODUL DE ADMINISTRARE O dată pe săptămână 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 0,5 ml 6. ALTE INFORMAŢII 80

81 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA PENULUI PREUMPLUT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în stilou preumplut dulaglutid Administrare subcutanată 2. MODUL DE ADMINISTRARE O dată pe săptămână 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 0,5 ml 6. ALTE INFORMAŢII 81

82 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA SERINGII PREUMPLUTE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Trulicity 0,75 mg injectabil dulaglutid SC 2. MODUL DE ADMINISTRARE O dată pe săptămână 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 0,5 ml 6. ALTE INFORMAŢII 82

83 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA SERINGII PREUMPLUTE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Trulicity 1,5 mg injectabil dulaglutid SC 2. MODUL DE ADMINISTRARE O dată pe săptămână 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 0,5 ml 6. ALTE INFORMAŢII 83

84 B. PROSPECTUL 84

85 Prospect: Informaţii pentru pacient Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în stilou preumplut Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în stilou preumplut dulaglutid Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. - Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. - Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. Ce este Trulicity şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Trulicity 3. Cum să utilizaţi Trulicity 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Trulicity 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Trulicity şi pentru ce se utilizează Trulicity conţine o substanţă activă denumită dulaglutid şi este utilizat pentru scăderea concentrației de zahăr din sânge (glicemia) la adulţi cu diabet zaharat tip 2. Diabetul zaharat tip 2 este o afecţiune care înseamnă că organismul dumneavoastră nu mai produce o cantitate suficientă de insulină şi că cea produsă nu mai funcţionează la fel de bine cât ar trebui. De asemenea, este posibil ca organismul dumneavoastră să producă o cantitate prea mare de zahăr. În această situaţie, zahărul (glucoza) se acumulează în sânge. Trulicity este utilizat: - singur atunci când concentrația de zahăr din sânge nu este controlată în mod adecvat numai prin dietă şi exerciţii fizice şi nu puteţi primi tratament cu metformin (un alt medicament pentru tratamentul diabetului zaharat). - sau cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat atunci când acestea nu mai sunt suficiente pentru a controla concentrația zahărului din sânge. Aceste medicamente ar putea fi medicamente care se administrează pe cale orală şi/sau insulină administrată prin injecţie. Este important să continuaţi să respectaţi sfaturile privind dieta şi exerciţiile fizice pe care le-aţi primit din partea medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Trulicity 85

86 Nu utilizaţi Trulicity - dacă sunteţi alergic la dulaglutid sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizaţi Trulicity adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă: - faceți dializă, deoarece acest medicament nu este recomandat în acest caz. - aveţi diabet zaharat tip 1 (tipul care apare de obicei atunci când sunteţi tânăr şi organismul dumneavoastră nu mai produce deloc insulină) deoarece este posibil ca acest medicament să nu fie potrivit pentru dumneavoastră. - aveţi cetoacidoză diabetică (o complicaţie a diabetului zaharat care apare atunci când organismul nu reuşeşte să descompună glucoza deoarece nu există o cantitate suficientă de insulină). Semnele includ scădere rapidă în greutate, greaţă sau vărsături, un miros dulce al respiraţiei, prezenţa unui gust dulce sau metalic sau modificarea mirosului urinei sau transpiraţiei. - dacă aveţi probleme grave ale digestiei alimentelor sau dacă alimentele rămân mai mult timp decât este normal în stomac (inclusiv gastropareză). - dacă aţi avut vreodată pancreatită (inflamaţia pancreasului) care provoacă o durere intensă în abdomen şi durere de spate persistentă. - dacă luaţi sulfoniluree sau insulină pentru tratamentul diabetului zaharat, deoarece se produce scăderea concentrației de zahăr din sânge (hipoglicemie). Este posibil să fie necesar ca medicul dumneavoastră să vă modifice doza acestor medicamente în vederea diminuării acestui risc. Trulicity nu este o insulină și, de aceea, nu trebuie utilizat ca înlocuitor pentru aceasta. Când se iniţiază tratamentul cu Trulicity, în unele cazuri puteţi experimenta pierdere de lichide/deshidratare, de exemplu în caz de vărsături, greaţă şi/sau diaree, ce poate duce la o reducere a funcţionării rinichiului. Este importantă evitarea deshidratării prin consumul suficient de lichide. Contactaţi medicul dacă aveţi întrebări sau nelămuriri. Copii şi adolescenţi Trulicity nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 de ani deoarece nu a fost studiat la aceşti pacienţi. Trulicity împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă folosiți, aţi folosit recent sau s-ar putea să folosiți orice alte medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră în special dacă: - folosiți orice alte medicamente cu rol de scădere a concentrației de zahăr din sânge, cum este insulina sau medicamentele care conţin sulfoniluree. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă modifice doza acestor medicamente pentru a împiedica scăderea concentrației de zahăr din sânge (hipoglicemie). Întrebaţi medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur ce conţin aceste medicamente. - dacă utilizați insulină, medicul dumneavoastră vă va spune cum să reduceți doza de insulină și vă va recomanda să vă măsurați mai des concentrația de zahăr din sânge, pentru a evita hiperglicemia (concentrații crescute ale zahărului în sânge) și cetoacidoza diabetică (o complicație a diabetului zaharat, care apare atunci când organismul nu reușește să descompună glucoza deoarece există o cantitate mult prea mică de insulină). Sarcina şi alăptarea Nu se ştie dacă dulaglutid ar putea avea efecte nocive asupra copilului nenăscut. Femeile care ar putea rămâne gravide trebuie să utilizeze metode contraceptive pe durata tratamentului cu dulagutid. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, deoarece Trulicity nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Adresaţi-vă medicului 86

87 dumneavoastră pentru cea mai bună metodă de control a concentrației de zahăr din sânge atunci când sunteţi gravidă. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă aţi vrea să alăptaţi sau dacă alăptaţi înainte de a lua acest medicament. Nu utilizaţi Trulicity dacă alăptaţi. Nu se ştie dacă dulaglutid trece în laptele matern. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Dacă utilizaţi Trulicity în combinaţie cu o sulfoniluree sau cu insulină, poate apărea scăderea concentrației de zahăr din sânge (hipoglicemie), care v-ar putea reduce capacitatea de concentrare. Nu uitaţi acest lucru în toate situaţiile în care este posibil să fiţi un pericol pentru dumneavoastră sau pentru alte persoane (cum ar fi conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor). Trulicity conţine citrat de sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) la 0,75 mg sau 1,5 mg, adică practic nu conţine sodiu. 3. Cum să utilizaţi Trulicity Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Atunci când este utilizat singur, doza recomandată este de 0,75 mg o dată pe săptămână. Atunci când este utilizat împreună cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, doza recomandată este de 1,5 mg o dată pe săptămână. În anumite condiții, de exemplu dacă aveţi vârsta peste 75 de ani, medicul dumneavoastră vă poate recomanda o doză de început de 0,75 mg o dată pe săptămână. Fiecare pen conţine o doză săptămânală de Trulicity (0,75 mg sau 1,5 mg). Fiecare pen eliberează numai o singură doză. Puteți să folosiți Trulicity în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Dacă puteţi, trebuie să îl utilizaţi în aceeaşi zi a săptămânii. Pentru a vă aminti acest lucru, este o idee bună să încercuiţi ziua în care vă injectați prima doză pe cutia în care este ambalat medicamentul sau într-un calendar. Trulicity se injectează sub pielea (injecţie subcutanată) de la nivelul burţii (abdomen) sau al părţii superioare a piciorului (coapsă). Dacă o altă persoană vă face injecţia, aceasta poate fi injectată şi în braţul dumneavoastră. Dacă doriţi, puteţi folosi aceeaşi regiune a corpului în fiecare săptămână. Trebuie însă să alegeţi un alt loc pentru injectare în regiunea respectivă. Este important să vă testaţi concentrația de zahăr din sânge, așa cum ați fost instruit de medicul, farmacistul sau asistenta dumneavoastră, dacă luaţi Trulicity împreună cu o sulfoniluree sau cu insulină. Citiţi cu atenţie Instrucţiuni de utilizare referitoare la pen înainte de a utiliza Trulicity. Dacă utilizaţi mai mult Trulicity decât trebuie Dacă utilizaţi mai mult Trulicity decât trebuie adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. O cantitate prea mare de Trulicity poate scădea prea mult concentrația de zahăr din sânge (hipoglicemie) şi vă poate provoca greaţă sau vărsături. Dacă uitaţi să utilizaţi Trulicity Dacă uitaţi să vă injectaţi o doză şi dacă au rămas cel puţin 3 zile înainte de ziua în care trebuie să injectați următoare doză, injectaţi-vă doza cât mai repede posibil. Injectaţi doza următoare în ziua în care trebuie să faceţi acest lucru. 87

88 Dacă au rămas mai puţin de 3 zile înainte de ziua în care trebuie să utilizaţi următoare doză, nu injectați această doză şi injectaţi doza următoare în ziua în care trebuie să faceţi acest lucru. Nu utilizați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. De asemenea, dacă este necesar, puteţi schimba ziua în care vă injectaţi Trulicity, numai dacă au trecut cel puţin 3 zile de la ultima doză de Trulicity utilizată. Dacă încetaţi să utilizaţi Trulicity Nu încetaţi să utilizaţi Trulicity fără a discuta cu medicul dumneavoastră. Dacă încetaţi să utilizaţi Trulicity, concentrația de zahăr din sânge poate creşte. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții alergice severe (reacții anafilactice) au fost raportate rar (pot afecta până la 1 în 1000 de persoane). Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă manifestați următoarele simptome: - Erupție pe piele, mâncărimi și umflare rapidă a țesuturilor de la nivelul gâtului, feței sau gurii - Urticarie sau dificultăți la respirație Reacţii adverse foarte frecvente ale dulaglutid care ar putea afecta mai mult de 1 din 10 persoane care utilizează acest medicament sunt: - Greaţă (senzaţie de rău) - Vărsături (stare de rău) - Diaree - Durere abdominală (de burtă). De obicei, aceste reacţii adverse nu sunt grave. Acestea apar mai des la începutul tratamentului cu dulaglutid, însă se diminuează în timp, la majoritatea pacienţilor. Hipoglicemia (scăderea concentrației de zahăr din sânge) este foarte frecventă când dulaglutid este utilizat cu medicamente care conţin metformin, o sulfoniluree şi/sau insulină. Dacă luaţi o sulfoniluree sau insulină, ar putea fi necesară scăderea dozei pe durata utilizării dulaglutid. Hipoglicemia este frecventă (poate afecta până la 1 din 10 persoane care utilizează acest medicament) când dulaglutid este utilizat singur sau împreună cu metformin şi cu pioglitazonă administrate în acelaşi timp, sau în combinaţie cu un inhibitor al cotransportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i), împreună cu sau fără metformin. Simptomele scăderii concentrației de zahăr din sânge pot include durere de cap, somnolenţă, stare de slăbiciune, ameţeli, senzaţie de foame, confuzie, iritabilitate, bătăi rapide ale inimii şi transpiraţii. Medicul dumneavoastră vă va spune cum să vă trataţi în situaţia de scădere a concentrația de zahăr din sânge. Alte reacţii adverse frecvente includ: - Scăderea poftei de mâncare (reducerea apetitului) - Indigestie - Constipaţie 88

89 - Gaze abdominale (flatulenţă) - Balonare - Boala de reflux gastroesofagian o boală cauzată de urcarea acidului gastric prin esofag, care face legătura dintre stomac şi gură - Eructaţii - Senzaţie de oboseală - Bătăi rapide ale inimii - Încetinirea curenţilor electrici de la nivelul inimii Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane care utilizează acest medicament): - Reacţii la locul de administrare a injecţiei (cum sunt erupţii trecătoare pe piele sau înroşirea pielii) - Reacții alergice la nivelul întregului corp (hipersensibilitate) (cum sunt inflamaţie, erupţie trecătoare pe piele cu mâncărime și mici ridicături (urticarie)) - Deshidratare, adesea asociată cu greaţă, vărsături şi/sau diaree - Calculi biliari - Inflamaţia veziculei biliare Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane care utilizează acest medicament): - Inflamaţia pancreasului (pancreatită acută) Reacţii adverse cu frecvență necunoscută: - Obstrucție intestinală - o formă severă de constipație, însoțită de simptome suplimentare cum sunt crampe la nivelul abdomenului, balonare sau vărsături Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucureşti RO, Tel: , Fax: , adr@anm.ro. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Trulicity Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta stiloului şi pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2 C - 8 C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Trucility poate fi scos de la frigider şi păstrat la temperaturi care să nu depășească 30 C timp de maximum 14 zile. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că penul este deteriorat sau că medicamentul este tulbure, are modificări de culoare sau dacă sunt vizibile particule. Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 89

90 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Trulicity Substanţa activă este dulaglutid. - Trulicity 0,75 mg: Fiecare pen preumplut conţine 0,75 mg dulaglutid în 0,5 ml soluţie. - Trulicity 1,5 mg: Fiecare pen preumplut conţine 1,5 mg dulaglutid în 0,5 ml soluţie. Celelalte componente sunt citrat sodic, acid citric anhidru, manitol, polisorbat 80 şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată Trulicity şi conţinutul ambalajului Trulicity este o soluţie injectabilă (injecţie) limpede, incoloră ambalată în stilou preumplut. Fiecare pen preumplut conține 0,5 ml soluție. Pen-ul preumplut este pentru utilizare unică. Cutii cu 2, 4 sau ambalaj multiplu de 12 (3 cutii a câte 4) penuri preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Olanda. Fabricantul Eli Lilly Italia S.p.A.,Via Gramsci 731/733, 50019, Sesto Fiorentino, Firenze (FI), Italia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: Eli Lilly România S.R.L. Tel: Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente:

91 Prospect: Informaţii pentru pacient Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută dulaglutid Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. - Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. - Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect 1. Ce este Trulicity şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Trulicity 3. Cum să utilizaţi Trulicity 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Trulicity 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Trulicity şi pentru ce se utilizează Trulicity conţine o substanţă activă denumită dulaglutid şi este utilizat pentru scăderea concentrației de zahăr din sânge (glicemia) la adulţi cu diabet zaharat tip 2. Diabetul zaharat tip 2 este o afecţiune care înseamnă că organismul dumneavoastră nu mai produce o cantitate suficientă de insulină şi că cea produsă nu mai funcţionează la fel de bine cât ar trebui. De asemenea, este posibil ca organismul dumneavoastră să producă o cantitate prea mare de zahăr. În această situaţie, zahărul (glucoza) se acumulează în sânge. Trulicity este utilizat: - singur atunci când concentrația de zahăr din sânge nu este controlată în mod adecvat numai prin dietă şi exerciţii fizice şi nu puteţi primi tratament cu metformin (un alt medicament pentru tratamentul diabetului zaharat). - sau cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat atunci când acestea nu mai sunt suficiente pentru a controla concentrația zahărului din sânge. Aceste medicamente ar putea fi medicamente care se administrează pe cale orală şi/sau insulină administrată prin injecţie. Este important să continuaţi să respectaţi sfaturile privind dieta şi exerciţiile fizice pe care le-aţi primit din partea medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 91

92 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Trulicity Nu utilizaţi Trulicity - dacă sunteţi alergic la dulaglutid sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Atenţionări şi precauţii Înainte să utilizaţi Trulicity adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă: - faceți dializă, deoarece acest medicament nu este recomandat în acest caz. - aveţi diabet zaharat tip 1 (tipul care apare de obicei atunci când sunteţi tânăr şi organismul dumneavoastră nu mai produce deloc insulină) deoarece este posibil ca acest medicament să nu fie potrivit pentru dumneavoastră. - aveţi cetoacidoză diabetică (o complicaţie a diabetului zaharat care apare atunci când organismul nu reuşeşte să descompună glucoza deoarece nu există o cantitate suficientă de insulină). Semnele includ scădere rapidă în greutate, greaţă sau vărsături, un miros dulce al respiraţiei, prezenţa unui gust dulce sau metalic sau modificarea mirosului urinei sau transpiraţiei. - dacă aveţi probleme grave ale digestiei alimentelor sau dacă alimentele rămân mai mult timp decât este normal în stomac (inclusiv gastropareză). - dacă aţi avut vreodată pancreatită (inflamaţia pancreasului) care provoacă o durere intensă în abdomen şi durere de spate persistentă. - dacă luaţi sulfoniluree sau insulină pentru tratamentul diabetului zaharat, deoarece se produce scăderea concentrației de zahăr din sânge (hipoglicemie). Este posibil să fie necesar ca medicul dumneavoastră să vă modifice doza acestor medicamente în vederea diminuării acestui risc. Trulicity nu este o insulină și, de aceea, nu trebuie utilizat ca înlocuitor pentru aceasta. Când se iniţiază tratamentul cu Trulicity, în unele cazuri puteţi experimenta pierdere de lichide/deshidratare, de exemplu în caz de vărsături, greaţă şi/sau diaree, ce poate duce la o reducere a funcţionării rinichiului. Este importantă evitarea deshidratării prin consumul suficient de lichide. Contactaţi medicul dacă aveţi întrebări sau nelămuriri. Copii şi adolescenţi Trulicity nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 de ani deoarece nu a fost studiat la aceşti pacienţi. Trulicity împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă folosiți, aţi folosit recent sau s-ar putea să folosiți orice alte medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră în special dacă: - folosiți orice alte medicamente cu rol de scădere a concentrației de zahăr din sânge, cum este insulina sau medicamentele care conţin sulfoniluree. Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă modifice doza acestor medicamente pentru a împiedica scăderea concentrației de zahăr din sânge (hipoglicemie). Întrebaţi medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală dacă nu sunteţi sigur ce conţin aceste medicamente. - dacă utilizați insulină, medicul dumneavoastră vă va spune cum să reduceți doza de insulină și vă va recomanda să vă măsurați mai des concentrația de zahăr din sânge, pentru a evita hiperglicemia (concentrații crescute ale zahărului în sânge) și cetoacidoza diabetică (o complicație a diabetului zaharat, care apare atunci când organismul nu reușește să descompună glucoza deoarece există o cantitate mult prea mică de insulină). Sarcina şi alăptarea Nu se ştie dacă dulaglutid ar putea avea efecte nocive asupra copilului nenăscut. Femeile care ar putea rămâne gravide trebuie să utilizeze metode contraceptive pe durata tratamentului cu dulagutid. 92

93 Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, deoarece Trulicity nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru cea mai bună metodă de control a concentrației de zahăr din sânge atunci când sunteţi gravidă. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă aţi vrea să alăptaţi sau dacă alăptaţi înainte de a lua acest medicament. Nu utilizaţi Trulicity dacă alăptaţi. Nu se ştie dacă dulaglutid trece în laptele matern. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Dacă utilizaţi Trulicity în combinaţie cu o sulfoniluree sau cu insulină, poate apărea scăderea concentrației de zahăr din sânge (hipoglicemie), care v-ar putea reduce capacitatea de concentrare. Nu uitaţi acest lucru în toate situaţiile în care este posibil să fiţi un pericol pentru dumneavoastră sau pentru alte persoane (cum ar fi conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor). Trulicity conţine citrat de sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) la 0,75 mg sau 1,5 mg, adică practic nu conţine sodiu 3. Cum să utilizaţi Trulicity Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Atunci când este utilizat singur, doza recomandată este de 0,75 mg o dată pe săptămână. Atunci când este utilizat împreună cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, doza recomandată este de 1,5 mg o dată pe săptămână. În anumite condiții, de exemplu dacă aveţi vârsta peste 75 de ani, medicul dumneavoastră vă poate recomanda o doză de început de 0,75 mg o dată pe săptămână. Fiecare seringă conține o doză săptămânală de Trulicity (0,75 mg sau 1,5 mg). Fiecare seringă eliberează numai o singură doză. Puteți să folosiți Trulicity în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Dacă puteţi, trebuie să îl utilizaţi în aceeaşi zi a săptămânii. Pentru a vă aminti acest lucru, este o idee bună să încercuiţi ziua în care vă injectați prima doză pe cutia în care este ambalat medicamentul sau într-un calendar. Trulicity se injectează sub pielea (injecţie subcutanată) de la nivelul burţii (abdomen) sau al părţii superioare a piciorului (coapsă). Dacă o altă persoană vă face injecţia, aceasta poate fi injectată şi în braţul dumneavoastră. Dacă doriţi, puteţi folosi aceeaşi regiune a corpului în fiecare săptămână. Trebuie însă să alegeţi un alt loc pentru injectare în regiunea respectivă. Este important să vă testaţi concentrația de zahăr din sânge, așa cum ați fost instruit de medicul, farmacistul sau asistenta dumneavoastră, dacă luaţi Trulicity împreună cu o sulfoniluree sau cu insulină. Citiţi cu atenţie Instrucţiuni de utilizare referitoare la seringă înainte de a utiliza Trulicity. Dacă utilizaţi mai mult Trulicity decât trebuie Dacă utilizaţi mai mult Trulicity decât trebuie adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. O cantitate prea mare de Trulicity poate scădea prea mult concentrația de zahăr din sânge (hipoglicemie) şi vă poate provoca greaţă sau vărsături. Dacă uitaţi să utilizaţi Trulicity 93

94 Dacă uitaţi să vă injectaţi o doză şi dacă au rămas cel puţin 3 zile înainte de ziua în care trebuie să injectați următoare doză, injectaţi-vă doza cât mai repede posibil. Injectaţi doza următoare în ziua în care trebuie să faceţi acest lucru. Dacă au rămas mai puţin de 3 zile înainte de ziua în care trebuie să utilizaţi următoare doză, nu injectați această doză şi injectaţi doza următoare în ziua în care trebuie să faceţi acest lucru. Nu utilizați o doză dublă pentru a compensa doza uitată. De asemenea, dacă este necesar, puteţi schimba ziua în care vă injectaţi Trulicity, numai dacă au trecut cel puţin 3 zile de la ultima doză de Trulicity utilizată. Dacă încetaţi să utilizaţi Trulicity Nu încetaţi să utilizaţi Trulicity fără a discuta cu medicul dumneavoastră. Dacă încetaţi să utilizaţi Trulicity, concentrația de zahăr din sânge poate creşte. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacții alergice severe (reacții anafilactice) au fost raportate rar (pot afecta până la 1 în 1000 de persoane). Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă manifestați următoarele simptome: - Erupție pe piele, mâncărimi și umflare rapidă a țesuturilor de la nivelul gâtului, feței sau gurii - Urticarie sau dificultăți la respirație Reacţii adverse foarte frecvente ale dulaglutid care ar putea afecta mai mult de 1 din 10 persoane care utilizează acest medicament sunt: - Greaţă (senzaţie de rău) - Vărsături (stare de rău) - Diaree - Durere abdominală (de burtă). De obicei, aceste reacţii adverse nu sunt grave. Acestea apar mai des la începutul tratamentului cu dulaglutid, însă se diminuează în timp, la majoritatea pacienţilor. Hipoglicemia (scăderea concentrației de zahăr din sânge) este foarte frecventă când dulaglutid este utilizat cu medicamente care conţin metformin, o sulfoniluree şi/sau insulină. Dacă luaţi o sulfoniluree sau insulină, ar putea fi necesară scăderea dozei pe durata utilizării dulaglutid. Hipoglicemia este frecventă (poate afecta până la 1 din 10 persoane care utilizează acest medicament) când dulaglutid este utilizat singur sau împreună cu metformin şi cu pioglitazonă administrate în acelaşi timp, sau în combinaţie cu un inhibitor al cotransportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i), împreună cu sau fără metformin. Simptomele scăderii concentrației de zahăr din sânge pot include durere de cap, somnolenţă, stare de slăbiciune, ameţeli, senzaţie de foame, confuzie, iritabilitate, bătăi rapide ale inimii şi transpiraţii. Medicul dumneavoastră vă va spune cum să vă trataţi în situaţia de scădere a concentrația de zahăr din sânge. Alte reacţii adverse frecvente includ: - Scăderea poftei de mâncare (reducerea apetitului) 94

95 - Indigestie - Constipaţie - Gaze abdominale (flatulenţă) - Balonare - Boala de reflux gastroesofagian o boală cauzată de urcarea acidului gastric prin esofag, care face legătura dintre stomac şi gură - Eructaţii - Senzaţie de oboseală - Bătăi rapide ale inimii - Încetinirea curenţilor electrici de la nivelul inimii Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane care utilizează acest medicament): - Reacţii la locul de administrare a injecţiei (cum sunt erupţii trecătoare pe piele sau înroşirea pielii) - Reacții alergice la nivelul întregului corp (hipersensibilitate) (cum sunt inflamaţie, erupţie trecătoare pe piele cu mâncărime și mici ridicături (urticarie)) - Deshidratare, adesea asociată cu greaţă, vărsături şi/sau diaree - Calculi biliari - Inflamaţia veziculei biliare Reacţii adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane care utilizează acest medicament): - Inflamaţia pancreasului (pancreatită acută) Reacţii adverse cu frecvență necunoscută: - Obstrucție intestinală - o formă severă de constipație, însoțită de simptome suplimentare cum sunt crampe la nivelul abdomenului, balonare sau vărsături Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucureşti RO, Tel: , Fax: , adr@anm.ro. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează Trulicity Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe eticheta seringii şi pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2 C - 8 C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Trucility poate fi scos de la frigider şi păstrat la temperaturi care să nu depășească 30 C timp de maximum 14 zile. Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că seringa este deteriorată sau că medicamentul este tulbure, are modificări de culoare sau dacă sunt vizibile particule. 95

96 Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Trulicity Substanţa activă este dulaglutid. - Trulicity 0,75 mg: Fiecare seringă preumplută conţine dulaglutid 0,75 mg în 0,5 ml soluţie. - Trulicity 1,5 mg: Fiecare seringă preumplută conţine dulaglutid 1,5 mg în 0,5 ml soluţie. Celelalte componente sunt citrat sodic, acid citric anhidru, manitol, polisorbat 80 şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată Trulicity şi conţinutul ambalajului Trulicity este o soluţie injectabilă (injecţie) limpede, incoloră ambalată în seringă preumplută. Fiecare seringă preumplută conține 0,5 ml soluție. Seringa preumplută este pentru utilizare unică. Cutii cu 4 sau ambalaj multiplu de 12 (3 cutii a câte 4) seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Olanda. Fabricantul Eli Lilly Italia S.p.A.,Via Gramsci 731/733, 50019, Sesto Fiorentino, Firenze (FI), Italia Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: Eli Lilly România S.R.L. Tel: Acest prospect a fost revizuit în Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente:

97 Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în stilou preumplut dulaglutid Desfăşuraţi şi întindeţi Parcurgeţi ambele feţe pentru a vedea instrucţiunile complete DESPRE STILOUL PREUMPLUT TRULICITY Vă rugăm să citiţi cu atenţie şi în întregime instrucţiunile de utilizare şi Prospectul cu informaţii pentru pacient înainte de a utiliza stiloul preumplut. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta despre injectarea corectă a Trulicity. Pen-ul este un dispozitiv de administrare preumplut, de unică folosinţă care este pregătit pentru administrare. Fiecare pen conţine o doză săptămânală de Trulicity (0,75 mg). Fiecare pen eliberează o singură doză. Trulicity se administrează o dată pe săptămână. Ar putea fi util să încercuiţi data în calendar pentru a nu uita de injectarea următoarei doze. Când apăsaţi butonul verde pentru administrarea injecţiei, pen-ul va introduce automat acul în pielea dumneavoastră, va injecta medicamentul şi va retrage acul după administrarea injecţiei. 97

98 ÎNAINTE DE A ÎNCEPE Scoateţi Verificaţi Inspectaţi Pregătiţi-vă din frigider. Lăsaţi capacul bazei ataşat până în momentul în care sunteţi pregătit să vă administraţi injecţia. eticheta pentru a vă asigura că aveţi medicamentul care vă trebuie şi că nu a expirat. penul. Nu îl utilizaţi dacă observaţi că pen-ul este deteriorat, că medicamentul nu este limpede, că este decolorat sau dacă sunt vizibile particule. spălând mâinile. ALEGEŢI LOCUL PENTRU INJECTARE Medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta vă pot ajuta să alegeţi cel mai bun loc pentru administrarea injecţiei. Vă puteţi injecta medicamentul în abdomen sau coapsă. O altă persoană vă poate administra injecţia la nivelul braţului. În fiecare săptămână, schimbaţi (rotiţi) locul de administrare a injecţiei. Puteţi folosi aceeaşi zonă a corpului, dar asiguraţi-vă că locul este diferit de fiecare dată. FAŢA ANTERIOARĂ A CORPULUI FAŢA POSTERIOARĂ A CORPULUI 98

99 1. SCOATEŢI CAPACUL 2. PLASAŢI ŞI DEBLOCAŢI 3. APĂSAŢI ŞI ŢINEŢI FERM ÎN POZIŢIE 1 SCOATEŢI CAPACUL Asiguraţi-vă că penul este blocat. Trageţi şi aruncaţi capacul bazei, de culoare gri. Nu puneţi la loc capacul bazei - aceasta ar putea deteriora acul. Nu atingeţi acul. 99

100 2 PLASAŢI ŞI DEBLOCAŢI Plasaţi cu fermitate şi bine lipită de piele baza transparentă la nivelul locului de administrare. Deblocaţi prin rotirea inelului de blocare. 3 APĂSAŢI ŞI ŢINEŢI FERM ÎN POZIŢIE Apăsaţi şi ţineţi apăsat butonul verde pentru administrarea injecţiei; veţi auzi un sunet puternic de tip clic. Ţineţi bine lipită de piele baza transparentă până auziţi un al doilea sunet. Aceasta se întâmplă după aproximativ 5-10 secunde când acul începe să se retragă. Îndepărtaţi penul de pe piele. 100

101 INFORMAŢII IMPORTANTE Păstrare şi manevrare Cum se aruncă pen-ul Întrebări frecvente Alte informaţii Cum puteţi obţine mai multe informaţii PĂSTRARE ŞI MANEVRARE Penul conţine componente din sticlă. Manevraţi cu grijă. Dacă îl scăpaţi pe o suprafaţă dură, nu îl mai utilizaţi. Folosiţi un nou pen pentru administrarea injecţiei. Păstraţi penul la frigider. Dacă nu îl puteţi păstra la frigider, puteţi păstra pen-ul la temperatura camerei (sub 30 de grade C) timp de cel mult 14 zile. Nu congelaţi penul. Dacă a fost congelat, NU ÎL UTILIZAŢI. Păstraţi Trulicity în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Pentru informaţii complete privind păstrarea adecvată, citiţi Prospect: Informaţii pentru utilizator. CUM SE ARUNCĂ PEN-UL Aruncaţi penul într-un recipient pentru obiecte ascuţite, conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Nu puneţi la recipiente pentru reciclare recipientul pentru obiecte ascuţite. Întrebaţi medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. ÎNTREBĂRI FRECVENTE Cum procedez dacă văd bule de aer în interiorul pen-ului? Bulele de aer sunt normale. Nu vor avea efecte nocive asupra dumneavoastră sau nu vor influenţa doza. Ce se întâmplă dacă deblochez penul şi apăs butonul verde pentru injectare înainte de a scoate capacul bazei? Nu scoateţi capacul bazei şi nu utilizaţi pen-ul. Aruncaţi pen-ul conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Injectaţi doza folosind un alt pen. Cum procedez dacă există o picătură de lichid în vârful acului când scot capacul bazei? 101

102 Prezenţa unei picături de lichid în vârful acului este normală şi nu va avea influenţă asupra dozei dumneavoastră. Trebuie să ţin apăsat butonul pentru injectare până când injecţia este complet administrată? Nu este necesar, dar v-ar putea ajuta să ţineţi apăsat pen-ul nemişcat şi ferm pe piele. Am auzit mai mult de două sunete în timpul injecţiei - două clicuri mai tare şi unul mai uşor. Mi-am administrat complet injecţia? Unii pacienţi aud un sunet uşor chiar înainte de cel de-al doilea clic puternic. Este ceva normal. Nu ridicaţi penul de pe piele decât după ce auziţi al doilea sunet de tip clic mai puternic. Ce se întâmplă dacă există o picătură de lichid sau de sânge pe piele după injectare? Nu este ceva neobişnuit şi nu va avea nicio influenţă asupra dozei. Nu sunt sigur dacă penul a funcţionat cum trebuie. Verificaţi dacă doza s-a administrat. Doza a fost corect administrată în cazul în care componenta de culoare gri este vizibilă. (vezi pasul 3.) De asemenea, pentru informaţii suplimentare, contactaţi reprezentanţa locală Lilly menţionată în documentul cu Informaţii pentru pacient. Între timp, puneţi pen-ul într-un loc sigur pentru a evita înţepăturile accidentale. ALTE INFORMAŢII Dacă aveţi probleme de vedere, NU utilizaţi pen-ul fără ajutor din partea unei persoane instruite în utilizarea penului Trulicity. CUM PUTEŢI OBŢINE MAI MULTE INFORMAŢII Dacă aveţi întrebări sau întâmpinaţi probleme în utilizarea pen-ului Trulicity, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. SCANAŢI ACEST COD PENTRU A LANSA Revizuit ultima dată în Iulie

103 Instrucţiuni de utilizare Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în stilou preumplut dulaglutid Desfăşuraţi şi întindeţi Parcurgeţi ambele feţe pentru a vedea instrucţiunile complete DESPRE PENUL PREUMPLUT TRULICITY Vă rugăm să citiţi cu atenţie şi în întregime instrucţiunile de utilizare şi Prospectul cu informaţii pentru pacient înainte de a utiliza stiloul preumplut Trulicity pentru utilizare unică. Discutaţi cu medicul dumneavoastră, cu farmacistul sau cu asistenta despre injectarea corectă a Trulicity. Pen-ul este un dispozitiv de administrare preumplut, de unică folosinţă care este pregătit pentru administrare. Fiecare pen conţine o doză săptămânală de Trulicity (1,5 mg). Fiecare pen eliberează o singură doză. Trulicity se administrează o dată pe săptămână. Ar putea fi util să încercuiţi data în calendar pentru a nu uita de injectarea următoarei doze. Când apăsaţi butonul verde pentru administrarea injecţiei, penul va introduce automat acul în pielea dumneavoastră, va injecta medicamentul şi va retrage acul după administrarea injecţiei. ÎNAINTE DE A ÎNCEPE Scoateţi Verificaţi Inspectaţi Pregătiţi-vă din frigider. Lăsaţi capacul bazei ataşat până în momentul în care sunteţi pregătit să administraţi injecţia. eticheta pentru a vă asigura că aveţi medicamentul care vă trebuie şi că nu a expirat. penul. Nu îl utilizaţi dacă observaţi că pen-ul este deteriorat, că medicamentul nu este limpede, că este decolorat sau dacă sunt vizibile particule. spălând mâinile. 103

104 ALEGEŢI LOCUL PENTRU INJECTARE Medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta vă pot ajuta să alegeţi cel mai bun loc pentru administrarea injecţiei. Vă puteţi injecta medicamentul în abdomen sau coapsă. O altă persoană vă poate administra injecţia la nivelul braţului. În fiecare săptămână, schimbaţi (rotiţi) locul de administrare a injecţiei. Puteţi folosi aceeaşi zonă a corpului, dar asiguraţi-vă că locul este diferit de fiecare dată. FAŢA ANTERIOARĂ A CORPULUI FAŢA POSTERIOARĂ A CORPULUI 104

105 1. SCOATEŢI CAPACUL 2. PLASAŢI ŞI DEBLOCAŢI 3. APĂSAŢI ŞI ŢINEŢI FERM ÎN POZIŢIE 105

106 1 SCOATEŢI CAPACUL Asiguraţi-vă că pen-ul este blocat. Trageţi şi aruncaţi capacul bazei, de culoare gri. Nu puneţi la loc capacul bazei - aceasta ar putea deteriora acul. Nu atingeţi acul. 2 PLASAŢI ŞI DEBLOCAŢI Plasaţi cu fermitate şi bine lipită de piele baza transparentă la nivelul locului de administrare. Deblocaţi prin rotirea inelului de blocare. 3 APĂSAŢI ŞI ŢINEŢI FERM ÎN POZIŢIE Apăsaţi şi ţineţi apăsat butonul verde pentru administrarea injecţiei; veţi auzi un sunet puternic de tip clic. Ţineţi bine lipită de piele baza transparentă până auziţi un al doilea clic. Aceasta se întâmplă după aproximativ 5-10 secunde când acul începe să se retragă. Îndepărtaţi penul de pe piele. 106

107 INFORMAŢII IMPORTANTE Păstrare şi manevrare Cum se aruncă pen-ul Întrebări frecvente Alte informaţii Cum puteţi obţine mai multe informaţii PĂSTRARE ŞI MANEVRARE Pen-ul conţine componente din sticlă. Manevraţi cu grijă. Dacă îl scăpaţi pe o suprafaţă dură, nu îl mai utilizaţi. Folosiţi un nou pen pentru administrarea injecţiei. Păstraţi pen-ul la frigider. Dacă nu îl puteţi păstra la frigider, puteţi păstra pen-ul la temperatura camerei (sub 30 de grade C) timp de cel mult 14 zile. Nu congelaţi pen-ul. Dacă a fost congelat, NU ÎL UTILIZAŢI. Păstraţi Trulicity în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Pentru informaţii complete privind păstrarea adecvată, citiţi Prospect: Informaţii pentru utilizator. CUM SE ARUNCĂ PEN-UL Aruncaţi pen-ul într-un recipient pentru obiecte ascuţite, conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Nu puneţi la recipiente pentru reciclare recipientul pentru obiecte ascuţite. Întrebaţi medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. ÎNTREBĂRI FRECVENTE Cum procedez dacă văd bule de aer în interiorul pen-ului? Bulele de aer sunt normale. Nu vor avea efecte nocive asupra dumneavoastră sau nu vor influenţa doza. Ce se întâmplă dacă deblochez penul şi apăs butonul verde pentru injectare înainte de a scoate capacul bazei? Nu scoateţi capacul bazei şi nu utilizaţi pen-ul. Aruncaţi pen-ul conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Injectaţi doza folosind un alt pen. Cum procedez dacă există o picătură de lichid în vârful acului când scot capacul bazei? 107

108 Prezenţa unei picături de lichid în vârful acului este normală şi nu va avea influenţă asupra dozei dumneavoastră. Trebuie să ţin apăsat butonul pentru injectare până când injecţia este complet administrată? Nu este necesar, dar v-ar putea ajuta să ţineţi apăsat penul nemişcat şi ferm pe piele. Am auzit mai mult de două sunete în timpul injecţiei - două clicuri mai puternice şi unul mai uşor. Mi-am administrat complet injecţia? Unii pacienţi aud un sunet uşor chiar înainte de cel de-al doilea clic puternic. Este ceva normal. Nu ridicaţi penul de pe piele decât după ce auziţi al doilea sunet de tip clic mai puternic. Ce se întâmplă dacă există o picătură de lichid sau de sânge pe piele după injectare? Nu este ceva neobişnuit şi nu va avea nicio influenţă asupra dozei. Nu sunt sigur dacă pen-ul a funcţionat cum trebuie. Verificaţi dacă doza s-a administrat. Doza a fost corect administrată în cazul în care componenta de culoare gri este vizibilă. (Vezi pasul 3.) De asemenea, pentru informaţii suplimentare, contactaţi reprezentanţa locală Lilly menţionată în documentul cu Informaţii pentru pacient. Între timp, puneţi pen-ul într-un loc sigur pentru a evita înţepăturile accidentale. ALTE INFORMAŢII Dacă aveţi probleme de vedere, NU utilizaţi pen-ul fără ajutor din partea unei persoane instruite în utilizarea penului Trulicity. CUM PUTEŢI OBŢINE MAI MULTE INFORMAŢII Dacă aveţi întrebări sau întâmpinaţi probleme în utilizarea penului Trulicity, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. SCANAŢI ACEST COD PENTRU A LANSA Revizuit ultima dată în Iulie

109 Instrucţiuni de utilizare Trulicity 0,75 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută dulaglutid Desfăşuraţi şi întindeţi Parcurgeţi ambele feţe pentru a vedea instrucţiunile complete DESPRE SERINGA PREUMPLUTĂ TRULICITY Vă rugăm să citiţi cu atenţie şi în întregime instrucţiunile de utilizare şi Prospectul cu informaţii pentru pacient înainte de a utiliza seringa preumplută Trulicity pentru utilizare unică. Seringa este un dispozitiv de administrare preumplut, de unică folosinţă. Fiecare seringă conţine o doză săptămânală de Trulicity (0,75 mg). Fiecare seringă eliberează o singură doză. Trulicity se administrează o dată pe săptămână. Ar putea fi util să încercuiţi data în calendar pentru a nu uita de injectarea următoarei doze. ÎNAINTE DE A ÎNCEPE Scoateţi Verificaţi Inspectaţi Pregătiţi-vă din frigider. eticheta pentru a vă asigura că aveţi medicamentul care vă trebuie şi că nu a expirat. seringa. Nu o utilizaţi dacă observaţi că seringa este deteriorată, că medicamentul nu este limpede, că este decolorat sau dacă sunt vizibile particule. spălând mâinile. 109

110 ALEGEŢI LOCUL PENTRU INJECTARE Medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta vă pot ajuta să alegeţi cel mai bun loc pentru administrarea injecţiei. Vă puteţi injecta medicamentul în abdomen sau coapsă. O altă persoană vă poate administra injecţia la nivelul braţului. În fiecare săptămână, schimbaţi (rotiţi) locul de administrare a injecţiei. Puteţi folosi aceeaşi zonă a corpului, dar asiguraţi-vă că locul este diferit de fiecare dată. FAŢA ANTERIOARĂ A CORPULUI FAŢA POSTERIOARĂ A CORPULUI 1. SCOATEŢI CAPACUL 2. INTRODUCEŢI 3. INJECTAŢI Tija pistonului Piston Medicament Capacul acului 110

111 1 SCOATEŢI CAPACUL Scoateţi şi aruncaţi capacul acului. Nu atingeţi acul. 2 INTRODUCEŢI Prindeţi cu blândeţe un pliu de piele la locul ales pentru injectare. Introduceţi acul în piele în unghi de aproximativ 45 de grade. 3 INJECTAŢI Împingeţi încet pistonul cât merge până la injectarea completă a medicamentului. Scoateţi acul din piele. Daţi drumul încet pliului de piele. 111

112 INFORMAŢII IMPORTANTE Păstrare şi manevrare Cum se aruncă seringa Întrebări frecvente Alte informaţii Cum puteţi obţine mai multe informaţii PĂSTRARE ŞI MANEVRARE Păstraţi seringa la frigider. Dacă nu o puteţi păstra la frigider, puteţi păstra seringa la temperatura camerei (sub 30 de grade C) timp de cel mult 14 zile. Nu congelaţi seringa. Dacă a fost congelată, NU O UTILIZAŢI. Păstraţi Trulicity în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină CUM SE ARUNCĂ SERINGA Nu puneţi la loc capacul acului - v-aţi putea înţepa din greşeală. Aruncaţi seringa într-un recipient pentru obiecte ascuţite, conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale Nu puneţi la recipiente pentru reciclare recipientul pentru obiecte ascuţite. Întrebaţi medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Instrucţiunile referitoare la manevrarea şi aruncarea seringii nu au scopul de a înlocui politicile locale sau instituţionale. Pentru informaţii complete privind păstrarea adecvată, citiţi Prospect: Informaţii pentru utilizator. ÎNTREBĂRI FRECVENTE Cum procedez dacă acul este îndoit? Nu utilizaţi seringa. Nu atingeţi acul. Aruncaţi seringa conform instrucţiunilor. Injectaţi-vă doza folosind altă seringă. Cum procedez dacă văd bule de aer în interiorul seringii? 112

113 Bulele de aer sunt normale. Nu vor avea efecte nocive asupra dumneavoastră sau nu vor influenţa doza. Nu ştiu să administrez o injecţie subcutanată. Veţi primi instrucţiuni din partea medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale cu privire la modalitatea corectă de pregătire şi injectare a medicamentului. Prindeţi cu blândeţe un pliu de piele la locul ales pentru injectare. Cu cealaltă mână, apucaţi seringa ca pe un creion. Introduceţi acul în piele în unghi de aproximativ 45 de grade. Împingeţi încet pistonul cât merge până la injectarea completă a medicamentului. Scoateţi acul din piele. Eliberaţi pliul de piele. Cum procedez dacă există o picătură de lichid în vârful acului când scot capacul acestuia? Prezenţa picăturilor de lichid în vârful acului este normală şi nu va avea influenţă asupra dozei dumneavoastră. Cum procedez dacă nu pot împinge pistonul? Nu utilizaţi seringa respectivă. Scoateţi acul din piele. Aruncaţi seringa conform instrucţiunilor. Injectaţi-vă doza folosind altă seringă. Cum îmi dau seama dacă mi-am administrat complet injecţia? Când injecţia este complet administrată, pistonul este complet împins în seringă, iar în aceasta nu mai există medicament. Ce se întâmplă dacă există o picătură de lichid sau de sânge pe piele după injectare? Nu este ceva neobişnuit şi nu va avea nicio influenţă asupra dozei. ALTE INFORMAŢII Dacă aveţi probleme de vedere, NU utilizaţi seringa fără ajutor din partea unei persoane instruite în utilizarea seringii Trulicity. Nu daţi altei persoane seringa pentru a o utiliza. Ar putea lua o infecţie de la dumneavoastră sau dumneavoastră aţi putea lua o infecţie de la aceasta. CUM PUTEŢI OBŢINE MAI MULTE INFORMAŢII Dacă aveţi întrebări sau întâmpinaţi probleme în utilizarea seringii preumplute Trulicity, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Revizuit ultima dată în Iulie

114 Instrucţiuni de utilizare Trulicity 1,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută dulaglutid Desfăşuraţi şi întindeţi Parcurgeţi ambele feţe pentru a vedea instrucţiunile complete DESPRE SERINGA PREUMPLUTĂ TRULICITY Vă rugăm să citiţi cu atenţie şi în întregime instrucţiunile de utilizare şi Prospectul cu informaţii pentru pacient înainte de a utiliza seringa preumplută Trulicity. Seringa este un dispozitiv de administrare preumplut, de unică folosinţă. Fiecare seringă conţine o doză săptămânală de Trulicity (1,5 mg). Fiecare seringă eliberează o singură doză. Trulicity se administrează o dată pe săptămână. Ar putea fi util să încercuiţi data în calendar pentru a nu uita de injectare următoarei doze. ÎNAINTE DE A ÎNCEPE Scoateţi Verificaţi Inspectaţi Pregătiţi-vă din frigider. eticheta pentru a vă asigura că aveţi medicamentul care vă trebuie şi că nu a expirat. seringa. Nu o utilizaţi dacă observaţi că seringa este deteriorată, că medicamentul nu este limpede, că este decolorat sau dacă sunt vizibile particule. spălând mâinile. 114

115 ALEGEŢI LOCUL PENTRU INJECTARE Medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta vă pot ajuta să alegeţi cel mai bun loc pentru administrarea injecţiei. Vă puteţi injecta medicamentul în abdomen sau coapsă. O altă persoană vă poate administra injecţia la nivelul braţului. În fiecare săptămână, schimbaţi (rotiţi) locul de administrare a injecţiei. Puteţi folosi aceeaşi zonă a corpului, dar asiguraţi-vă că locul este diferit de fiecare dată. Ţ Ă Ţ Ă 1. SCOATEŢI CAPACUL 2. INTRODUCEŢI 3. INJECTAŢI Pistonul seringii Piston Medicament Capacul acului. 115

116 1 SCOATEŢI CAPACUL Scoateţi şi aruncaţi capacul acului. Nu atingeţi acul. 2 INTRODUCEŢI Prindeţi cu blândeţe un pliu de piele la locul ales pentru injectare. Introduceţi acul în piele în unghi de aproximativ 45 de grade. 3 INJECTAŢI Împingeţi încet pistonul cât merge până la injectarea completă a medicamentului. Scoateţi acul din piele. Daţi drumul încet pliului de piele. 116

117 INFORMAŢII IMPORTANTE Păstrare şi manevrare Cum se aruncă seringa Întrebări frecvente Alte informaţii Cum puteţi obţine mai multe informaţii PĂSTRARE ŞI MANEVRARE Păstraţi seringa la frigider. Dacă nu o puteţi păstra la frigider, puteţi păstra seringa la temperatura camerei (sub 30 de grade C) timp de cel mult 14 zile. Nu congelaţi seringa. Dacă a fost congelată, NU O UTILIZAŢI. Păstraţi Trulicity în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină CUM SE ARUNCĂ SERINGA Nu puneţi la loc capacul acului - v-aţi putea înţepa din greşeală. Aruncaţi seringa într-un recipient pentru obiecte ascuţite, conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale Nu puneţi la recipiente pentru reciclare recipientul pentru obiecte ascuţite. Întrebaţi medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Instrucţiunile referitoare la manevrarea şi aruncarea seringii nu au scopul de a înlocui politicile locale sau instituţionale. Pentru informaţii complete privind păstrarea adecvată, citiţi Prospect: Informaţii pentru utilizator. ÎNTREBĂRI FRECVENTE Cum procedez dacă acul este îndoit? Nu utilizaţi seringa. Nu atingeţi acul. Aruncaţi seringa conform instrucţiunilor. Injectaţi-vă doza folosind altă seringă. Cum procedez dacă văd bule de aer în interiorul seringii? 117