Annals of Oncology 25: , 2014 doi: /annonc/mdu123 A 2-a Conferință Consensuală a ESMO pentru Cancerul Pulmonar: cancerul pulmonar fără

Transcriere

1 Annals of Oncology 25: , 2014 A 2-a Conferință Consensuală a ESMO pentru Cancerul Pulmonar: cancerul pulmonar fără celule mici - tratamentul de linia întâi/de linia a doua și liniile ulterioare de tratament în boala avansată B. Besse 1*, A. Adjei 2, P. Baas 3, P. Meldgaard 4, M. Nicolson 5, L. Paz-Ares 6, M. Reck 7, E. F. Smit 8, K. Syrigos 9, R. Stahel 10, E. Felip 11, S. Peters 12 și membrii comitetului 1 Thoracic Group, Department of Cancer Medicine, Gustave Roussy, Villejuif, Franța; 2 Medicine Oncology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, SUA; 3 The Netherlands Cancer Institute, Antoni van Leeuwenhoek Hospital, Amsterdam, Olanda; 4 Aarhus University Hospital, Aarhus, Danemarca; 5 Aberdeen Royal Infirmary Anchor Unit, Aberdeen, Marea Britanie; 6 Hospital Universitario Virgen del Rocio, Sevilla, Spania; 7 Department of Thoracic Oncology, Krankenhaus Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germania; 8 Department of Pulmonary Diseases, Vrije University Medical Centre (VUMC), Amsterdam, Olanda; 9 Oncology Unit, Third Department of Medicine, Athens Chest Hospital Sotiria, Atena, Grecia; 10 Clinic of Oncology, University Hospital Zürich, Zürich, Elveția; 11 Medical Oncology, Vall D Hebron University Hospital, Barcelona, Spania; 12 Oncology Department, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Lausanne, Elveția În scopul completării ghidurilor terapeutice existente pentru toate tipurile tumorale, ESMO organizează conferințe consensuale care se concentrează asupra unor aspecte specifice pentru fiecare tip tumoral. A 2-a Conferință Consensuală a ESMO pentru Cancerul Pulmonar s-a desfășurat în perioada mai 2013 în Lugano. S-au întrunit în total 35 de experți pentru a aborda mai multe întrebări despre cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC, non-small-cell lung cancer) din fiecare dintre cele patru domenii: anatomopatologie și biomarkeri moleculari, tratamentul de linia întâi/de linia a doua și liniile ulterioare de tratament în boala avansată, boala în stadiu precoce și boala avansată local. Pentru fiecare întrebare au fost stabilite recomandări care au inclus referințe privind gradele de recomandare și nivelurile de evidență. Această lucrare consensuală se concentrează asupra tratamentului de linia întâi/de linia a doua și a liniilor ulterioare de tratament în boala avansată. Cuvinte cheie: ESMO, consens, cancer pulmonar fără celule mici, linia întâi, linia a doua, linii ulterioare Informaţii generale În anul 2009, ESMO a decis să completeze Ghidurile ESMO de Practică Clinică cu recomandări suplimentare din Conferințe consensuale. Pentru cancerul pulmonar, prima întrunire de acest tip a avut loc în Lugano în anul 2010, iar aceasta a dus la publicarea a două manuscrise consensuale [1, 2]. A 2-a întrunire, desfășurată în Lugano în mai 2013, a avut același format ca și prima ediție. Au fost desemnate 4 grupuri de lucru, fiecare cu câte 8 10 participanți din *Adresă de corespondenţă: Vezi Anexa pentru Membrii Comitetului. ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; clinicalguidelines@esmo.org mai multe specialități și conduse de un președinte. În total, în acest proces consensual au fost implicați 35 de experți (vezi Membrii Comitetului enumerați în Anexă). Cele 4 domenii specifice au fost: Anatomopatologia și biomarkerii moleculari pentru NSCLC, Tratamentul de linia întâi, de linia a doua și liniile ulterioare de tratament în NSCLC avansat, NSCLC în stadiu precoce (stadiile I II), NSCLC avansat local (stadiul III). Înaintea conferinței, fiecare grup de lucru a identificat mai multe întrebări relevante clinic adecvate pentru o discuție consensuală și a oferit bibliografia disponibilă. La conferință, în sesiuni paralele, fiecare grup a discutat și a stabilit un acord cu privire la întrebările selectate anterior. Deciziile au fost stabilite cu ajutorul studiilor publicate în reviste recenzate inter pares. Luarea în considerare a rezumatelor a fost la discreția grupurilor. Au fost luate în considerare toate referințele bibliografice relevante The Author Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi la: journals.permissions@oup.com

2 2 științific identificate de experți. Nu a fost efectuată a căutare sistematică prin datele din literatură. Recomandările din fiecare grup au fost prezentate ulterior comitetului complet de experți și au fost discutate, ajungându-se la un consens general. A fost utilizat sistemul de clasificare al Infectious Diseases Society of America (Societatea Americană de Boli Infecțioase) pentru desemnarea nivelurilor de evidență și a gradelor de recomandare [3]. În acest articol sunt raportate rezultatele consensuale ale grupului cu privire la tratamentul de linia întâi/de linia a doua și la liniile ulterioare de tratament pentru boala avansată aprobate de comitetul de experți al Conferinței consensuale. Introducere Aproximativ 70% dintre pacienții cu NSCLC se află într-un stadiu avansat al bolii în momentul stabilirii diagnosticului. Majoritatea pacienților diagnosticați cu NSCLC nu sunt candidați pentru un tratament cu scop curativ. Caracterizarea moleculară a dus la definirea unor noi subgrupuri, de exemplu NSCLC cu mutații ale receptorului factorului de creștere epidermală (EGFR, epidermal growth factor receptor), NSCLC cu rearanjări ale kinazei limfomului anaplazic (ALK, anaplastic lymphoma kinase), care necesită tratamente și strategii specifice și, prin urmare, sunt discutate în capitole specifice ale acestui articol. Capitolul despre toate tipurile de prezentare se referă la toți pacienții cu NSCLC avansat, indiferent de profilul mutațiilor de la nivelul tumorii, în timp ce tumorile pacienților fără mutații driver cunoscute sunt abordate specific de membrii comitetului. NSCLC - toate prezentările Ar trebui să începem chimioterapia de linia întâi la pacienții asimptomatici cu NSCLC avansat în momentul stabilirii diagnosticului sau la apariția simptomelor? Beneficiile în privința supraviețuirii obținute cu ajutorul chimioterapiei paliative la pacienții asimptomatici cu NSCLC metastatic au aceeași importanță relativă ca și la pacienții simptomatici [4]. În plus, calitatea vieții (QoL, quality of life) a fost similară sau îmbunătățită la pacienții la care s-a administrat chimioterapie în 8 studii clinice, 4 cu agenți pe bază de platină și 4 cu medicamente de generația a treia în monoterapie [5]. Deși nu este mai puțin eficace, întârzierea chimioterapiei paliative până la progresia simptomatică a bolii poate duce la reducerea timpului până la progresia bolii, la scăderea QoL și la reducerea expunerii la medicamente, toate acestea putând avea efecte nefavorabile asupra rezultatelor [6]. Recomandarea 1: administrarea chimioterapiei de linia întâi trebuie să le fie recomandată la momentul stabilirii diagnosticului pacienților asimptomatici cu NSCLC metastatic. II Ar trebui să utilizăm chimioterapia pe bază de cisplatină sau de carboplatină? Problemele legate de efectele toxice asociate cu chimioterapia pe bază de cisplatină și disponibilitatea analogilor de platină cu mai puține reacții adverse au determinat efectuarea mai multor studii randomizate la pacienții cu NSCLC metastatic. Au fost publicate două metaanalize care abordează acest aspect [7, 8]. Hotta și colab. [7] au analizat 8 studii și au raportat o rată de răspuns (RR) superioară cu cisplatină comparativ cu tratamentul cu carboplatină, fără diferențe în privința supraviețuirii. Analizele de subgrup au indicat că pacienții tratați cu un compus de generația a treia în asociere cu carboplatină au avut o supraviețuire mai scurtă decât cei tratați cu cisplatină plus aceiași agenți [hazard ratio (HR) 1,106, interval de încredere de 95% (CI, confidence interval) 1,005 1,218; P = 0,039]. Acest avantaj în privința supraviețuirii a fost obținut cu costul unei diferențe mai mari, dar nesemnificative statistic, în privința efectelor toxice letale. Într-o metaanaliză mai recentă care a utilizat date de la pacienți individuali, Ardizzoni și colab. [8] au observat o creștere semnificativă a răspunsului la pacienții tratați cu cisplatină, fără diferențe semnificative în privința supraviețuirii. Într-o analiză prespecificată, autorii au identificat o interacțiune între aspectul histologic și utilizarea agenților de generația a treia; pacienții cu tumori nescuamoase au avut o evoluție mai bună în cazul în care au primit chimioterapie pe bază de cisplatină. În plus, din nou, pacienții tratați cu agenți de generația a treia în asociere cu cisplatină au avut o supraviețuire mai îndelungată comparativ cu cei tratați cu carboplatină plus același agent. Rezultatele au fost similare cu cele din analiza efectuată de Hotta și colab. [7] în privința efectelor toxice. Cisplatina a fost evaluată în doză de cel puțin 75 mg/m 2 în majoritatea studiilor pivot ale compușilor de generația a treia [9, 10]. Recomandarea 2: se recomandă utilizarea cisplatinei la pacienții cu o stare fizică bună, cu un status de performanță (SP) de 0 1, care prezintă o funcție adecvată de organ. Recomandarea 3: se recomandă utilizarea cisplatinei în doză de 75 mg/m 2 la fiecare 3 săptămâni în asociere cu medicamente de generația a treia. Nivel de evidență: V

3 3 Besse et al. Există o singură combinație dublă de chimioterapie standard în NSCLC scuamos și în cel nescuamos? Studiile randomizate care au comparat combinațiile duble pe bază de platină care au inclus medicamente de generația a treia (vinorelbină, gemcitabină, taxani) [10 12] nu au indicat diferențe în privința supraviețuirii și nu au oferit dovezi care să favorizeze o singură combinație dublă standard în tratamentul NSCLC metastatic. Observația conform căreia combinația de docetaxel/cisplatină a fost superioară celei cu vinorelbină/cisplatină într-un studiu randomizat [12] nu a fost confirmată în altă parte. Un studiu de faza III care a comparat tratamentul cu cisplatină/pemetrexed cu cel cu cisplatină/gemcitabină nu a indicat diferențe între cele două combinații în privința rezultatelor, cu un profil de toxicitate hematologică inferior pentru regimul pe bază de pemetrexed [10]. O analiză de subgrup preplanificată a demonstrat un avantaj în privința supraviețuirii pentru cisplatină/pemetrexed comparativ cu cisplatină/gemcitabină în tumorile cu aspect histologic nescuamos (11,8 comparativ cu, respectiv, 10,4 luni; HR 0,81, 95% CI 0,70 0,94; P = 0,005), în timp ce în tumorile cu aspect histologic scuamos a fost observat un avantaj în privința supraviețuirii pentru combinațiile pe bază de gemcitabină. Nu au fost efectuate studii prospective de confirmare. Până în prezent, nu sunt disponibile date comparative despre tratamentul cu cisplatină/pemetrexed față de alte combinații duble pe bază de platină. Recomandarea 4: nu există o singură combinație dublă standard de chimioterapie pe bază de platină. Combinațiile duble pe bază de pemetrexed sunt limitate la utilizarea în NSCLC nescuamoase. Câte cicluri de chimioterapie pe bază de platină sunt necesare? Două studii randomizate de faza III au comparat câte 3 și 6 cicluri de chimioterapie cu cisplatină/vinblastină/ mitomicină C și, respectiv, carboplatină/vinorelbină [13, 14]. În niciunul dintre cele două studii nu au fost raportate diferențe semnificative în privința rezultatelor, cu excepția creșterii toxicității în cazul tratamentului mai îndelungat. Totuși, aceste două studii nu au avut o putere suficientă și au fost considerate neconcludente. Un singur studiu randomizat de faza III a comparat în mod formal 4 cicluri cu 6 cicluri dintr-un regim de generația a treia la pacienții asiatici care nu au prezentat progresia bolii după 2 cicluri [15]. S-a înregistrat un beneficiu în privința timpului până la progresia bolii (TPP) cu 6 cicluri comparativ cu 4 cicluri (HR 0,63, 95% CI 0,50 0,80, P = 0,001), însă acesta nu s-a tradus într-un beneficiu în privința supraviețuirii (HR 1,11, 95% CI 0,83 1,51, P = 461). Analiza sistematică și metaanaliza efectuată de Lima au indicat că un număr mai mare de 4 cicluri a fost asociat cu prelungirea supraviețuirii fără progresia bolii (SFP) (HR 0,75, 95% CI 0,60 0,85; P < 0,0001) și cu o scădere nesemnificativă statistic a mortalității (HR 0,97, 95% CI 0,84 1,11; P = 0,65), dar și cu creșterea toxicității hematologice [16]. În analiza a 13 studii randomizate controlate (3027 de pacienți), Soon și colab. au constatat creșterea SFP (HR 0,75, 95% CI 0,69 0,81; P < 0,00001) cu o creștere mică a supraviețuirii (HR 0,92, 95% CI 0,86 0,99; P = 0,03) [17]. Recomandarea 5: 4 cicluri de chimioterapie reprezintă terapia standard. Recomandarea 6: poate fi luată în considerare continuarea unui regim dublu după 4 cicluri la pacienți selecționați, fără progresia bolii Există indicații pentru un tratament antiangiogenic în NSCLC? O metaanaliză a demonstrat superioritatea chimioterapiei pe bază de platină plus bevacizumab (un anticorp anti-vegf) comparativ cu chimioterapia singură [18]. Au fost efectuate studii la pacienții netratați anterior cu chimioterapie cu NSCLC nescuamos, stadiul IIIB/IV și cu SP 0 1; din cauza problemelor legate de siguranță, au fost excluși pacienții cu metastaze cerebrale, hemoptizie evidentă și cei supuși unui tratament anticoagulant. În studiul ECOG 4599, a fost evaluat tratamentul cu bevacizumab/carboplatină/paclitaxel comparativ cu carboplatină/paclitaxel [19]. Supraviețuirea globală (SG) a fost semnificativ mai îndelungată la pacienții care au primit tratament combinat decât la cei care au primit numai chimioterapie (supraviețuire mediană: 12,3 comparativ cu 10,3 luni; HR 0,79, 95% CI 0,67 0,92; P = 0,003). Perioadele de SFP mediană din cele două grupuri au fost de 6,2 și, respectiv, 4,5 luni (HR 0,66, 95% CI 0,57 0,77; P < 0,001), cu RR corespunzătoare de 35% și 15% (P < 0,001). Un al doilea studiu de faza III, în care au fost înrolați pacienți din afara Statelor Unite ale Americii, a evaluat combinația dintre bevacizumab (15 sau 7,5 mg/kg la fiecare 3 săptămâni până la progresia bolii) și gemcitabină/ cisplatină cu gemcitabină/cisplatină plus placebo [20]. Obiectivul primar a fost SFP. Acest studiu nu a avut puterea de a compara în mod direct cele două doze de bevacizumab. SFP a fost semnificativ mai îndelungată la pacienții tratați cu chimioterapie plus bevacizumab decât la cei tratați cu chimioterapie plus placebo [brațul placebo: SFP mediană 6,1 luni; brațul cu bevacizumab 7,5 mg/kg: SFP mediană 6,7 luni (HR 0,75, 95% CI 0,64 0,87; P = 0,0003); brațul cu bevacizumab 15 mg/kg: SFP mediană 6,5 luni (HR 0,85, 95% CI 0,73 1,00; P = 0,045)]. În acest studiu, nu au existat

4 4 beneficii în privința supraviețuirii la pacienții care au primit bevacizumab comparativ cu placebo [21]. Pot fi administrate două doze de bevacizumab (7,5 sau 15 mg/kg). Până în prezent nu au fost demonstrate beneficiile bevacizumab după eșecul unui regim de chimioterapie pe bază de platină [22]. Inhibitorii de tirozin kinază (ITK) a receptorului factorului de creștere al endoteliului vascular nu au crescut eficacitatea chimioterapiei pe bază de platină. A fost demonstrat un grad de eficacitate în asociere cu terapia de linia a doua, dar niciunul dintre acești agenți nu a fost aprobat în acest context [23]. Recomandarea 7: în cazul în care este indicată chimioterapia pe bază de platină, asocierea cu bevacizumab reprezintă o opțiune terapeutică la pacienții eligibili cu NSCLC nescuamos. În acest caz, regimul de carboplatină/paclitaxel este combinația preferată. Grad de recomandare: I Nivel de evidență: A Trebuie să recomandăm schimbarea tratamentului de menținere și, dacă da, căror pacienți? Două studii randomizate de faza III au abordat subiectul schimbării terapiei de menținere cu pemetrexed sau erlotinib după 4 cicluri de chimioterapie pe bază de platină [24, 25]. Ambele studii au raportat avantaje în privința SFP și a SG ale terapiei de menținere (pemetrexed sau erlotinib) comparativ cu placebo. În studiul cu pemetrexed, SG pentru tumorile nescuamoase a fost de 15,5 comparativ cu 10,3 luni în brațele de tratament cu pemetrexed și, respectiv, placebo (HR 0,70, 95% CI 0,56 0,88; P = 0,002). În studiul cu erlotinib comparativ cu placebo, a fost observat un avantaj în privința supraviețuirii (supraviețuire mediană de 12 luni comparativ cu 11 luni, HR 0,81, 95% CI 0,70 0,95; P = 0,0088) [25]. Analizele de subgrup au demonstrat beneficii superioare cu erlotinib la pacienții cu boală stabilă după chimioterapia de inducție. Din păcate, niciun studiu nu a abordat întrebarea privind oportunitatea tratamentului precoce de linia a doua (sau a schimbării terapiei de menținere ) comparativ cu inițierea tratamentului obișnuit de linia a doua la progresia bolii. Recomandarea 8: schimbarea terapiei de menținere cu pemetrexed le poate fi recomandată pacienților cu carcinom nescuamos avansat (EGFR tipul sălbatic [WT, wild type]) care nu au primit tratament de linia întâi cu pemetrexed. I Recomandarea 9: schimbarea terapiei de menținere cu erlotinib reprezintă o opțiune terapeutică la pacienții cu NSCLC avansat care prezintă boală stabilă după chimioterapia de linia întâi pe bază de platină. V Trebuie să recomandăm continuarea tratamentului de menținere și, dacă da, căror pacienți? În studiul de faza III PARAMOUNT au fost randomizați 539 de pacienți cu NSCLC nescuamos avansat, care nu au prezentat progresia bolii sub terapia de inducție cu cisplatină pemetrexed, pentru a urma terapie de menținere cu pemetrexed sau cea mai bună îngrijire suportivă (BSC, best supportive care). SFP (HR 0,64, 95% CI 0,51 0,81) și SG (HR 0,78, 95% CI 0,64 0,96) s-au îmbunătățit semnificativ (P = 0,0002 și, respectiv, P = 0,0195) la pacienții care au primit tratament de menținere cu pemetrexed [26]. Nu sunt disponibile alte studii cu o putere adecvată pentru detectarea diferențelor SFP sau SG și care să fi testat conceptul continuării terapiei de menținere. Recomandarea 10: continuarea tratamentului de menținere cu pemetrexed le poate fi recomandată pacienților cu NSCLC nescuamos avansat care nu au prezentat progresia bolii după terapia de linia întâi cu pemetrexed-cisplatină. Ce regim de chimioterapie le este recomandat pacienților vârstnici? Peste 50% dintre NSCLC sunt diagnosticate la pacienții cu vârsta >65 de ani, iar 30% sunt înregistrate la pacienții >70 de ani. Pacienții vârstnici sunt insuficient reprezentați în studiile clinice [27], însă două studii principale randomizate de faza III au demonstrat că chimioterapia cu agenți de generația a treia în monoterapie reprezintă standardul de îngrijire pentru terapia de linia întâi a pacienților vârstnici cu NSCLC avansat neselecționați clinic [5, 28]. Totuși, analizele retrospective din studiile randomizate de faza III de mari dimensiuni au demonstrat eficacitate și tolerabilitate similare la comparația dintre pacienții vârstnici și cei adulți. Acest aspect a fost abordat recent într-un studiu randomizat prospectiv în care a fost comparat regimul de carboplatină administrată lunar plus paclitaxel administrat săptămânal cu cel cu vinorelbină sau gemcitabină în monoterapie și care a raportat creșterea RR și un avantaj în privința supraviețuirii pentru terapia combinată, însă și creșterea toxicității (neutropenie și neutropenie febrilă) [29]. Prin urmare, chimioterapia pe bază de platină poate fi opțiunea preferată la pacienții vârstnici cu SP 0 1 și cu funcție adecvată de organ, în timp ce monoterapia este recomandată în cazul pacienților cu o stare fizică mai nefavorabilă.

5 5 Besse et al. Recomandarea 11: chimioterapia pe bază de platină este preferată la pacienții vârstnici cu o stare fizică bună, cu SP 0 1 și cu funcție adecvată de organ. Medicamentele de generația a treia în monoterapie sunt preferate la pacienții vârstnici cu o stare fizică mai nefavorabilă. Trebuie să reluăm administrarea compușilor pe bază de platină și, dacă da, când și la ce pacienți? Două studii de faza II cu design identic au randomizat pacienți cu NSCLC avansat care au prezentat progresia bolii sub tratament de linia întâi cu chimioterapie pe bază de cisplatină pentru a primi tratament cu pemetrexed în monoterapie sau cu asocierea dintre carboplatină și pemetrexed [30, 31]. Deși niciunul dintre aceste studii nu a avut o putere adecvată pentru a detecta o diferență în privința supraviețuirii, în analiza cumulată care a inclus 479 de pacienți nu au existat diferențe privind SG (HR 0,90, 95% CI 0,74 1,10, P = 0,316). Nu sunt disponibile alte studii randomizate care să cerceteze rolul reluării terapiei cu compuși pe bază de platină. Recomandarea 12: la pacienții cu NSCLC avansat care au primit tratament de linia întâi cu o combinație dublă de chimioterapie pe bază de cisplatină, nu a fost dovedit un rol al reluării tratamentului cu compuși pe bază de platină. Grad de recomandare: D I Există indicații pentru tratamentul sistemic după linia a doua de tratament? Ca tratament de linia a doua și a treia, erlotinib a crescut SG cu 2 luni comparativ cu placebo [32]. Tratamentul sistemic poate fi administrat în siguranță după linia a doua. Sorafenib a fost testat în siguranță în linia a treia sau a patra comparativ cu placebo în cadrul unui studiu randomizat [33]. Într-o analiză retrospectivă a 613 pacienți consecutivi care au primit terapie de linia întâi [34], 173 au primit tratament de linia a treia cu chimioterapie (131) sau cu un ITK (42). SP s-a îmbunătățit la 52% dintre pacienți, iar ameliorarea simptomelor a fost obținută la 92% (121 dintre 131 cu simptome). Factorii predictori ai probabilității de a obține beneficii în urma terapiei de linia a treia au fost: controlul bolii cu terapia de linia întâi și a doua (HR 0,47, 95% CI 0,33 0,67, P = 0,001), vârsta <70 de ani (HR 0,73, 95% CI 0,53 0,99, P = 0,047), fumat <10 pachete-ani (HR 0,82, 95% CI 0,57 0,93, P = 0,036), absența simptomelor (HR 1,75, 95% CI 0,61 0,92, P = 0,007), scădere ponderală <5 kg de la inițierea terapiei de linia a doua (HR 0,63, 95% CI 0,52 0,75, P = 0,013) și absența diseminării extratoracice la inițierea tratamentului de linia a treia (HR 0,67, 95% CI 0,47 0,94, P = 0,042). Recomandarea 13: pacienții selecționați pot obține beneficii cu tratament sistemic de linia a treia sau a patra. I Există un moment optim și un tratament sistemic pentru metastazele osoase? Din cauza incidenței metastazelor osoase în NSCLC (30% 40% dintre pacienții cu NSCLC dezvoltă metastaze osoase), poate fi justificată evaluarea afectării osoase după diagnosticul bolii. Tratamentul cu acid zoledronic (AZ) (4 mg la fiecare 4 săptămâni) reduce evenimentele asociate sistemului osos (fractură patologică, iradiere sau intervenție chirurgicală la nivelul osului sau compresia măduvei spinării) [35]. Într-o analiză de subset a unui studiu de faza III, care a comparat denosumab (120 mg la fiecare 4 săptămâni) cu AZ în tratamentul metastazelor osoase ale tumorilor solide, denosumab a fost asociat cu îmbunătățirea SG comparativ cu AZ la 702 pacienți cu NSCLC (9,5 față de 8,0 luni; HR 0,78; P = 0,01) [36]. Tratamentul cu oricare dintre acești agenți trebuie să fie continuat atâta timp cât este adecvat din punct de vedere practic în absența reacțiilor adverse semnificative. Recomandarea 14: tratamentul sistemic poate fi recomandat după stabilirea diagnosticului de metastaze osoase și poate fi continuat atâta timp cât este adecvat din punct de vedere practic, în absența reacțiilor adverse semnificative. Denosumab și acidul zoledronic reprezintă opțiuni valide. I NSCLC fără mutații driver (mutațiile EGFR sau rearanjările ALK) Chimioterapia pe bază de platină ar trebui să le fie recomandată pacienților cu SP 2? Conform dovezilor actuale, chimioterapia pare a fi justificată la pacienții cu NSCLC avansat și cu un SP de 2 [37]. Analizele de subgrup din mai multe studii randomizate sugerează că mai multe medicamente citotoxice de generație nouă sunt superioare față de BSC la această categorie de pacienți. Chimioterapia cu aceste medicamente în monoterapie (de exemplu, gemcitabină, vinorelbină și taxani) reprezintă o opțiune semnificativă pentru tratamentul paliativ al acestor pacienți. Ținând cont de superioritatea dovedită de combinația carboplatină/paclitaxel comparativ cu paclitaxel în monoterapie într-o analiză de subgrup

6 6 la pacienții cu SP 2 și de eficacitatea și tolerabilitatea demonstrate de combinațiile duble pe bază de carboplatină în 3 studii randomizate de faza III, combinațiile pe bază de platină reprezintă opțiunea preferată pentru acești pacienți [29, 38 40]. Recomandarea 15: combinațiile pe bază de platină sunt preferate comparativ cu chimioterapia cu agent unic. Care sunt pacienții care ar trebui să primească terapie de linia a doua sau a treia? La pacienții fără mutații EGFR care au primit chimioterapie anterioară, tratamentul de linia a doua și a treia poate fi benefic atunci când există semne de progresie clinică și/sau radiologică. Diverse studii au raportat RR de 10% și o ameliorare a simptomelor asociate bolii. Terapiile combinate nu au dovedit avantaje comparativ cu tratamentul cu agent unic. În general, este raportată numai o îmbunătățire a SFP. Trei studii de faza III au demonstrat că, la pacienții cu un status de performanță bun (SP 0 1): (i) docetaxel crește SG cu 9 săptămâni comparativ cu BSC cu costul unui anumit grad de toxicitate [41]; (ii) pemetrexed are o eficacitate similară cu docetaxel cu mai puține reacții adverse [42]; (iii) erlotinib crește SG cu 2 luni comparativ cu placebo [32]. Comparația dintre erlotinib și chimioterapie a fost efectuată numai la pacienții care au prezentat progresia bolii pe parcursul terapiei de linia întâi fără diferențe în privința SFP sau a SG [43]. Tratamentul cu gefitinib a fost considerat ușor superior tratamentului cu docetaxel la o populația asiatică, cu o proporție mare de nefumători și de cazuri de adenocarcinom, dar nu a demonstrat o îmbunătățire a SG sau a calității vieții (QoL, quality of life) [44]. Recomandarea 16: terapia de linia a doua sau a treia ar trebui să le fie recomandată pacienților cu SP 0 1 care prezintă semne de progresie a bolii (radiologică și/sau clinică) după terapia de linia întâi sau a doua. Ce tip de tratament ar trebui să fie recomandat de linia a doua? Mai mulți agenți au fost înregistrați pentru utilizarea ca terapie de linia a doua (vezi mai sus). Alegerea terapiei depinde de tratamentul de linia întâi, de comorbidități și de perioada fără semne de boală [32, 41, 42, 45]. În linia a treia a fost înregistrat numai tratamentul cu erlotinib pentru pacienții netratați anterior cu ITK EGFR [32]. Cu fiecare creștere a liniei de tratament, RR și SG se reduc. La pacienții cu o stare fizică bună, trebuie să fie recomandată îngrijirea suportivă și includerea în studii clinice. Recomandarea 17: chimioterapia le poate fi recomandată pacienților cu un SP 0 1. Indiferent de statusul WT al tumorii, poate fi făcută o alegere între docetaxel, pemetrexed și erlotinib. La pacienții cu o stare fizică bună, chimioterapia poate fi mai eficace decât erlotinib. NSCLC cu mutația EGFR Care este tratamentul preferat de linia întâi? Mutațiile de câștigare a funcției din domeniul tirozin kinazic al genei EGFR cresc semnificativ sensibilitatea la ITK EGFR. Cele mai frecvente mutații oncogenice sunt deleția exonului 19 (45% 50% dintre toate mutațiile somatice EGFR) și o mutație punctiformă (L858R) la nivelul exonului 21 (35% 45% dintre mutații) [46]. Aceste mutații au rol predictiv pentru activitatea clinică a ITK EGFR, care determină niveluri superioare ale RR și SFP, precum și îmbunătățirea scorurilor SFP comparativ cu chimioterapia combinată în tratamentul de linia întâi, după cum demonstrează mai multe studii randomizate [47 51]. Recomandarea 18: un ITK EGFR reprezintă tratamentul de linia întâi preferat la pacienții cu NSCLC cu mutații ale EGFR. Care este managementul optim al metastazelor cerebrale la momentul stabilirii diagnosticului? Pe parcursul evoluției bolii, 20% 30% dintre pacienții cu NSCLC metastatic vor dezvolta metastaze cerebrale [46 48]. Un studiu nerandomizat, prospectiv, de faza II a demonstrat siguranța combinației dintre un ITK EGFR și iradierea cerebrală totală (WBRT, whole-brain radiation therapy). În acest studiu, erlotinib a fost bine tolerat în asociere cu WBRT. Timpul median de supraviețuire a fost de 9,3 luni la pacienții cu EGFR tipul sălbatic și de 19,1 luni la cei cu mutații ale EGFR, cu o RR obiectivă (ORR) favorabilă [52]. Recomandarea 19: la pacienții cu NSCLC cu mutații ale EGFR și cu metastaze cerebrale poate fi luat în considerare tratamentul cu un ITK EGFR. Radioterapia poate fi administrată în siguranță concomitent cu un ITK EGFR. Nivel de evidență: V Ce tip de tratament ar trebui să fie recomandat de linia a doua? La pacienții cu mutații ale EGFR care nu au primit anterior un ITK EGFR, tratamentul de linia a doua cu ITK EGFR a demonstrat eficacitate comparabilă cu cea

7 7 Besse et al. a tratamentului de linia întâi cu un ITK EGFR [49] și o îmbunătățire semnificativă a RR, precum și a SFP, comparativ cu chimioterapia [53, 54]. Recomandarea 20: utilizarea de linia a doua a unui ITK EGFR este recomandată dacă acesta nu a fost administrat anterior la pacienții cu NSCLC cu mutații EGFR. La pacienții cu mutații EGFR care au primit tratament anterior cu un ITK EGFR, tratamentul de linia a doua cu chimioterapie pe bază de platină a determinat îmbunătățirea SG [47 51]. Totuși, decizia cu privire la momentul adecvat pentru modificarea tratamentului trebuie să fie luată cu atenție, deoarece a fost observat un impact semnificativ asupra SG al tratamentului după progresia bolii cu un ITK EGFR în tumorile cu progresie lentă [55]. În plus, poate fi luată în considerare suprapunerea dintre ITK EGFR și chimioterapie din cauza riscului apariției unui puseu după întreruperea bruscă a ITK EGFR [56]. Recomandarea 21: în cazul în care pacientul cu NSCLC cu mutații EGFR a primit tratament de linia întâi cu un ITK EGFR este recomandată utilizarea chimioterapiei pe bază de platină. Ce tip de tratament ar trebui să fie recomandat de linia a treia? Serii de caz retrospective cu un număr limitat de pacienți au demonstrat că expunerea repetată la un ITK EGFR după tratamentul anterior cu ITK EGFR și chimioterapie poate avea un impact asupra răspunsului tumoral și a SFP [57]. Într-un studiu randomizat de faza III, care a cercetat tratamentul cu afatinib comparativ cu placebo, pretratamentul cu un ITK EGFR și chimioterapie nu a reușit să demonstreze o îmbunătățire semnificativă a SG, dar a fost dovedită o îmbunătățire semnificativă a RR și a SFP în favoarea afatinib [58]. Recomandarea 22: la pacienții cu NSCLC cu mutații EGFR care au fost tratați anterior cu un ITK EGFR și chimioterapie, trebuie luată în considerare terapia ulterioară cu ITK EGFR ca opțiune terapeutică. Nivel de evidență: V NSCLC cu rearanjări ALK Care este tratamentul preferat de linia întâi? Inhibitorul ALK crizotinib a fost evaluat ca terapie de linia a doua sau mai avansată [59]. Nu există studii randomizate care să fi prezentat date cu privire la activitatea acestuia în linia întâi de tratament comparativ cu terapia pe bază de platină; prin urmare, utilizarea chimioterapiei pe bază de platină ar trebui să fie preferată în aceste condiții la pacienții cu o stare fizică bună. Totuși, crizotinib poate reprezenta o opțiune la pacienții care nu sunt candidați pentru chimioterapie. O analiză de subgrup dintr-un studiu prospectiv a demonstrat superioritatea activității pemetrexed comparativ cu docetaxel [59]. Rolurile tratamentului cu bevacizumab și ale terapiei de menținere nu au fost studiate la acest subgrup specific. Recomandarea 23: la pacienții cu o stare fizică bună cu NSCLC cu rearanjări ale ALK este recomandată utilizarea chimioterapiei pe bază de platină. În asociere cu agenți pe bază de platină, pemetrexed ar trebui să fie preferat față de docetaxel. I Ce tip de tratament ar trebui recomandat de linia a doua? Un studiu deschis de faza III de mari dimensiuni a comparat tratamentul pe cale orală cu crizotinib (250 mg de două ori pe zi) cu chimioterapia pe cale intravenoasă (pemetrexed 500 mg/m 2 sau docetaxel 75 mg/m 2 ) la 347 de pacienți cu NSCLC ALK-pozitiv avansat local sau metastatic care au primit un regim anterior pe bază de platină [59]. Pacienților din grupul cu chimioterapie care au prezentat progresia bolii li s-a permis încrucișarea la tratament cu crizotinib. SFP mediană a fost de 7,7 luni în grupul cu crizotinib comparativ cu 3,0 luni în grupul cu chimioterapie (HR pentru progresia bolii sau deces cu crizotinib, 0,49; 95% CI 0,37 0,64; P < 0,001). Totuși, o analiză intermediară a SG a indicat absența unei îmbunătățiri semnificative cu crizotinib (HR pentru deces în grupul cu crizotinib, 1,02; 95% CI 0,68 1,54; P = 0,54). În final, au fost înregistrate reduceri mai importante ale simptomelor cancerului pulmonar și o îmbunătățire mai mare a QoL globale cu crizotinib comparativ cu chimioterapia. Recomandarea 24: crizotinib este tratamentul standard la pacienții cu NSCLC cu rearanjări ALK netratați anterior cu crizotinib care au primit un regim anterior pe bază de platină. Ce tip de tratament ar trebui recomandat de linia a treia? Nu există date din studii clinice prospective. Dacă au primit un regim pe bază de platină în linia întâi și crizotinib de linia a doua, este de așteptat ca acești pacienți

8 8 să primească monoterapie cu pemetrexed, docetaxel sau erlotinib. Analiza retrospectivă a studiului PROFILE 1005 sugerează că tratamentul cu pemetrexed (în monoterapie sau în combinație) poate fi eficace la pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv. Deși ORR și TPP cu pemetrexed în linia întâi din studiul PROFILE 1005 sunt concordante cu cele din studiile de referință care au evaluat populații neselecționate cu NSCLC, totuși există o tendință de creștere a ORR și de ameliorare a SFP și a TPP cu regimuri de linia a doua pe bază de pemetrexed comparativ cu populațiile neselecționate [59]. Deoarece majoritatea pacienților cu NSCLC ALK-pozitiv sunt incluși în clasificarea histologică de adenocarcinom, pemetrexed le poate fi recomandat pacienților care nu au fost expuși anterior la pemetrexed. Inhibitorii ALK activi de generația a doua sunt în curs de investigare și pot duce la modificări ale acestei afirmații în viitorul apropiat. Recomandarea 25: ca tratament de linia a treia, pemetrexed le poate fi recomandat pacienților cu NSCLC cu rearanjări ale ALK care nu au fost expuși anterior la tratamentul cu pemetrexed. Nivel de evidență: V Biomarkerii în curs de dezvoltare și rezistența secundară Trebuie să repetăm biopsia unui pacient la progresia bolii după administrarea unui tratament țintit în cazul unei tumori cu o modificare genomică driver asupra căreia se poate acționa țintit (de exemplu, o mutație EGFR)? Mai multe grupuri au raportat rezultatele moleculare ale biopsiilor prelevate la momentul progresiei bolii de la pacienții tratați cu inhibitori ai mutațiilor activatoare sau ai translocațiilor, în special cu erlotinib sau gefitinib și crizotinib. În consecință, sunt disponibile informații relevante cu privire la cele mai frecvente mecanisme ale rezistenței la inhibitorii EGFR (mutația T790M și, mai puțin frecvent, amplificarea Met sau supraexpresia HGF, transformarea în celule mici și altele) sau crizotinib (mutația ALK, amplificarea ALK și altele, de exemplu mutații ale EGFR) [60 64]. Totuși, numai în foarte puține condiții (de exemplu, transformarea în cancer cu celule mici [SCLC, small-cell lung cancer]), informațiile obținute după repetarea biopsiei ghidează deciziile terapeutice în practica clinică în acest moment. Recomandarea 26: în cazul progresiei bolii după administrarea unui tratament țintit pentru o tumoră cu o modificare genomică driver asupra căreia se poate acționa țintit (de exemplu, mutații ale EGFR), nu este obligatorie repetarea biopsiei. Deoarece unii pacienți pot obține beneficii în privința ghidării tratamentului prin genotipare și/sau fenotipare la momentul progresiei (de exemplu, transformarea în SCLC, includerea într-un studiu clinic specific etc.), trebuie să fie discutate cu pacientul beneficiile și riscurile acestei abordări II Cum ar trebui să fie gestionată progresia oligometastatică pe parcursul tratamentului cu ITK? Terapiile locale, printre care radioterapie, ablație prin radiofrecvență și metastazectomie, reprezintă strategii terapeutice dovedite în anumite tipuri de cancer, inclusiv în carcinomul cu celule renale, sarcom și în cancerul colorectal. De asemenea, mai multe experiențe susțin utilizarea terapiilor locale (intervenție chirurgicală, iradiere stereotactică) alături de continuarea inhibiției EGFR sau ALK în cazurile de progresie oligometastatică, care determină un nivel minim de toxicitate și luni sau ani de control al bolii [65]. Înaintea de trecerea la terapie locală, pacienții trebuie să fie supuși unei evaluări complete pentru determinarea gradului bolii, inclusiv examinări imagistice ale SNC. Recomandarea 27: în cazul progresiei oligometastatice pe parcursul tratamentului cu ITK, se recomandă utilizarea unui tratament local (de exemplu, intervenție chirurgicală sau radioterapie) și continuarea/reluarea ITK. Nivel de evidență: V Care este tratamentul optim al pacienților cu modificări genomice ROS1, RET, BRAF sau HER2 după tratamentul standard? În afară de cele mai frecvente modificări genomice driver pentru care există terapii specifice (mutații EGFR și translocații ALK), există o serie de alte mutații cu prevalență joasă (<2%) (de exemplu, BRAF, HER2 etc.) sau translocații (ROS1, RET etc.) la nivelul cărora s-ar putea acționa și care pot fi identificate în cancerele pulmonare[66]. Datele preclinice cu inhibitori specifici ai acestor ținte sunt încurajatoare, însă datele clinice sunt limitate până în prezent. Studiile mici de faza II au demonstrat RR încurajatoare cu dabrafenib (RR de 60% la 20 de pacienți cu NSCLC cu mutația BRAF V600E) [67] și crizotinib (RR de 56% la 30 de pacienți cu NSCLC cu translocații ROS1). Trastuzumab și dacomitinib au demonstrat semne de activitate în NSCLC cu mutații HER2 [68]. Inhibitorii RET sunt inhibitori eficienți ai creșterii tumorale, însă experiența clinică este limitată la cazuri izolate. În prezent, testarea pentru aceste modificări genomice, dacă este posibilă, poate stabili candidații adecvați pentru studiile clinice sau pentru tratamentul în afara indicațiilor aprobate cu inhibitori specifici, după ce au fost utilizate terapiile standard, iar pacienții au înțeles și au acceptat dovezile limitate disponibile și riscurile potențiale.

9 9 Besse et al. Recomandarea 28: tratamentele țintite specifice (de exemplu, crizotinib, vandetanib, dabrafenib, trastuzumab) trebuie să fie discutate cu pacientul și pot fi luate în considerare în mod individualizat la anumiți pacienți pe baza raportului anticipat risc-beneficiu, a plauzibilității biologice, a datelor preclinice și a datelor limitate privind eficacitatea clinică a terapiilor autorizate pentru diferite indicații. Nivel de evidență: V, cu excepția ROS1 (III) Tabelul 1. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare [adaptat după Infectious Diseases Society of America United States Public Health Service Grading System [3] (cu permisiunea Infectious Diseases Society of America)] Nivelurile de evidență I Evidenţe din cel puţin un studiu mare, randomizat, controlat, cu calitate metodologică bună (potenţial scăzut de eroare sistematică) sau din meta-analizele unor studii randomizate bine efectuate fără heterogenitate II Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o suspiciune de eroare sistematică (calitate metodologică mai redusă) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrată III Studii de cohortă prospective IV Studii de cohortă retrospective sau studii caz-control V Studii fără grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experților Gradele de recomandare A Evidenţe solide ale eficacităţii cu un beneficiu clinic substanţial, puternic recomandat B Evidențe puternice sau moderate ale eficacității, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat C Evidenţe insuficiente ale eficacităţii sau beneficiul nu depăşeşte riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri ), opţional D Evidenţe moderate împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, în general nerecomandat E Evidenţe puternice împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, nu este niciodată recomandat Notă Nivelurile de evidență și gradele de recomandare au fost aplicate conform sistemului prezentat în Tabelul 1. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO. Finanțare Toate costurile asociate cu conferința consensuală au fost acoperite de fondurile centrale ale European Society for Medical Oncology. Nu a existat o sursă externă de finanțare a evenimentului sau a producerii manuscrisului. Conflicte de interese RS a raportat consultanță/onorarii: Abbott, Amgen, Astellas, Boehringer Ingelheim, Daiichi-Sankyo, GlaxoSmithKline, Genentech, Eli Lilly, Roche. EF a raportat consultanță/onorarii: Lilly, GlaxoSmithKline, Pfizer, Roche, Boehringer Ingelheim. SP a raportat consultanță/ onorarii: Roche, Eli Lilly, AstraZeneca, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck Serono, Daiichi- Sankyo, Tesaro. KK a raportat birou de speakeri: Abbott Diagnostics, Roche, AstraZeneca, Eli Lilly, Pfizer. BB a raportat granturi de cercetare: Pfizer, Roche, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca. JV a raportat că este Președinte Eli Lilly pentru Oncologia Aparatului Respirator la Universitatea din Leuven (fonduri pentru cercetare) și Președinte AstraZeneca pentru Îngrijirea Personalizată a Cancerului Pulmonar la Universitatea din Leuven (fonduri pentru cercetare). WE a raportat comitet consultativ: GlaxoSmithKline, Amgen, Novartis, Merck, Teva, Roche, AstraZeneca, Lilly, Boehringer Ingelheim, Pfizer, Bristol- Myers Squibb; birou de speakeri: Roche, AstraZeneca, Lilly, Boehringer Ingelheim, Pfizer, GlaxoSmithKline, Amgen, Novartis, Hexal, Merck; granturi de cercetare: Eli Lilly. ME a raportat comitet consultativ și/sau fonduri pentru cercetare: Genentech, Boehringer Ingelheim, Lilly, Endocyte. PB a raportat granturi pentru cercetare: Pfizer. MR a raportat comitet consultativ: Hoffmann-La Roche, Lilly, Pfizer, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Daiichi- Sankyo; onorarii pentru conferințe: Hoffmann-La Roche, Lilly, Pfizer, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Daiichi- Sankyo. LP-A a raportat consilier științific/ birou de speakeri: Lilly, Roche, Pfizer, Merck, Boehringer Ingelheim, Desi pharma, Celgene. PM a raportat birou de speakeri: Roche. MN a raportat birou de speakeri: Roche, Lilly, Boehringer Ingelheim, Pfizer, Otsuka; granturi de cercetare: Roche, Lilly, Boehringer Ingelheim, Pfizer, Novartis. SS a raportat granturi de cercetare și onorarii: Varian Medical Systems; membru în grupul de management al studiului de faza III efectuat de Lilly Oncology. CF-F a raportat granturi pentri cercetare din partea AstraZeneca, Eli Lilly. GR a raportat birou de speakeri/granturi: Covidien. EL a raportat sprijin pentru cercetare: ScreenCell și PointHope; anterior în biroul de speakeri al Roche și Imedex și comitet consultativ pentru Strategen, Abbott Molecular și GlaxoSmithKline; în curs de obținere a unui patent pentru Clearbridge BioMedics; acțiuni la Pfizer. VW a raportat consultanță/onorarii: Lilly, Roche, Boehringer Ingelheim și AstraZeneca (pentru conferințe); rol consultativ: Lilly, Roche și AstraZeneca; efectuează în prezent cercetări sponsorizate de Merck Serono. TM a raportat: birou de speakeri și onorarii din partea: AstraZeneca, Roche, Eli Lilly, Merck Serono, Eisai, Bristol- Myers Squibb, BeiGene, AVEO, Pfizer, Taiho, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline Biologicals, Clovis Oncology; Cercetări finanțate de AstraZeneca. LB a raportat onorarii

10 10 pentru conferințe: Pfizer, Roche și Abbott Molecular, Inc.; cercetări susținute de Roche și deținere de acțiuni ale acestei firme. SN, AM, KS, EFS, AA, PVS, J-YD, WW, DDR, CLP, PDL, GV și CD au declarat că nu prezintă potențiale conflicte de interese. LC și KO B nu au raportat potențiale conflicte de interese. Bibliografie 1. Felip E, Gridelli C, Baas P et al. Metastatic non-small cell lung cancer: consensus on pathology and molecular tests, first-line, second-line, and third-line therapy: 1st ESMO Consensus Conference in Lung Cancer; Lugano Ann Oncol 2011; 22: Stahel R, Thatcher N, Fruh M et al. 1st ESMO consensus conference in lung cancer; Lugano 2010: small cell lung cancer. Ann Oncol 2011; 22: Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized controlled trials. J Clin Oncol 2008; 26: The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1999; 91: Fidias PM, Dakhil SR, Lyss AP et al. Phase III study of immediate compared with delayed docetaxel after front-line therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009; 27: Hotta K, Matsuo K, Ueoka H et al. Meta-analysis of randomized clinical trials comparing Cisplatin to Carboplatin in patients with advanced nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22: Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M et al. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99: Goffin J, Lacchetti C, Ellis PM et al. First-line systemic chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: a systematic review. J Thorac Oncol 2010; 5: Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26: Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346: Fossella F, Pereira JR, von Pawel J et al. Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer: the TAX 326 study group. J Clin Oncol 2003; 21: Smith IE, O Brien ME, Talbot DC et al. Duration of chemotherapy in advanced non- small-cell lung cancer: a randomized trial of three versus six courses of mitomycin, vinblastine, and cisplatin. J Clin Oncol 2001; 19: Von Plessen C, Bergman B, Andresen O et al. Palliative chemotherapy beyond three courses conveys no survival or consistent quality-of-life benefits in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 2006; 95: Park JO, Kim S-W, Ahn JS et al. Phase III trial of two versus four additional cycles in patients who are nonprogressive after two cycles of platinum-based chemotherapy in non small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007; 25: da Silveira Nogueira Lima JP, dos Santos LV, Sasse EC et al. Optimal duration of first-line chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer: a systematic review with meta-analysis. Eur J Cancer 2009; 45: Soon YY, Stockler MR, Askie LM et al. Duration of chemotherapy for advanced non small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 2009; 27: Soria J-C, Mauguen A, Reck M et al. Systematic review and meta-analysis of randomised, phase II/III trials adding bevacizumab to platinum-based chemotherapy as first-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2013; 24: Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355: Reck M, von Pawel J, Zatloukal P et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non- small-cell lung cancer: AVAiL. J Clin Oncol 2009; 27: Reck M, von Pawel J, Zatloukal P et al. Overall survival with cisplatin gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: results from a randomised phase III trial (AVAiL). Ann Oncol 2010; 21: Herbst RS, Ansari R, Bustin F et al. Efficacy of bevacizumab plus erlotinib versus erlotinib alone in advanced non-small-cell lung cancer after failure of standard first-line chemotherapy (BeTa): a double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011; 377: Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A et al. Nintedanib (BIBF 1120) plus docetaxel in NSCLC patients progressing after first-line chemotherapy: LUME Lung 1, a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol 2013; 31(Suppl): (abstr LBA8011). 24. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for nonsmall-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009; 374: Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo- controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2010; 11: Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012; 13: Sacher AG, Le LW, Leighl NB et al. Elderly patients with advanced NSCLC in phase III clinical trials: are the elderly excluded from practice-changing trials in advanced NSCLC? J Thorac Oncol 2013; 8: Gridelli C, Perrone F, Gallo C et al. Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the multicenter Italian lung cancer in the elderly study (MILES) phase III randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003; 95: Quoix E, Zalcman G, Oster J-P et al. Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients with advanced non- small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomised, phase 3 trial. Lancet 2011; 378: Smit EF, Burgers SA, Biesma B et al. Randomized phase II and pharmacogenetic study of pemetrexed compared with pemetrexed plus carboplatin in pretreated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009; 27: Ardizzoni A, Tiseo M, Boni L et al. Pemetrexed versus pemetrexed and carboplatin as second-line chemotherapy in advanced non small-cell lung cancer: results of the GOIRC randomized phase II study and pooled analysis with the NVALT7 trial. J Clin Oncol 2012; 30: Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: Paz-Ares L, Hirsh V, Zhang L et al. Monotherapy administration of sorafenib in patients with non-small cell lung cancer: phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled mission trial. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 9): ixe Girard N, Jacoulet P, Gainet M et al. Third-line chemotherapy in advanced non- small cell lung cancer: identifying the candidates for routine practice. J Thorac Oncol 2009; 4: