AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6483/2006/ Anexa /2006/ Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL

Transcriere

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6483/2006/ Anexa /2006/ Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ALEXAN 20 mg/ml, soluţie injectabilă ALEXAN 50 mg/ml, soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ ALEXAN 20 mg/ml Un ml soluţie injectabilă conţine citarabină 20 mg. ALEXAN 50 mg/ml Un ml soluţie injectabilă conţine citarabină 50 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă Soluţie limpede, incoloră 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Citarabina este indicată în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice la adulţi şi copii cu : - Leucemie mieloidă acută (LMA) - Leucemie limfoblastică acută (LLA) - Leucemie mieloidă cronică (LMC) - Limfoame non-hodgkiniene cu evoluţie clinică intermediară şi limfoame non-hodgkiniene cu evoluţie severă (de exemplu limfoame non-hodgkiniene limfoblastice şi limfoame non- Hodgkiniene tip Burkitt). Poate fi de asemenea utilizată în profilaxia şi tratamentul leucemiei la nivelul sistemului nervos central în administrare intratecală, în asociere cu metrotexat şi corticosteroizi, dar numai după o strictă evaluare a raportului risc potenţial/beneficiu aşteptat (vezi şi pct. 4.2 şi 4.8). 4.2 Doze şi mod de administrare Citarabina trebuie administrată numai în clinici de specialitate, de către medici cu experienţă în chimioterapie şi dacă există suficiente condiţii pentru tratament de susţinere. Citarabina este inactivă pe cale orală. Dozele şi modul de administrare depind de schema de tratament care trebuie respectată. 1

2 Înainte de a începe chimioterapia, medicul trebuie să cunoască literatura de specialitate în domeniu, să cunoască reacţiile adverse, măsurile de precauţie, contraindicaţiile şi atenţionările în contextul medicamentelor incluse în programul terapeutic. Citarabina poate fi administrată ca terapie unică sau în asociere cu alte citotoxice, sau ocazional cu corticosteroizi. Este posibil a se oferi numai recomandări generale, având în vedere că leucemia este tratată în general cu asocieri de citotoxice care includ câteva (2-5) medicamente. Pentru diferite scheme de tratament, trebuie consultată literatura de specialitate. Alexan poate fi administrat atât pe cale intravenoasă (prin perfuzii sau injecţii) cât şi pe cale subcutanată. Pentru prepararea soluţiei pentru perfuzie, Alexan poate fi introdus într-o soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5%. Perfuzarea rapidă pe cale intravenoasă a citarabinei este mai bine tolerată decât perfuzarea continuă a aceleiaşi doze. Aceasta se datorează inactivării rapide a medicamentului care în cazul administrării rapide realizează o expunere de scurtă durată a celulelor normale şi neoplazice la o concentraţie semnificativă de medicament. Doze Inducerea remisiunii Dozele convenţionale pentru remisiune sunt 100 până la 200 mg citarabină /m 2 suprafaţă corporală şi zi, în majoritatea cazurilor administrate sub formă de perfuzie intravenoasă continuă sau perfuzie rapidă zilnic pentru o perioadă de 5 până la 10 zile. Durata tratamentului depinde de rezultatele clinice şi morfologice (măduva osoasă). Pacientul poate fi tratat până la 7 zile urmând apoi o perioadă fără tratament de 7-9 zile până la refacerea măduvei osoase; ciclurile de tratament (deseori restricţionate) pot să continue până la remisiune sau până ce apar efectele toxice ale tratamentului sau tratamentul poate fi continuat până ce apare hipoplazia măduvei ososase, care trebuie luată în considerare ca nivel de toleranţă. Înainte de a se repeta ciclurile de tratament (deseori restrictive) intervalul fără terapie este de cel puţin 14 zile, cel mai bine până ce este garantată refacerea măduvii osoase. Menţinerea remisiunii Dozele uzuale pentru menţinerea remisiunii de obicei sunt de 70 până la 200 mg citarabină/ m 2 suprafaţă corporală şi zi sub formă de injecţie intravenoasă rapidă sau injecţie subcutanată zilnică, cinci zile la interval de 4 săptămâni sau o dată pe săptămână. Tratamentul limfoamelor non-hodgkiniene Adulţi: Pentru această indicaţie sunt utilizate scheme corespunzătoare de polichimioterapie, de exemplu regim PROMACE-CYTABOM. Doza de citarabină este de 300 mg/ m 2 suprafaţă corporală în ziua a 8-a a respectivului ciclu terapeutic. Copii: Utilizarea citarabinei în limfoamele non-hodgkiniene la copii depinde de stadiul afecţiunii şi tipul histologic. Se utilizează în cadrul diferitelor protocoale de tratament respectiv la diferite doze. Următoarele protocoale şi doze sunt o selecţie a asocierilor terapeutice considerate a fi eficace în concordanţă cu informaţiile ştiinţifice actuale. Detalii pot fi găsite în literatura medicală de specialitate. 2

3 150 mg citarabină/m 2 suprafaţă corporală sub formă de perfuzie intravenoasă în timp de o oră la fiecare 12 ore în ziua a 4-a şi a 5-a a segmentului de terapie denumit partea A sau partea AA din protocol (în total 4 perfuzii intravenoase); în asociere cu alte citotoxice (protocol BFM pentru limfoamele cu celule B stadiul II şi III sau IV). 75 mg citarabină/m 2 suprafaţă corporală în zilele 31 până la 34, 38 până la 41, 45 până la 48 şi 52 până la 55 ale tratamentului de inducere; în asociere cu alte citotoxice (protocol BFM pentru limfoamele cu celule B stadiul I şi II). Terapie cu doze mari Terapia cu doze mari de obicei se administrează sub formă de 1 până la 3 g citarabină/m 2 suprafaţă corporală prin de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore, la interval de 12 ore timp de 4 până la 6 zile. Tratamentul leucemiei cu localizare la nivelul sistemului nervos central Deoarece în cazul administrării intratecale riscul toxicităţii la nivel SNC este crescut, mai ales în cazul asocierii cu metrotexat şi/sau radioterapie, această cale de administrare se va alege numai în indicaţii stricte după o atentă evaluare a raportului risc potenţial /beneficiu aşteptat. Administrare intratecală Dozele uzuale variază de la 5 mg până la 75 mg/m 2 suprafaţă corporală. Frecvenţa administrării şi dozele variază în funcţie de schema terapeutică. Cel mai frecvent se administrează doze de 30 mg/m 2 o dată la fiecare patru zile, până ce lichidul cerebrospinal nu mai conţine un număr mare de celule maligne. Dacă soluţia pentru injectare intratecală trebuie dilutată, trebuie utilizat ca diluant soluţie de clorură de sodiu 0,9% fără conservant. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct Anemie, leucopenie și tromcitopenie cu etiologie benignă (de exemplu, aplazie a măduvei osoase), cu excepția cazului în care medicul consideră că un astfel de tratament este cea mai bună alternativă pentru pacient. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Citarabina este un supresor puternic al măduvei osoase. Terapia trebuie inițiată cu atenție la pacienții cu supresie medulară indusă de tratamente medicamentoase anterioare. Pacienții care utilizează acest medicament trebuie să fie supravegheați cu atenție, iar în timpul terapiei de inducere numărul de leucocite și trombocite trebuie determinat zilnic. Examinarea medulară trebuie efectuată frecvent după dispariția blaștilor din sângele periferic. Pentru tratamentul complicațiilor medulare (infecții datorate granulocitopeniei și diminuarea altor mijloace de apărare a organismului, hemoragii datorate trombocitopeniei), care pot fi fatale, trebuie asigurată disponibilitatea mijloacelor adecvate. La pacienții tratați cu citarabină au fost înregistrate reacții anafilactice, inclusiv forme foarte severe, cu arest cardio-pulmonar, care au necesitat resuscitare. Acestea au apărut imediat după administrarea intravenoasă. 3

4 În cazul utilizării unui program de dozare experimental cu citarabină au fost raportate fenomene severe și uneori fatale de toxicitate la nivelul sistemului nervos central, al sistemului gastro-intestinal și la nivel pulmonar (diferite de cele observate în cazul terapiei convenționale cu citarabină). Aceste reacții includ toxicitate corneană reversibilă; disfuncție cerebrală și cerebeloasă, de obicei reversibile; somnoleanță; convulsii; ulcerații gastro-intestinale severe, inclusiv pneumatoză intestinală chistică ducând la peritonită; sepsis și abces hepatic, edem pulmonar. Studiile desfășurate pe animale au demonstrat efect carcinogen pentru citarabină. Acesta trebuie avut în vedere atunci când unui pacient i se recomandă tratament pe termen lung. Pacienții care primesc citarabină trebuie monitorizați cu atenție. Este obligatorie determinarea frecventă a numărului de trombocite și leucocite. Întreruperea sau modificarea tratamentului supresiei medulare induse a rezultat în cazul numărului de trombocite sub sau al celui de polimorfonucleare sub 1000/mm 3. Numărul elementelor mature din sângele periferic poate continua să scadă după întreruperea tratamentului medicamentos și să atingă cele mai scăzute valori după intervale libere de 5-7 zile. Dacă este indicat, tratamentul poate fi reluat după apariția semnelor de remisie medulară (constantă după examene medulare succesive). Tratamentul medicamentos care nu se mai administrează până la normalizarea valorilor din sângele periferic poate eșua. La pacienții adulți cu leucemie acută non-limfocitară s-au raportat neuropatii periferice, motorii și senzoriale, după consolidarea cu doze mari de citarabină, daunorubicină și asparaginază. Pacienții tratați cu doze mari de citarabină trebuie monitorizați în caz de neuropatie, întrucât modificarea schemei de dozare poate fi necesară pentru a evita tulburările neurologice ireversibile. Toxicitatea pulmonară severă și uneori letală, detresa respiratorie și edemul pulmonar au apărut în urma schemelor terapeutice cu doze mari de citarabină. Când se administrează rapid intravenos, greața și vărsăturile sunt mai frecvent raportate timp de mai multe ore de la administrare. Severitatea acestor reacții scade în cazul administrării pe cale perfuzabilă. Pacienții tratați cu doze convenționale de citarabină în asociere cu alte medicamente au raportat sensibilitate abdominală (peritonită) și colită guaiac-pozitivă, concomitent cu neutropenie și trombocitopenie. Pacienții au răspuns la tratamentul medical non-intervențional. A fost raportată paralizia progresivă ascendentă care determină decesul la copiii cu leucemie mielogenă acută în urma administrării intratecale și intravenoase cu citarabină în doze convenționale, concomitent cu alte medicamente. Ambele funcții, hepatică și renală, trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu citarabină. La pacienții cu afecțiune hepatică pre-existentă, citarabina trebuie administrată cu precauție. La pacienții care urmează tratament cu citarabină trebuie efectuate verificări periodice ale măduvei osoase, ale funcțiilor hepatice și renale. Similar altor medicamente citotoxice, citarabina poate induce hiperuricemie secundară lizei rapide a celulelor neoplazice. Medicul trebuie să monitorizeze uricemia și să aibă disponibile mijloace farmacologice și de susținere necesare intervenției în aceste situații. Terapia cu doze mari: Riscul reacțiilor adverse la nivelul sistemului nervos central este mai mare la pacienții care au beneficiat anterior de chimioterapie intratecală sau radioterapie la acest nivel. Efecte imunosupresive/sensibilitate crescută la infecții Administrarea de vaccinuri vii sau atenuate la pacienții imunodeprimați prin administrarea de agenți chimioterapici, incluzând citarabina, poate determina infecții severe sau letale. Vaccinarea cu 4

5 vaccinuri vii trebuie evitată la pacienții cărora li se administrează citarabină. Vaccinurile moarte sau inactive pot fi administrate; totuși, răspunsul la aceste vaccinuri poate fi diminuat. În pregătirea pentru transplant medular în cazul folosirii experimentale de doze mari de citarabină asociate cu ciclofosfamidă au fost raportate cazuri de cardiomiopatie cu deces consecutiv. Copii și adolescenți Siguranța citarabină la copii nu a fost evaluată. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 5- Fluorocitozina nu trebuie administrată concomitent cu citarabina deoarece s-a demonstrat inhibiția eficacității fluorocitozinei în timpul unui astfel de tratament. După administrarea de beta-acetildigoxină și terapie cu ciclofosfamidă, vincristină și prednison, cu sau fără citarabină sau procarbazină apare o scădere reversibilă a concentrației plasmatice de echilibru a digoxinei și a eliminării renale a glicozidului. Concentrațiile plasmatice de echilibru ale digitoxinei nu s-au modificat. De aceea, se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de digoxină la pacienții tratați cu asocieri de chimioterapice. Utilizarea de digitoxină la acești pacienți poate fi considerată o alternativă terapeutică. Un studiu de interacțiune in vitro între gentamicină și citarabină a arătat antagonismul citarabinei față de sensibilitatea tulpinilor de K. pneumoniae. În cazul pacienților aflați în tratament cu citarabină, concomitent cu gentamicină pentru infecții K. pneumoniae, lipsa unui răspuns terapeutic prompt poate indica necesitatea reevaluării terapiei antibacteriene. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Se cunoaște că citarabina are efecte teratogene la anumite specii de animale. Utilizarea citarabinei la femei care sunt sau pot deveni gravide trebuie efectuată numai după determinarea raportului beneficiu și risc. Bărbații și femeile trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul și șase luni după tratament. În mod normal, acest produs nu trebuie administrat femeilor însărcinate sau mamelor care alăptează. Fertilitatea: Nu au fost efectuate studii de fertilitate de evaluare a toxicității asupra reproducerii. La pacienții care au urmat tratament cu citarabină, în special în asociere cu agenți alchilanți, poate să apară suprimarea gonadelor, rezultând în amenoree sau azoospermie. În general, aceste efecte pot fi asociate cu doza și cu durata tratamentului și pot fi ireversibile (vezi pct. 4.8). Având în vedere că citarabina are potențial mutagenic și poate induce anomalii cromozomiale la nivelul spermatozoizilor, bărbații care urmează tratament cu citarabină și partenerul acestora trebuie sfătuiți să utilizeze măsuri contraceptive eficiente. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Citarabina nu influențează capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții care beneficiază de chimioterapie pot avea o capacitate scăzută de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje și trebuie avertizați în legătură cu această posibilitate și sfătuiți să evite astfel de acțiuni. 4.8 Reacţii adverse Deoarece citarabina este un supresor al măduvei hematogene, administrarea ei se poate asocia cu anemie, leucopenie, trombocitopenie, megaloblastoză și cu scăderea numărului de reticulocite. Severitatea acestor reacții sunt dependente de doza administrată și schema terapeutică folosită. 5

6 Modificarea morfologiei celulelor măduvei hematogene și a celor hemtice periferice poate fi, de asemenea, observată. Frecvențele sunt definite utilizând următoarea convenție: Foarte frecvente ( 1/10) Frecvente ( 1/100 până la <1/10) Mai puțin frecvente ( 1/1,000 până la <1/100) Rare ( 1/10000 până la <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Frecvență necunoscută (nu poate fi estimate din datele disponibile) Cele mai frecvente reacții adverse sunt: greață, vărsătură, diaree, febră, erupții cutanate tranzitorii, anorexie, inflamația și ulcerația mucoaselor anală și orală și disfuncția hepatică. Infecții și infestări: Mai puțin frecvente: Sepsis (imunosupresie), celulită la nivelul locului de injectare Administrarea citarabinei ca monoterapie sau în asociere cu alți agenți imunosupresori poate fi urmată de infecții virale, bacteriene, fungice, parazitare sau saprofite, cu diverse localizări în organism, după doze imunosupresive care afectează imunitatea celulară sau umorală. Aceste infecții pot fi ușoare sau, uneori, severe și chiar letale. Tulburări hematologice și limfatice Frecvente: Anemie, megaloblastoză, leucopenie, trombocitopenie Tulburări metabolice și de nutriție Frecvente: Anorexie, hiperuricemie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: În cazul administării de doze mari, pot să apară efecte toxice la nivelul cerebelului sau cerebral cu reducerea conştienţei, disartrie Mai puțin frecvente: cefalee, neuropatie periferică Tulburări oculare Frecvente: Conjunctivită hemoragică reversibilă (fotofobie, senzaţie de arsură, tulburări de vedere, hiperlăcrimare), keratită Tulburări cardiace Mai puțin frecvente: Pericardită Foarte rare: Aritmie Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Dureri abdominale, greață, vărsături, diaree, inflamaţii sau ulceraţii la nivel oral/anal Mai puțin frecvente: Esofagită, ulceraţii esofagiene, pneumatoză, chisturi intestinale, colită necrozantă, peritonită Tulburări respiratori, toracice şi mediastinale Mai puțin frecvente: Pneumonie, dispnee, dureri faringiene Tulburări hepato-biliare Frecvente: Efecte reversibile la nivel hepatic cu creşterea valorii enzimelor. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 6

7 Frecvente: Reacţii reversibile la nivelul tegumentelor, cum ar fi eritem, dermatită buloasă, urticarie, vasculită, alopecie. Mai puțin frecvente: Ulceraţii tegumentare, prurit, senzaţie de arsură la nivelul palmelor şi tălpilor. Foarte rare: Hidrosadenită neutrofilică. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puțin frecvente: Mialgii, artralgii. Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente: Tulburări ale funcţiei renale, retenţie urinară Tulburări generale şi la nivelului locului de administrare Frecvente: Febră, tromboflebită la locul de injectare Sindromul citarabinei: (efecte imunoalergice): Pot să apară febră, mialgie, dureri osoase, uneori durere toracică, exantem, conjunctivită și greață după 6-12 ore de la inițierea tratamentului. Corticosteroizii trebuie avuți în vedere pentru profilaxie și tratament. În cazul eficienței acestora, tratamentul cu citarabină poate fi continuat. Reacții adverse ca urmare a tratamentului cu citarabină în doze mari, altele decât cele întâlnite în dozele convenționale: Toxicitate hematologică: S-a observat pacitopenia severă, care poate dura zile, precum și aplazia severă a măduvei osoase, în comparație cu cele remarcate la dozele convenționale. Tulburări ale sistemului nervos: După tratamentul cu doze mari de citarabină au apărut simptome cerebrale sau cerebeloase, precum modificări de personalitate, afectare a gradului de vigilență, dizartrie, ataxie, tremor, nistagmus, cefalee, confuzie, somnolență, amețeli, comă, convulsii, etc. la 3-37% din pacienții tratați. Incidența asupra vârstnicilor (>55 ani) poate fi mai crescută. Alți factori predispozanți sunt afecțiunile funcției hepatice și renale, anterior tratamentului SNC (de exemplu, radioterapia) și consumul excesiv de alcool. Afecțiunile SNC sunt, în cele mai multe cazuri, reversibile. Riscul toxicității SNC crește dacă tratamentul cu citarabină administrat în doze mari pe cale intravenoasă se asociază cu tratamentul pentru toxicitatea SNC, precum radioterapia sau dozele mari. Toxicitatea corneană și conjunctivală Au fost descrise leziuni reversibile ale corneei și conjunctivită hemoragică. Aceste reacții pot fi evitate sau diminuate în intensitate prin profilaxie locală cu corticosteroizi. Tulburări gastro-intestinale În special, pe parcursul tratamentului cu doze mari de citarabină pot să apară reacții severe, în plus față de simptomele frecvente. Au fost raportate perforația intestinală sau necroza cu ileus și peritonita. După tratamentul cu doze mari s-au observat abcesele hepatice, sindromul Budd-Chiari (tromboză venoasă hepatică) și pancreatită. Tulburări respiratori, toracice şi mediastinale Pot să apară simptome clinice, precum edem pulmonar/sdra, în special în cadrul tratamentului cu doze mari. Probabil, reacția este cauzată de o leziune capilară alveolară. Este dificilă estimarea 7

8 frecvențelor (după cum s-a precizat în 10-26% de publicații diferite) deoarece, de obicei, pacienții au fost în recidivă în cazul în care alți factori au contribuit la această reacție. Alte tulburări: Pe parcursul tratamentului cu citarabină s-au raportat cardiomiopatie și rabdomioliză. A fost raportat un caz de anafilaxie care a determinat stop cardio-respirator, necesitând resuscitare. Această reacție a apărut imediat după administrarea intravenoasă de citarabină. Reacțiile adverse gastro-intestinale sunt reduse în cazul în care citarabina este administrată în perfuzie. Este recomandată administrarea locală de glucocorticoizi ca profilaxie a conjunctivitei hemoragice. Amenoree și azoospermie (vezi pct. 4.6) Sindromul citarabinei Se caracterizează prin febră, mialgie, durere osoasă, ocazional durere în piept, erupții cutanate maculopapulare, conjunctivită și stare generală de rău. Apare de obicei la 6-12 ore de la administrare. Folosirea corticoizilor previne și tratează acest sindrom. Dacă simptomele sunt suficient de severe folosirea corticoizilor va însoți administrările ulterioare de citarabină. Pancreatita a fost observată în asociere cu tratamentul de inducție cu citarabină. Citarabina nu trebuie administrată intratecal. Totuși în cazurile în care s-a administrat intratcal au fost raportate următoarele reacții adverse: supresie medulară, greață, vărsătură. Ocazional a fost raportată toxicitate spinală severă, soldată cu paralizii, tetraplegie, encefalopatie necrotică, cecitate și neurotoxicitate. 4.9 Supradozaj Nu există antidot specific. Tratamentul recomandat în caz de supradozaj include: întreruperea tratamentului, urmată de evaluarea supresiei măsuvei osoase, incluzând transfuzie sanguină cu sânge integral sau cu trombocit și, după cum este necesar, antibiotice. 12 doze de 4,5 g/m 2 administrate în perfuzie intravenoasă timp de 1 oră, la intervale de 12 ore au determinat toxicitate ireversibilă la nivelul sistemului nervos central și deces. În caz de supradozaj sever în timpul administrării intratecale, LCR trebuie înlocuit cu soluție izotonică de clorură de sodiu. Citarabina poate fi eliminată prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antimetaboliţi. Analogi ai bazelor pirimidinice codul ATC: L01BC01 Alexan conţine ca substanţă activă citarabina, un antimetabolit din grupul antagoniştilor pirimidinici. Citarabina este un antineoplazic specific pe faza ciclului celular, care poate afecta numai celulele în cursul fazei S a diviziunii celulare. Este convertită intracelular în ciotarabină-5 trifosfat (ara-ctp), care este metabolitul activ. Mecanismul de acţiune nu este complet cunoscut, dar se pare că ara-ctp acţionează atât prin inhibarea ADN polimerazei cât şi prin încorporarea în structura lanţurilor de ADN, acesta reprezentând probabil mecanismul principal al citotoxicităţii citarabinei. Citarabina este citotoxică pentru o largă varietate de culturi celulare proliferante de mamifere. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 8

9 Absorbţie Citarabina este rapid metabolizată şi este ineficace în cazul administrării pe cale orală. Mai puţin de 20% din doza administrată pe cale orală se absoarbe în tractul gastro-intestinal. În cazul administrării continue pe cale intravenoasă, se realizează o concentraţie plasmatică virtual constantă. După administrarea de citarabină pe cale subcutanată sau intramusculară, concentraţia maximă plasmatică se realizează după aproximativ 20 până la 60 minute de la injectare şi este semnificativ mai redusă decât după administrarea pe cale intravenoasă. Concentraţia plasmatică de citarabină poate varia considerabil de la pacient la pacient în cazul administrării de doze identice. Unele studii au evidenţiat faptul că aceste variaţii pot fi în legătură cu răspunsul clinic: concentraţiile plasmatice mari garantează şansa cea mai bună de remisiune hematologică. Distribuţie Citarabina are un volum de distribuţie de 0,7 l/kg. Citarabina trebuie administrată intratecal ca profilaxie şi în tratamentul leucemiei la nivelul SNC, deoarece administrată pe cale intravenoasă traversează bariera hemato-encefalică numai în cantităţi limitate. Administrarea citarabinei pe cale intratecală duce la concentraţii plasmatice extrem de mici. Metabolism Citarabina este transformată rapid de câtre deoxicitidin-kininază şi alte nucleotidaze în forma sa activă (citarabin-5 trifosfat) prin fosforilare în celulele leucemice blastice şi în măduva osoasă sănătoasă. Metabolizarea în compusul inactiv uracilarabinozidă (1-beta-D-arabinofuranosyluracil) prin activitatea citidin- deaminazei se desfăşoară în principal la nivel hepatic şi în măsură mai mică în alte ţesuturi şi sânge. Se presupune că echilibrul între concentraţia de kinază şi deaminază poate reprezenta un factor important în stabilirea sensibilităţii sau rezistenţei celulei la citarabină. Legarea de proteine Legarea de proteinele plasmatice este redusă (13,3%) cu o concentraţie de 0,005-1 mg/l. Procentul de medicament legat este independent de concentraţie în cadrul limitelor indicate. Excreţie După perfuzarea rapidă intravenoasă de citarabină, are loc o eliminare bifazică din sânge. Există o fază iniţială de distribuţie cu un timp de înjumătăţire de aprox. 10 minute, urmată de o fază secundară de eliminare cu un timp de înjumătăţire de 1-3 ore. După 24 ore, aproximativ 80% din citarabina administrată se găseşte în urină, 90% din aceasta fiind excretată ca metabolit inactiv şi 10% ca citarabină nemodificată. Deoarece activitatea deaminazei citarabinei la nivelul lichidului cefalorahidian este redusă, citarabina are la nivelul SNC un timp de înjumătăţire prin eliminare de 3-3,5 ore. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile non-clinice au evidenţiat faptul că citarabina este genotoxică (in vivo şi in vitro), şi embriotoxică şi teratogenă, dacă mamiferele gestante sunt expuse în cursul perioadei de organogeneză la doze relevante clinic. 9

10 S-a raportat de asemenea că citarabina afectează dezvoltarea cerebrală dacă este administrată la mamifere nou-născute (perioada echivalentă trimestrului trei la om) şi creştere frecvenţa prezenţei spermatozoizilor anormali la şoarece in vivo. S-a demonstrat că citarabina este carcinogenă la animale. Trebuie luată în considerare posibilitatea unui efect comparabil când se decide strategia pe termen lung pentru un pacient. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Alexan 20 mg/ml Lactat de sodiu, acid lactic, clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Alexan 50 mg/ml Lactat de sodiu, acid lactic, apă pentru preparate injectabile. 6.2 Incompatibilităţi Citarabina este incompatibilă fizic cu: heparină, insulină, metotrexat, 5-fluorouracil, nafcilină, oxacilină, benzilpenicilină şi succinat de sodiu metilprednisolon. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Soluţia diluată pentru administrarea în perfuzie, se va utiliza imediat după preparare. Dacă nu este utilizată imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depaşească 24 de ore la C, cu excepţia cazului când diluţia s-a realizat în condiţii aseptice validate şi controlate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Alexan 20 mg/ml Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 2 ml soluţie injectabilă Cutie cu 5 flacoane din sticlă incoloră a 2 ml soluţie injectabilă Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 2 ml soluţie injectabilă Cutie cu 30 flacoane din sticlă incoloră a 2 ml soluţie injectabilă Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 5 ml soluţie injectabilă Cutie cu 5 flacoane din sticlă incoloră a 5 ml soluţie injectabilă Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 5 ml soluţie injectabilă Alexan 50 mg/ml Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 10 ml soluţie injectabilă Cutie cu 5 flacoane din sticlă incoloră a 10 ml soluţie injectabilă Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 10 ml soluţie injectabilă Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 20 ml soluţie injectabilă Cutie cu 5 flacoane din sticlă incoloră a 20 ml soluţie injectabilă Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 20 ml soluţie injectabilă Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor 10

11 Instrucţiuni pentru preparare şi administrare Pentru administrare în perfuzie, Alexan trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie de glucoză 5%. Compatibilitatea cu soluţia de clorură de sodiu 9,9% şi soluţia de glucoză 5% a fost studiată la concentraţii de 0,2-0,3 mg/ml în saci de perfuzie din PVC, flacoane de perfuzie din PE şi seringi pentru perfuzie. Pentru administrare intratecală, trebuie utilizată ca diluant soluţia de clorură de sodiu 0,9% fără conservant. Dacă citarabina ajunge în contact cu tegumentele, zona atinsă trebuie clătită cu cantităţi mari de apă şi apoi spălată cu apă şi săpun. Dacă soluţia ajunge în contact cu ochii, aceştia trebuie spălaţi cu multă atenţie utilizându-se o cantitate mare de apă fiind necesar apoi consult oftamologic de specialitate. Femeile gravide din personal nu trebuie să manevreze acest medicament. După utilizare, flacoanele şi materialele utilizate pentru administrarea citarabinei inclusiv mănuşile trebuie distruse în concordanţă cu legislaţia privind produsele citotoxice. Soluţia care se varsă sau se scurge trebuie tratată cu soluţie de hipoclorit de sodiu 5%. Toate materialele utilizate pentru curăţare trebuie îndepărtate aşa cum s-a indicat anterior. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, A Unterach, Austria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 6483/2006/ /2006/ DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei- Iunie DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie