ANEXA II

Transcriere

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6601/2006/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Co-Tertensif 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat contine indapamida 1,25 mg si perindopril 3,338 mg sub forma de sare de tertbutilamina 4 mg. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate albe crestate. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la pacientii la care tensiunea arteriala nu este controlata adecvat numai cu perindopril Doze şi mod de administrare Medicamentul se administreaza pe cale orala. Doza recomandata este de 1 comprimat CO-TERTENSIF pe zi, administrat in priza unica, de preferat dimineata, inainte de masa. Pacienti cu insuficienta renala (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale) In insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei <30 ml/min), tratamentul cu CO-TERTENSIF este contraindicat. La pacientii cu clearance-ul creatininei 30 ml/min si <60 ml/min, se recomanda initierea tratamentului cu doza adecvata de CO-TERTENSIF. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu clearance al creatininei >60 ml/min. Tratamentul cu acest medicament impune monitorizarea frecventa a concentratiilor plasmatice ale creatininei si potasiului. Copii CO-TERTENSIF nu trebuie utilizat la copii, deoarece eficacitatea si toleranta perindoprilului utilizat singur sau in combinatie nu au fost inca stabilite la aceasta categorie de varsta. 4.3 Contraindicaţii Datorate perindoprilului: Medicamentul nu trebuie niciodata utilizat in caz de: - hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), - antecedente de edem angioneurotic (edem Quincke) asociat cu terapia cu IECA, - edem angioneurotic ereditar/idiopatic, 1

2 - sarcina, - alaptare. In general, medicamentul nu este recomandat in: - asociere cu diuretice care economisesc potasiu, saruri de potasiu, litiu (vezi pct. 4.5 Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni), - stenoza bilaterala de artera renala sau rinichi unic functional, - hiperkaliemie. Datorate indapamidei: Medicamentul nu trebuie niciodata utilizat in caz de: - hipersensibilitate la sulfonamide, - insuficienta renala severa (clearance al creatininei <30 ml/min), - encefalopatie hepatica, - insuficienta hepatica severa, - hipokaliemie. In general, nu se recomanda utilizarea medicamentului in asociere cu medicamente non-antiaritmice care determina torsada varfurilor (vezi pct. 4.5 Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni). Datorate CO-TERTENSIF: - hipersensibilitate la oricare dintre excipientii medicamentului. Deoarece nu sunt disponibile date, CO-TERTENSIF nu trebuie utilizat la: - pacienti dializati, - pacienti cu insuficienta cardiaca decompensata, netratata. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atentionari Datorate perindoprilului Risc de neutropenie/agranulocitoza la pacientii imunodeprimati Riscul de neutropenie pare sa fie legat de doza si de terenul pacientului si depinde de starea clinica a acestuia. Fenomenul este observat foarte rar la pacientii fara complicatii, dar poate sa apara la pacientii cu insuficienta renala asociata cu o colagenoza (de exemplu lupus eritematos sistemic, sclerodermie) si care urmeaza tratament imunosupresor. Riscul dispare cand tratamentul cu IECA este intrerupt. Complianta stricta cu doza predeterminata pare a fi cea mai buna metoda de a preveni aparitia acestor evenimente. Totusi, daca se administreaza un IECA la aceasta categorie de pacienti, raportul risc/beneficiu trebuie evaluat cu atentie. Edem angioneurotic (edem Quincke) Edemul fetei, extremitatilor, buzelor, limbii, glotei si/sau laringelui a fost raportat rar la pacientii tratati cu IECA, inclusiv perindopril. In astfel de cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie imediat interupt si pacientul trebuie monitorizat pana cand edemul dispare. Cand edemul afecteaza doar fata si buzele, dispare de obicei fara tratament, dar pot fi utilizate antihistaminice H 1 pentru ameliorarea simptomelor. Edemul angioneurotic asociat cu edemul laringeal poate fi letal. Afectarea limbii, glotei sau a laringelui poate determina obstructia cailor aeriene. Trebuie injectat rapid adrenalina subcutanat (solutie 1:1000, 0,3 ml - 0,5 ml) si trebuie luate apoi masurile necesare. Prescrierea unui IECA nu mai trebuie luata in consideratie la acesti pacienti (vezi pct. 4.3 Contraindicatii). 2

3 Pacientii cu antecedente de edem Quincke care nu a fost determinat de administrarea unui IECA, au un risc crescut de aparitie a edemului Quincke in timpul tratamentului cu IECA. Reactii anafilactoide in timpul desensibilizarii Au fost raportate cazuri rare de reactii anafilactoide prelungite, cu potential letal, la pacientii tratati cu IECA in timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de hymenoptera (albine, viespii). Tratamentul cu IECA trebuie initiat cu prudenta la pacientii alergici care urmeaza tratament de desensibilizare si trebuie evitat la pacientii aflati sub imunoterapie cu venin. Aparitia acestor reactii adverse poate fi evitata prin intreruperea temporara pentru cel putin 24 ore a tratamentului cu IECA la pacientii care necesita atat tratament cu IECA cat si tratament de desensibilizare. Reactii anafilactoide la pacientii supusi dializei cu membrane Au fost raportate cazuri de reactii anafilactoide cu potential letal la pacientii care urmeaza tratament cu IECA si se afla sub dializa cu membrane cu permeabilitate mare sau la cei care urmeaza tratament cu IECA si afereza lipoproteinelor cu densitate mica (LDL) prin absorbtie pe dextran sulfat. Tratamentul cu IECA poate fi evitat la pacientii aflati sub dializa cu membrane cu permeabilitate mare sau afereza LDL prin absorbtie pe dextran sulfat. Aparitia acestor reactii adverse poate fi evitata prin intreruperea temporara pentru cel putin 24 ore a tratamentului cu IECA la pacientii care necesita atat tratament cu IECA cat si afereza LDL. Datorate indapamidei La pacientii cu disfunctie hepatica, diureticele tiazidice si diureticele inrudite cu tiazidele pot determina encefalopatie hepatica. Daca apar aceste reactii, administrarea diureticelor trebuie intrerupta imediat. Precautii speciale Datorate CO-TERTENSIF Insuficienta renala La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei <30 ml/min) tratamentul cu CO- TERTENSIF este contraindicat. La unii pacienti hipertensivi fara leziuni renale aparente preexistente si la care evaluarea biologica arata insuficienta renala functionala, tratamentul trebuie intrerupt si poate fi reinitiat fie cu doze mai mici, fie cu o singura substanta activa. La acesti pacienti, practica medicala curenta include controlul periodic al concentratiilor plasmatice ale creatininei si potasiului dupa doua saptamani de tratament si apoi la fiecare doua luni, in timpul perioadei de stabilizare a tratamentului. Insuficienta renala a fost raportata la majoritatea pacientilor cu insuficienta cardiaca severa sau insuficienta renala cu stenoza de artera renala. Hipotensiunea arteriala si depletia de apa si sodiu Pacientii cu depletie de sodium preexistenta (in special la pacientii cu stenoza de artera renala) prezinta risc de hipotensiune arteriala brusc aparuta. De aceea, in cazul semnelor clinice de depletie de apa si electroliti, de exemplu un episod tranzitor de diaree sau varsaturi, este necesara monitorizarea parametrilor plasmatici. La acesti pacienti trebuie avuta in vedere monitorizarea periodica a electrolitilor plasmatici. Hipotensiunea arteriala marcata poate impune o perfuzie intravenoasa cu solutii saline izotone. 3

4 Hipotensiunea arteriala tranzitorie nu necesita intreruperea tratamentului. Dupa restabilirea unui volum sanguin satisfacator si a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reinitiat fie cu o doza mai mica, fie doar cu una dintre substantele active. Kaliemia Asocierea perindoprilului cu indapamida nu previne aparitia hipokaliemiei la pacientii diabetici sau la cei cu insuficienta renala. Asemenea oricaror alte medicamente antihipertensive care contin un diuretic, trebuie avuta in vedere monitorizarea periodica a kaliemiei. Datorate perindoprilului Tuse Tusea seaca a fost raportata dupa utilizarea de IECA. Tusea este persistenta si dispare la intreruperea tratamentului. La aparitia acestui simptom trebuie avuta in vedere etiologia iatrogena. Daca este indispensabila administrarea de IECA, poate fi avuta in vedere continuarea tratamentului. Copii Eficacitatea si toleranta perindoprilului la copii, singur sau in combinatie, nu au fost stabilite. Riscul hipotensiunii arteriale si/sau insuficientei renale (in caz de insuficienta cardiaca, depletie de apa si electroliti) Stimularea marcata a sistemului renina-angiotensina-aldosteron a fost observata in special in timpul depletiei marcate de apa si electroliti (dieta hiposodata stricta sau tratament diuretic prelungit), la pacientii a caror tensiune arteriala a fost initial scazuta, in caz de stenoza de artera renala, insuficienta cardiaca congestiva sau ciroza cu edeme si ascita. Blocarea acestui sistem cu IECA poate determina, in special la prima administrare si in timpul primelor doua saptamani de tratament, o scadere brusca a tensiunii arteriale si/sau o crestere a creatininemiei, aratand o insuficienta renala functionala. Uneori, aceasta poate avea un debut acut si mai rar se poate instala dupa o durata variabila. In toate aceste cazuri, tratamentul trebuie initiat cu o doza mica, crescuta apoi progresiv. Varstnici Functia renala si kaliemia trebuie testate inaintea inceperii tratamentului. Doza initiala este ajustata ulterior in functie de raspunsul tensiunii arteriale, in special in cazurile de depletie de apa si electroliti, pentru a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale. Pacienti cu ateroscleroza Toti pacientii prezinta risc de hipotensiune arteriala, insa o atentie deosebita trebuie acordata pacientilor cu boala cardiaca ischemica sau insuficienta circulatorie cerebrala; la acesti pacienti, tratamentul trebuie initiat cu doze mici. Hipertensiunea arteriala renovasculara Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare este revascularizarea. IECA pot fi benefici la acei pacienti care asteapta interventia chirurgicala sau cand aceasta nu este posibila. Tratamentul trebuie initiat in spital, cu doze mici si trebuie monitorizate functia renala si kaliemia, deoarece unii pacienti pot dezvolta insuficienta renala functionala reversibila la intreruperea tratamentului. Alte populatii cu risc La pacientii cu insuficienta cardiaca severa (gradul IV) sau la pacientii cu diabet zaharat insulinodependent (tendinta spontana la hiperkaliemie), tratamentul trebuie initiat sub supraveghere medicala cu o doza initiala mica. Tratamentul cu beta-blocante la pacientii hipertensivi cu insuficienta coronariana nu trebuie intreupt: IECA trebuie adaugati beta-blocantelor. 4

5 Anemie Anemia a fost observata la pacientii cu transplant renal sau la cei dializati. Scaderea concentratiei plasmatice a hemoglobinei este mai evidenta cand valorile initiale sunt mari. Acest efect nu pare sa fie dependent de doza, dar poate fi legat de mecanismul de actiune al IECA. Scaderea concentratiei plasmatice a hemoglobinei este usoara si apare intre 1-6 luni, dupa care concentratia plasmatica ramane stabila. Este reversibila la intreruperea tratamentului. Tratamentul poate fi continuat la acesti pacienti sub monitorizare hematologica periodica. Interventii chirurgicale IECA pot determina hipotensiune arteriala in caz de anestezie generala, mai ales daca anestezicul administrat are potential hipotensiv. De aceea, se recomanda ca tratamentul de lunga durata cu IECA, cum este perindopril, sa fie intrerupt cu doua zile inainte de interventia chirurgicala. Stenoza aortica/cardiomiopatia hipertrofica IECA trebuie utilizati cu prudenta la pacientii cu hipertrofie obstructiva a ventriculului stang. Datorate indapamidei Disfunctie hepatica La pacientii cu disfunctie hepatica, diureticele tiazidice pot determina encefalopatie hepatica. Administrarea diureticului trebuie intrerupta imediat ce aceasta apare. Echilibrul hidro-electrolitic Natremia trebuie determinata inaintea initierii tratamentului, si apoi la intervale regulate. Orice tratament diuretic poate determina o scadere a concentratiei plasmatice de sodiu, care poate avea consecinte grave. Scaderea concentratiei plasmatice de sodiu poate fi initial asimptomatica si de aceea este necesara determinare acesteia periodic. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacientii varstnici sau cirotici (vezi pct. 4.8 Reactii adverse si pct. 4.9 Supradozaj). Depletia de potasiu cu hipokaliemie este un risc major al diureticelor tiazidice si al diureticelor inrudite. Riscul hipokaliemiei (<3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiti pacienti cu risc crescut, cum sunt varstnicii si/sau pacientii subnutriti, cu/fara medicatie multipla, pacientii cirotici cu edeme si ascita, pacientii coronarieni si pacientii cu insuficienta cardiaca. In aceste cazuri, hipokaliemia creste toxicitatea cardiaca a digitalicelor si riscul tulburarilor de ritm. De asemenea, pacientii cu interval QT prelungit sunt un grup de risc, indiferent daca etiologia este congenitala sau iatrogena. Hipokaliemia, precum si bradicardia, actioneaza ca un factor favorizant pentru aparitia tulburarilor severe de ritm, in special torsada varfurilor, care pot fi letale. In toate cazurile este necesara determinarea frecventa a kaliemiei. Prima testare a kaliemiei trebuie realizata in prima saptamana dupa inceperea tratamentului. Daca se observa hipokaliemie, este necesara corectarea terapeutica a acesteia. Calcemia Diureticele tiazidice si diureticele inrudite pot reduce excretia urinara a calciului si pot produce o crestere usoara si tranzitorie a calcemiei. Cresterea marcata a calcemiei poate fi legata de existenta unui hiperparatiroidism nediagnosticat. In aceste cazuri, tratamentul trebuie intrerupt inaintea investigarii functiei paratiroidiene. Glicemia Monitorizarea glucozei in sange este importanta la pacientii diabetici, in special cand concentratia plasmatica a potasiului este scazuta. 5

6 Acidul uric Pacientii cu hiperuricemie prezinta un risc crescut de aparitie a atacurilor de guta. Functia renala si diureticele Diureticele tiazidice si diureticele inrudite sunt pe deplin eficace numai cand functia renala este normala sau doar usor alterata (creatininemia <25 mg/l, respectiv 220 μmol/l la adult). La varstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate in functie de varsta, greutate, sex, dupa formula Cockroft: Cl cr = (140 - varsta) x greutatea/0,814 x creatinina plasmatica unde: - varsta exprimata in ani - greutatea exprimata in kg - creatinina plasmatica in μmol/l Aceasta formula este valabila pentru un barbat varstnic si trebuie adaptata la femei inmultind rezultatul cu 0,85. Hipovolemia, datorata pierderii de apa si sodiu la inceputul tratamentului cu diuretice, determina o scadere a filtrarii glomerulare. Poate determina o crestere a concentratiilor plasmatice ale ureei si creatininei. Aceasta insuficienta renala functionala tranzitorie nu are consecinte negative la pacientii cu functie renala normala, dar poate agrava o insuficienta renala preexistenta. Sportivi Sportivii trebuie atentionati ca acest medicament contine indapamida, care poate determina pozitivarea testelor antidoping. Lactoza Datorita continutului de lactoza, CO-TERTENSIF nu este recomandat pacientilor cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, malabsorbtie a glucozei si galactozei, deficit de lactaza (sindromul Lapp). 4.5 Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni Datorate CO-TERTENSIF Asocieri contraindicate - Litiu: Cresterea concentratiei plasmatice a litiului poate determina semne de supradozaj, care apar in timpul unei diete hiposodate (scaderea excretiei renale a litiului). Daca nu poate fi evitata asocierea IECA cu diuretice care economisesc potasiul, este necesara monitorizarea stricta a concentratiei plasmatice a litiului si ajustarea dozei. Asocieri care necesita prudenta deosebita: - Antidiabetice (insulina, sulfonamide hipoglicemiante) raportate pentru captopril si enalapril: Utilizarea IECA poate creste efectul hipoglicemiant la pacientii diabetici tratati cu insulina sau sulfonamide hipoglicemiante. Aparitia episoadelor hipoglicemice este foarte rara (imbunatatirea tolerantei la glucoza cu scaderea concecutiva a necesarului de insulina). - Baclofen: Potentarea efectului antihipertensiv: monitorizarea tensiunii arteriale si a functiei renale si, daca este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv. - Antiinflamatoare nesteroidiene AINS (sistemice), salicilati in doza mare: Insuficienta renala acuta la pacientii deshidratati (scaderea filtrarii glomerulare): pacientul trebuie sa fie bine hidratat; functia renala trebuie monitorizata la inceputul tratamentului. 6

7 Asocieri care trebuie avute in vedere: - Antidepresive triciclice, neuroleptice: Cresterea efectului antihipertensiv si risc crescut de hipotensiune arteriala ortostatica (efect aditiv). - Glucocorticoizi, tetracosactid: Scaderea efectului antihipertensiv (retentie hidrosalina datorata glucocorticoizilor). Datorate perindoprilului Asocieri contraindicate - Diuretice care economisesc potasiul (spironolactona, triamteren, singure sau in combinatie), potasiu (saruri): Cresterea concentratiei plasmatice a potasiului (potential letala), in special la pacientii cu insuficienta renala (efect aditiv de economisire a potasiului). Medicamentele care cresc kaliemia nu trebuie asociate cu IECA, cu exceptia situatiei in care concentratia plasmatica a potasiului este scazuta. - Anestezice generale: IECA pot creste efectul hipotensiv al anumitor anestezice generale. - Alopurinol, citostatice sau medicamente imunosupresoare, glucocorticoizi sistemici sau procainamida: Administrarea concomitenta cu IECA poate determina cresterea riscului de leucopenie. - Medicamente antihipertensive: Cresterea efectului hipotensiv al IECA. Datorate indapamidei Asocieri contraindicate - Medicamente non-antiaritmice care prelungesc intervalul QT sau determina torsada varfurilor (astemizol, bepridil, eritromicina i.v., halofantrina, pentamidina, sultoprida, terfenadina, vincamina): Torsada varfurilor (hipokaliemia, bradicardia si intervalul QT prelungit sunt factori de risc ai aparitiei torsadei varfurilor): in cazurile cu hipokaliemie trebuie utilizate medicamentele care nu au risc de a produce torsada varfurilor. Asocieri care necesita prudenta deosebita: - AINS (sistemice), salicilati in doze mari: Posibila scadere a efectului antihipertensiv al indapamidei; insuficienta renala acuta la pacientii deshidratati (scaderea filtrarii glomerulare): la inceputul tratamentului, pacientul trebuie hidratat si functia renala monitorizata. - Medicamente hipokaliemiante: amfotericina B (cale i.v.), glucocorticoizi si mineralocorticoizi (sistemici), tetracosactid, laxative stimulante: Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv): se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice a potasiului, si, daca este cazul, corectarea acesteia; se recomanda prudenta sporita in cazul tratamentului cu digitalice. Se recomanda utilizarea laxativelor de volum. - Digitalice: Hipokaliemia favorizeaza toxicitatea digitalicelor: kaliemia si EKG trebuie monitorizate si, daca este cazul, tratamentul trebuie reevaluat. Asocieri care trebuie avute in vedere: - Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactona, triamteren): Aceasta asociere, utila anumitor pacienti, nu exclude aparitia unei hipokaliemii sau, in special la pacientii cu insuficienta renala sau diabet zaharat, a unei hiperkaliemii. Kaliemia si EKG trebuie monitorizate si, daca este necesar, tratamentul trebuie reevaluat. - Medicamente antiaritmice care determina torsada varfurilor: antiaritmice clasa IA (chinidina, hidrochinidina, disopiramida), amiodarona, bretiliu, sotalol: Torsada varfurilor (factori de risc: hipokaliemie, bradicardie, interval QT prelungit): se recomanda prevenirea hipokaliemiei si, daca este necesar, corectarea acesteia si monitorizarea intervalului QT. In caz de torsada varfurilor nu trebuie utilizate antiaritmice (este indicata implantarea de pacemaker). 7

8 - Metformina: Acidoza lactica dupa metformina, determinata de o posibila insuficienta renala functionala in legatura cu utilizarea diureticelor si in mod deosebit al celor de ansa: nu se recomanda utilizarea metforminei cand concentratia plasmatica a creatininei depaseste 15 mg/l (135 μmol/l) la barbati si 12 mg/l (110 μmol/l) la femei. - Substanta de contrast iodata: In caz de deshidratare determinata de diuretice exista un risc crescut de insuficienta renala acuta, in special cand se utilizeaza doze mari de substanta de contrast iodata. Rehidratarea trebuie avuta in vedere inaintea administrarii substantei de contrast. - Antidepresive triciclice, neuroleptice: Cresterea efectului antihipertensiv si risc crescut de hipotensiune arteriala ortostatica (efect aditiv). - Calciu (saruri): Risc de crestere a calcemiei datorita scaderii eliminarii renale a calciului. - Ciclosporina: Risc de crestere a concentratiei plasmatice a creatininei, fara modificarea concentratiei plasmatice a ciclosporinei, chiar in absenta depletiei hidrosaline. - Glucocorticoizi, tetracosactid (sistemice): Scaderea efectului antihipertensiv (retentie de sare si apa datorata glucocorticoizilor). 4.6 Sarcina si alăptarea Deoarece aceasta asociere include un IECA, CO-TERTENSIF este contraindicat in timpul sarcinii si alaptarii. Perindopril Sarcina La om, nu s-au efectuat studii adecvate si controlate pana in prezent. IECA traverseaza bariera feto-placentara si pot determina moarte fetala sau morbiditate si mortalitate neonatala cand sunt administrati la femei gravide. Expunerea fatului la IECA in timpul trimestrului al II-lea sau al III-lea de sarcina, a fost asociata cu hipotensiune arteriala neonatala, insuficienta renala, malformatii ale fetei sau craniului si/sau deces. A fost raportat oligohidramnios ca o consecinta a scaderii functiei renale a fatului. In asociere cu oligohidramnios, au fost raportate contractura a membrelor, malformatii craniofaciale, hipoplazie pulmonara si retard al cresterii intrauterine. Copiii expusi intrauterin la IECA trebuie atent monitorizati pentru hipotensiune arteriala, oligurie si hiperkaliemie. Oliguria poate fi tratata prin sustinerea tensiunii arteriale si a perfuziei renale. Cresterea intrauterina intarziata, prematuritatea, canalul arterial persistent si moartea fetala au fost de asemenea raportate, desi relatia cauzala cu IECA sau cu bolile concomitente ale mamei nu a fost stabilita. Nu se stie daca expunerea doar in primul trimestru de sarcina are consecinte asupra fatului. Mamele care raman insarcinate in timpul tratamentului cu IECA trebuie informate asupra riscului potential pentru fat. Alaptare IECA pot fi excretati in laptele matern, efectul lor asupra noului-nascut nefiind determinat. De aceea, alaptarea este contraindicata in timpul tratamentului cu IECA. 8

9 Indapamida Sarcina In general, administrarea diureticelor trebuie evitata la femeile insarcinate si nu trebuie niciodata administrate ca tratament al edemului fiziologic din sarcina. Diureticele pot determina ischemie fetoplacentara, cu risc de afectare a cresterii fetale. Totusi, diureticele raman o parte esentiala a tratamentului edemului cardiac, hepatic si renal la femeile insarcinate. Alaptare Indapamida se excreta in cantitati mici in laptele matern. Nu se recomanda utilizarea in timpul alaptarii datorita: - scaderii si chiar suprimarii secretiei lactate, - reactiilor sale adverse, in special biologice (concentratatia plasmatica de potasiu), - apartenentei la grupul sulfonamidelor, cu risc de alergie si icter nuclear. 4.7 Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Nici una din cele doua substante active, nici CO-TERTENSIF nu afecteaza starea de vigilenta, dar la unii pacienti pot sa apara anumite reactii individuale legate de scaderea tensiunii arteriale, in special la inceputul tratamentului sau in asociere cu alte medicamente antihipertensive. Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectata. 4.8 Reactii adverse Administrarea de perindopril inhiba axa renina-angiotensina-aldosteron si tinde sa scada pierderea de potasiu determinata de indapamida. 4% din pacientii tratati cu CO-TERTENSIF au prezentat hipokaliemie (concentratia plasmatica a potasiului <3,4 mmol/l). Tract gastro-intestinal Frecvente (>1/100, <1/10): constipatie, uscaciunea gurii, greata, dureri epigastrice, anorexie, dureri abdominale, tulburari ale gustului. Foarte rare (<1/10000): pancreatita. La pacientii cu insuficienta hepatica exista posibilitatea aparitiei encefalopatiei hepatice (vezi pct. 4.3 Contraindicatii si pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale). Aparat respirator Frecvente (>1/100, <1/10): tusea seaca a fost raportata in timpul trtamentului cu IECA. Se caracterizeaza prin persistenta si dipare la intreruperea tratamentului. In prezenta acestui simptom, trebuie avuta in vedere etiologia iatrogena. Aparat cardiovascular Mai putin frecvente (>1/1000, <1/100): hipotensiune arteriala sau hipotensiune arteriala ortostatica (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale). Tegumente si mucoase Mai putin frecvente (>1/1000, <1/100): - reactii de hipersensibilitate, in special cutanate, la pacientii cu predispozitie la reactii alergice sau astmatiforme, - eruptii maculo-papuloase, purpura, posibil agravarea lupusului eritematos diseminat preexistent, - eruptii cutanate. Foarte rare (<1/10000): edem angioneurotic (edem Quincke) (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale). Sistem nervos central Mai putin frecvente (>1/1000, <1/100): cefalee, astenie, senzatie de ameteala, tulburari ale starii de dispozitie si/sau tulburari de somn. 9

10 Sistem muscular Mai putin frecvente (>1/1000, <1/100): crampe musculare, parestezii. Sange Foarte rare (<1/10000): - trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoza, anemie aplastica, anemie hemolitica. - anemia (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale) a fost raportata in timpul tratamentului cu IECA in anumite circumstante (pacienti cu transplant renal, pacienti care se afla sub dializa). Laborator: - depletie de potasiu cu scaderea severa a concentratiei plasmatice a potasiului la anumiti pacienti cu risc (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale). - scaderea concentratiei plasmatice de sodiu cu hipovolemie, determinand deshidratare si hipotensiune arteriala ortostatica. - cresterea concentratiei plasmatice a acidului uric si a glicemiei in timpul tratamentului. - cresterea concentratiei plasmatice si urinare a creatininei, reversibila la intreruperea tratamentului. Cresterea este mai frecventa la pacientii cu stenoza de artera renala, hipertensiune arteriala tratata cu diuretice, insuficienta renala. - cresterea concentratiei plasmatice a potasiului, in general tranzitorie. Rare (>1/10000, <1/1000): hipercalcemie. 4.9 Supradozaj Cea mai frecventa reactie adversa in caz de supradozaj este hipotensiunea arteriala, uneori asociata cu greata, varsaturi, crampe musculare, ameteli, somnolenta, confuzie, oligurie care poate evolua spre anurie (datorita hipovolemiei). Pot sa apara tulburari de retentie hidrosalina (hiponatremie, hipokaliemie). Primele masuri terapeutice constau in eliminarea rapida a medicamentului ingerat prin lavaj gastric si/sau administrare de carbune activ, apoi restabilirea balantei hidroelectrolitice intr-o unitate medicala specializata, pana la normalizare. In cazul aparitiei hipotensiunii arteriale severe, aceasta poate fi tratata prin asezarea pacientului in clinostatism, avand capul sub nivelul corpului. Daca este necesar, se va administra o solutie salina izotonica in perfuzie i.v. sau oricare alte solutii de expansiune volemica. Perindoprilatul, forma activa a perindoprilului, poate fi dializat (vezi pct. 5.2 Proprietati farmacocinetice). 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietati farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: sistem cardiovascular, medicamente active pe sistemul reninaangiotensina, combinatii de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei si diuretice. Cod ATC: C09B A04. CO-TERTENSIF este o asociere de indapamida, un diuretic cloro-sulfamidic cu perindopril tertbutilamina (sub forma de sare), un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei. Proprietatile sale farmacologice deriva din cele ale fiecarui component luat separat, alaturi de cele datorate actiunii sinergice aditive ale celor doua substanta active. Mecanism farmacologic de actiune CO-TERTENSIF CO-TERTENSIF produce efectele antihipertensive sinergice aditive ale celor doua componente. Perindopril Perindopril este in inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), enzima care transforma angiotensina I in angiotensina II, o substanta vasoconstrictoare; in plus, enzima stimuleaza secretia de 10

11 aldosteron de catre cortexul adrenergic si degradarea bradikininei, o substanta vasodilatatoare, in heptapeptide inactive. Consecintele sunt: - reducerea secretiei de aldosteron, - cresterea activitatii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercita feed-back negativ, - scaderea rezistentei periferice totale cu actiune preferentiala asupra vascularizatiei teritoriului muscular si renal, fara depletie hidrosalina concomitenta sau tahicardie reflexa in cazul tratamentului cronic. Actiunea antihipertensiva a perindoprilului se exercita, de asemenea, in cazul pacientilor cu valori scazute sau normale ale reninemiei. Perindoprilul actioneaza prin metabolitul sau activ, perindoprilat. Ceilalti metaboliti sunt inactivi. Perindopril scade travaliul cardiac: - prin efect venodilatator, determinat probabil de modificari ale metabolismului prostaglandinelor: scaderea presarcinii, - prin scaderea rezistentei periferice totale: scaderea postsarcinii. Studiile efectuate la pacientii cu insuficienta cardiaca arata : - o scaderea a presiunilor de umplere ale atriului si ventriculului stang, - o scaderea a rezistentei periferice totale, - o crestere a debitului cardiac si o imbunatatire a indexului cardiac, - o crestere a fluxului sanguin regional la nivel muscular. Rezultatele testelor de efort arata, de asemenea, imbunatatirea capacitatii de efort. Indapamida: Indapamida este un derivat de sulfonamida cu inel indolic, inrudita farmacologic cu grupul diureticelor tiazidice. Indapamida inhiba reabsorbtia sodiului in segmentul cortical de dilutie. Creste excretia urinara a sodiului si clorului si, intr-o masura mai mica, excretia potasiului si magneziului, crescand astfel excretia urinara si exercitandu-si efectul antihipertensiv. Caracteristicile efectului antihipertensiv Datorate CO-TERTENSIF La pacientii hipertensivi indiferent de varsta, CO-TERTENSIF exercita un efect antihipertensiv dependent de doza, atat asupra tensiunii arteriale sistolice cat si diastolice, in ortostatism sau clinostatism. Acest efect antihipertensiv dureaza 24 ore. Scaderea tensiunii arteriale se obtine in mai putin de o luna, fara tahifilaxie; intreruperea tratamentului nu are efect de rebound. In studiile clinice, administrarea concomitenta de perindopril si indapamida a determinat un efect hipotensiv de natura sinergica, comparativ cu administrarea fiecarei substante active in parte. Perindopril: Perindopril actioneaza in toate stadiile hipertensiunii arteriale: usoara, moderata sau severa. Scaderea tensiunii arteriale sistolice si diastolice este observata atat in clinostatism cat si in ortostatism. Efectul antihipertensiv dupa administrarea unei singure doze este maxim intre 4 si 6 ore si se mentine peste 24 ore. Exista un grad mare de blocare reziduala a enzimei de conversie la 24 ore, de aproximativ 80%. La pacientii care raspund, normalizarea tensiunii arteriale este atinsa dupa o luna si este mentinuta fara risc de tahifilaxie. Intreruperea tratamentului nu are efect de rebound. 11

12 Perindopril are efect vasodilatator si restabileste elasticitatea arterelor principale, corecteaza modificarile histomorfometrice in artere si produce o scadere a hipertrofiei ventriculare stangi. Daca este necesara, asocierea unui diuretic tiazidic determina un efect sinergic aditiv. Asocierea dintre un IECA si un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie determinat de administrarea singura a diureticului. Indapamida Indapamida, in monoterapie, are un efect antihipertensiv care dureaza 24 ore. Acest efect apare la doze la care proprietatile diuretice sunt minime. Actiunea sa antihipertensiva este proportionala cu imbunatatirea compliantei arteriale si cu scaderea rezistentei vasculare periferice totale si arteriolare. Indapamida reduce hipertrofia ventriculara stanga. In cazul supradozajului cu diuretice tiazidice sau cu diuretice inrudite cu tiazidele, efectul antihipertensiv atinge un platou, in timp ce reactiile adverse continua sa creasca. Daca tratamentul devine ineficace, dozele nu trebuie crescute. Mai mult, s-a demonstrat ca pe termen scurt, mediu si lung, la pacientii hipertensivi, indapamida: - nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol si HDL colesterol, - nu are efect asupra metabolismului carbohidratilor, chiar si la pacientii diabetici. 5.2 Proprietăti farmacocinetice CO-TERTENSIF Co-administrarea de indapamida si perindopril nu modifica proprietatile lor farmacocinetice, comparativ cu administrarea separata. Perindopril: Perindopril se absoarbe rapid dupa administrare orala. Biodisponibilitatea este de % din doza administrata. Este hidrolizat in perindoprilat care este un inhibitor specific al enzimei de conversie a angiotensinei. Cantitatea de perindoprilat formata este alterata de ingestia alimentelor. Concentratia plasmatica maxima a perindoprilatului este atinsa dupa 3-4 ore. Legarea de proteinele plasmatice este mai mica de 30% dar este dependenta de concentratie. Dupa administrarea repetata a perindoprilului in doza zilnica unica, starea de echilibru este atinsa dupa o medie de 4 zile. Timpul de injumatatire plasmatica al perindoprilatului este de aproximativ 24 ore. Concentratia plasmatica a perindoprilatului este semnificativ mai mare la pacientii cu clearance-ul creatininei sub 60 ml/min, la pacientii cu insuficienta renala sau la varstnici. Eliminarea este, de asemenea, incetinita la pacientii cu insuficienta cardiaca. Clearance-ul perindoprilului prin dializa este de 70 ml/min. La pacientii cirotici, cinetica perindoprilului este alterata: clearance-ul hepatic al substantei este redus la jumatate. Totusi, cantitatea de perindoprilat formata nu este redusa si, de aceea, ajustarea dozei nu este necesara. IECA traverseaza bariera feto-placentara. Indapamida: Indapamida este complet si rapid absorbita din tractul digestiv. 12

13 La om, concentratia plasmatica maxima este atinsa dupa o ora de la administrarea orala. Legarea de proteinele plasmatice este de 79%. Timpul de injumatatire plasmatica este cuprins intre ore (in medie 18 ore). Administrarea repetata nu determina acumulare. Eliminarea este in principal urinara (70 % din doza) si prin materiile fecale (22 %) sub forma metabolitilor inactivi. Farmacocinetica este nemodificata la pacientii cu insuficienta renala. 5.3 Date preclinice de sigurantă CO-TERTENSIF prezinta o toxicitate usor crescuta comparativ cu fiecare substanta activa in parte. Manifestarile renale nu par sa fie potentate la sobolani. Totusi, asocierea produce toxicitate gastrointestinala la caini, iar efectul toxic matern pare sa fie crescut la sobolani (comparativ cu perindopril). Totusi, aceste reactii adverse apar la doze mult mai mari decat cele terapeutice. 6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipientilor Dioxid de siliciu coloidal hidrofob, lactoză monohidrat, stearat de magneziu, celuloză microcristalină. 6.2 Incompatibilităti Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precautii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30ºC, in ambalajul original. 6.5 Natura si continutul ambalajului Cutie cu un blister din Al/PVC a 30 comprimate. 6.6 Instructiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării si manipularea sa Nu sunt necesare. 7. DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ Servier Pharma SRL, Opera Center II, str. Dr. Niculae Staicovici 2, Sector 5, Bucureşti, România 8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE 6601/2006/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reinnoirea autorizatiei - Iunie/ DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie/