AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5286/2005/01-02; 5287/2005/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS ROXITHROMYCIN AL 150 ROXITHROMYCIN AL 300 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine roxitromicină 150 mg. Un comprimat filmat conţine roxitromicină 300 mg. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Roxithromycin AL este indicat în tratamentul infecţiilor produse de microorganisme sensibile la roxitromicină, cum sunt: - infecţii respiratorii: pneumonia comunitară, în special pneumonia produsă de Mycoplasma pneumoniae, Chlamidia psitacci (ornitoză) sau Chlamidia pneumoniae (TWAR); - infecţii ORL: amigdalite, faringite şi otite medii acute la pacienţii care sunt alergici la antibioticele betalactamice sau la cei la care, din diferite motive, un astfel de tratament este considerat necorespunzător; - infecţii uro-genitale determinate de Chlamidia trachomatis; - infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi: furunculoză, piodermită, impetigo, erizipel la pacienţii alergici la antibioticele betalactamice sau la cei la care, din diferite motive, un astfel de tratament este considerat necorespunzător. Trebuie avut în vedere şi ghidul oficial/naţional referitor la rezistenţa antibacteriană şi la măsurile adecvate de utilizare şi prescriere a agenţilor antibacterieni. 4.2 Doze şi mod de administrare Doza uzuală recomandată este de 150 mg roxitromicină de două ori pe zi (la fiecare 12 ore). Alternativ, pacienţii cu pneumonie comunitară pot fi trataţi cu o doză de 300 mg roxitromicină pe zi, administrată în priză unică. Copii cu greutatea 40 kg Dozele recomandate sunt identice cu cele ale adulţilor. Durata tratamentului În general, tratamentul trebuie continuat încă 3-4 zile de la remiterea simptomelor. 1
În infecţiile cu streptococ beta-hemolitic, durata tratamentului va fi de cel puţin 10 zile, pentru a preveni complicaţiile tardive (de exemplu reumatism articular acut, glomerulonefrită). Comprimatele filmate se înghit întregi, cu cel puţin 15 minute înainte de masă. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la roxitromicină, macrolide sau la oricare dintre excipienţii produsului. Tratament concomitent cu vasoconstrictoare de tipul alcaloizilor din ergot (vezi pct. 4.5. Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni). Tratament concomitent cu substanţe de tipul terfenadinei, astemizolului, cisapridei şi pimozidei care pot determina tulburări de ritm cardiac şi modificări ECG (torsada vârfurilor, prelungirea intervalului QT) este contraindicat (vezi pct. 4.5. Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică Nu se recomandă administrarea roxitromicinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Dacă din motive terapeutice, utilizarea roxitromicinei este absolut necesară la pacienţii cu insuficienţă hepatică, se recomandă înjumătăţirea dozei uzuale zilnice. Roxitromicina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Parametrii funcţionali hepatici trebuie monitorizaţi periodic la pacienţii cu semne de afectare hepatică sau dacă insuficienţa hepatică a apărut în timpul unui tratament anterior cu roxitromicină. Dacă parametrii funcţionali hepatici se deteriorează în timpul tratamentului cu roxitromicină, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor la această grupă de vârstă. Copii cu greutate <40 kg Eficacitatea utilizării la copii nu a fost stabilită. Roxitromicina nu trebuie utilizată la copii cu greutate <40 kg. Roxitromicina trebuie administrată cu prudenţă şi numai după diagnosticare precisă, în caz de hipokaliemie preexistentă, tulburări de conducere atrioventriculară, aritmii cardiace sau interval QT prelungit. În caz de diaree severă şi persistentă, trebuie suspectată existenţa unei colite pseudomembranoase şi, dacă diagnosticul nu se infirmă, tratamentul cu roxitromicină trebuie întrerupt. Medicaţia antiperistaltică este contraindicată. În timpul unui tratament ce depăşeşte 14 zile, trebuie efectuate periodic teste de laborator renale, hepatice şi sanguine. Datorită conţinutului de lactoză, produsul este contraindicat la pacienţii cu galactozemie congenitală, sindrom de malabsorbţie a glucozei şi galactozei sau deficit de lactază. 2
4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni Terfenadină Unele macrolide pot interacţiona cu terfenadina, determinând creşterea concentraţiei plasmatice a terfenadinei. Această creştere poate determina aritmii ventriculare severe (de exemplu torsada vârfurilor). Deşi asemenea interacţiuni nu au fost demonstrate în cazul roxitromicinei şi studii realizate pe un număr mic de voluntari sănătoşi nu au arătat interacţiuni farmacocinetice sau modificări ECG relevante, asocierea roxitromicină-terfenadină nu este recomandată. Contraceptive orale Unele antibiotice pot determina, în rare cazuri, scăderea eficacităţii contraceptivelor orale, prin interferenţa cu hidroliza bacteriană a steroizilor conjugaţi în intestin, scăzând astfel reabsorbţia steroizilor neconjugaţi. Concentraţia plasmatică a steroizilor activi poate fi astfel scăzută. Această interacţiune rară poate să apară la femeile cu proporţie mare de eliminare biliară a steroizilor conjugaţi. În Anglia, la femeile care au utilizat contraceptive orale concomitent cu antibiotice, în special ampicilină, amoxicilină şi tetraciclină au fost raportate aproximativ 60 de sarcini. În studiile clinice efectuate la femei privind asocierea contraceptivelor orale cu trimetoprim-sulfametoxazol, roxitromicină sau claritromicină, nu au fost raportate sarcini, dar aceste studii au fost realizate pe un numă mic de subiecţi. Digoxină şi alte glicozide cardiace Roxithromicina poate creşte absorbţia intestinală a digoxinei. Un fenomen similar a fost descris şi pentru alte macrolide. În cazul pacienţilor trataţi concomitent cu roxitromicină şi digoxină sau alte glicozide cardiace, se recomandă efectuarea periodică a ECG-ului şi monitorizarea concentraţiei plasmatice a glicozidelor cardiace. Disopiramidă Un studiu in vitro a arătat că roxitromicina poate desface disopiramida legată de proteinele plasmatice. Un asemenea efect poate determina in vivo o creştere a concentraţiei plasmatice a disopiramidei. De aceea, recomandă monitorizarea ECGului şi, când este posibil, a concentraţiei plasmatice a disopiramidei. Ergotamină, dihidroergotamină Utilizarea concomitentă a roxitromicinei şi ergotaminei sau dihidroergotaminei (alcaloizi ergotaminici vasoconstrictori) poate determina tulburări circulatorii, în special la nivelul degetelor de la mâini şi picioare, deoarece roxitromicina scade metabolizarea hepatică a alcaloizilor ergotaminici. Teofilină Administrarea roxitromicinei la pacienţii care utilizează doze mari de teofilină, se poate asocia cu creşterea concentraţiei plasmatice a teofilinei şi cu creşterea toxicităţii acesteia. De aceea, în timpul coadministrării de roxitromicină se recomandă monitorizarea terapeutică a concentraţiei plasmatice a teofilinei, în special dacă concentraţia plasmatică a teofilinei anterioară tratamentului a fost >15 μg/ml. Midazolam Coadministrarea de roxitromicină şi midazolam poate creşte biodisponibilitatea (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp - ASC) şi timpul de înjumătăţire plasmatică al midazolamului, determinând astfel creşterea efectelor acestuia. 3
Astemizol, cisapridă, pimozidă Administrarea concomitentă de astemizol, cisapridă sau pimozidă şi roxitromicină, poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente. Concentraţiile plasmatice crescute ale acestor medicamente au fost asociate cu reacţii adverse cardiovasculare, cum sunt prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace. De aceea, nu se recomandă coadministrarea acestor substanţe cu roxitromicina. Ciclosporină Utilizarea concomitentă de roxitromicină şi ciclosporină poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, a concentraţiei plasmatice de ciclosporină şi ajustarea dozelor în timpul asocierii şi după încetarea acesteia. 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există informaţii adecvate privind utilizarea roxitromicinei la gravide. În studiile preclinice la animale, nu au fost raportate efecte teratogene şi fetotoxice. Nu se recomandă administrarea de roxitromicină în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar şi după evaluarea atentă a raportului beneficiu terapeutic matern/risc potenţial fetal. Alăptarea Nu există experienţă clinică adecvată privind utilizarea roxitromicinei în timpul alăptării; doar cantităţi mici de roxitromicină (mai puţin de 0,05% din doza administrată) se excretă în laptele matern. În timpul alăptării, roxitromicina se va administra numai dacă este absolut necesar; eventual se întrerupe alăptarea. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Conducătorii de vehicule şi cei care folosesc utilaje trebuie informaţi asupra posibilităţii apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului cu roxitromicină. 4.8 Reacţii adverse Frecvenţa reacţiilor adverse este de aproximativ 4% la doze de 150 mg roxitromicină de 2 ori pe zi şi 10% la doze de 300 mg roxitromicină pe zi, administrate în priză unică. Frecvenţa reacţiilor adverse gastro-intestinale este de 1,3% respectiv 7%, ceea ce înseamnă că frecvenţa creşte în cazul administrărilor zilnice în priză unică. Frecvente (>1/100, <1/10) Gastro-intestinale: greaţă, dureri epigastrice. Mai puţin frecvente (>1/1000, <1/100) Organismul ca întreg: cefalee, ameţeli. Gastro-intestinale: diaree, dispepsie, vărsături, constipaţie, flatulenţă. Tegumente: eritem, erupţii cutanate, urticarie. Hepatice: creşterea transaminazelor şi/sau fosfatazei alcaline şi/sau bilirubinei. Rare (>1/10000, <1/1000) Organismul ca întreg: slăbiciune, disconfort, edem angioneurotic, reacţii anafilactice. Tegumente: eczeme. Hepatice: colestază reversibilă, tulburări hepatocelulare acute şi pancreatită. Pulmonare: bronhospasm. Urechi: tinitus. 4
Sânge: modificări ale hemoleucogramei. Altele: modificări ale gustului şi/sau mirosului. Tratamentul de lungă durată se poate asocia cu suprainfecţii cu bacterii rezistente sau fungi. 4.9 Supradozaj Toxicitatea acută a roxitromicinei este mică, dar există o experienţă limitată în supradozajul cu roxitromicină. Simptomele supradozajului cu roxitromicină sunt: greaţă, vărsături şi diaree. Reacţiile adverse de tipul cefalee şi ameţeli pot să apară sau pot fi accentuate de supradozaj. Tratamentul supradozajului constă în efectuarea lavajului gastric, dacă este necesar, administrarea de cărbune activ şi tratament simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiinfecţioase sistemice, antibiotice, macrolide. Cod ATC: J01F A06 Roxitromicina este un macrolid semi-sintetic cu o structură similară cu a eritromicinei. Roxitromicina este stabilă în mediu acid şi este, în principal, un bacteriostatic. Efectul antibacterian se realizează prin legarea la ribozomii bacterieni şi inhibarea sintezei proteice bacteriene. Limitele concentraţiei minime inhibitorii (CMI) pentru roxitromicină, în conformitate cu DIN 58940, sunt: S 2 mg/l, R 8 mg/l. Limitele pentru Haemophilus influenzae sunt: Sensibile (S) 1 μg/ml Rezistente (R) 4 μg/ml Sensibilitatea Prevalenţa dobândirii rezistenţei poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate. De aceea, situaţia rezistenţei locale va fi întotdeauna avută în vedere, în special în tratamentul infecţiilor severe. Informaţiile furnizate aici oferă doar o ghidare aproximativă asupra probabilităţii ca diferite specii să fie sensibile la roxitromicină. Limite Următoarele valori sunt în conformitate cu DIN 58940. Nivel european de dobândire a rezistenţei (în %). Microorganisme sensibile Aerobe gram-pozitive Arcanobacterium haemolyticum Corynebacterium diphtheriae Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus eritromicin sensibil Staphylococcus aureus meticilin sensibil 5
Staphylococcus aureus oxacilin sensibil 16,7 Staphylococcus aureus coagulazo negativ Staphylococcus haemolyticus oxacilin sensibil 16,7 Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae penicilin sensibil 9,4 Streptococcus pyogenes Streptococci group A 0 Aerobe gram-negative Bordetella pertussis Campylobacter Gonococcus Meningococcus Moraxella catarrhalis Anaerobe Clostridium perfringens Altele Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae Chlamydia psittaci Gardnerella vaginalis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae 8 Ureaplasma urealyticum Microorganisme intermediar sensibile Aerobe gram-pozitive Staphylococcus aureus 58,5 Staphylococcus haemolyticus 39,1 Staphylococcus haemolyticus oxacilin rezistent 42,5 Anaerobe Bacteroides fragilis Majoritatea anaerobilor prezintă o sensibilitate variabilă. Altele Vibrio cholerae Microorganisme rezistente Aerobe gram-pozitive Enterococcus Staphylococcus aureus eritromicin rezistent >90-100 Staphylococcus aureus eritromicin oxacilin rezistent >90 Staphylococcus aureus oxacilin rezistent, 92,8 Staphylococcus aureus meticilin rezistent 91,7 Staphylococcus epidermidis (2 µg/ml) 98 Staphylococcus haemolyticus eritromicin rezistent >90 Staphylococcus haemolyticus eritromicin oxacilin rezistent >90-100 6
Aerobe gram-negative Haemophilus influenzae 41 Aerobe gram-negative Enterobacteriaceae Bacterii gram-negative intestinale Pasteurella multocida Pseudomonas spp. Anaerobe Clostridium difficile Tulpini anaerobe gram-negative Altele Mycoplasma hominis 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Pentru o absorbţie maximă, comprimatul filmat trebuie înghiţit cu cel puţin 15 minute înainte de masă. Roxitromicina este stabilă la acidul clorhidric şi se absoarbe bine din intestin, realizând concentraţii plasmatice de 4 ori mai mari decât eritromicina. Are o cinetică neliniară, iar ASC şi Cmax nu cresc proporţional cu doza. După administrarea unei doze unice de 150 mg şi 300 mg la voluntarii sănătoşi, valorile medii ale Cmax se situează între 5,8-10,1 μg/ml respectiv 7,2-12,0 μg/ml. După administrări multiple timp de până la 15 zile, s-a observat o acumulare marginală cu o medie a Cmax de 6,57-9,3 μg/ml (150 mg) şi 10,4-10,9 μg/ml (300 mg). Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime este de aproximativ 2-3 ore. Legarea de proteinele plasmatice la concentraţii clinice relevante este de 80-96%. Roxitromicina se leagă cu mare afinitate în special de acidul alfa-1-glicoproteic (legare saturată) şi cu slabă afinitate de albumină (legare nesaturată): legarea de proteinele plasmatice este dependentă de concentraţie, la concentraţii de peste 4 mg/ml. Distribuţie Roxitromicina se distribuie larg în ţesuturile şi lichidele organismului. În studii multidoză, au fost observate concentraţii mari de roxitromicină în plămâni, amigdale, mucoasa sinusală, prostată şi uter, la 6-12 ore după administrare. Roxitromicina se acumulează în macrofage şi în polimorfonuclearele neutrofile. Concentraţia în ţesutul pulmonar este de 5,6 µg/ml la 6 ore după o doză de 150 mg faţă de 4,2 µg/ml după 3 ore de la administrarea a 1 g eritromicină. Concentraţiile la nivelul tegumentului sunt de 5-10 ori mai mari decât cele plasmatice, în timp ce la nivel peritoneal sunt asemănătoare cu cele realizate plasmatic. Concentraţia intracelulară/extracelulară variază între 14-190. Traversarea barierei hemato-encefalice este limitată. Traversează bariera feto-placentară regăsindu-se în ţesuturile fetale în proporţie de 3-4% din doza administrată. Se elimină în proporţie mică în laptele matern. Timpul de înjumătăţire după doze unice a fost observat a fi între 6,3-16 ore la doze de 150-450 mg. După administrări multiple timpul de înjumătăţire este de 12-13 ore, rezultând concentraţii terapeutice pentru dozele recomandate. Metabolizare şi eliminare Roxitromicina este puţin metabolizată la nivel hepatic, rezultând metaboliţi inactivi din punct de vedere farmacologic. Se elimină în principal prin materiile fecale (50% din doză). Aproximativ 60% din doză se elimină sub formă nemodificată şi 10% prin urină. Au fost identificaţi trei metaboliţi: roxitromicină desclandinoză, N- 7
monodemetilroxitromicină şi N-didemetilroxitromicină. Timpul de înjumătăţire plasmatică este mai lung decât pentru celelalte macrolide, valoarea medie fiind de 12 ore (8,4-15,5), ceea ce permite administrarea dozei zilnice în două prize. Acesta este puţin modificat în caz de insuficienţă renală, dar este alungit în insuficienţă hepatică şi la vârstnici. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, timpul de înjumătăţire plasmatică al roxitromicinei poate fi crescut la aproximativ 25 ore, iar Cmax creşte după administrarea unei doze orale de 150 mg (vezi pct. 4.2. Doze si mod de administrare). În fazele finale ale bolii renale, Cmax nu a fost modificat comparativ cu subiecţii sănătoşi. La nou nascuţii şi copiii trataţi cu roxitromicină 2,5 mg/kg de doua ori pe zi timp de 6 zile, valorile medii ale Cmax au fost de 10,1 μg/ml (la vârsta de 5-13 luni), 8,7 μg/ml (la 2-4 ani) şi de 8,8 μg/ml (la 5-12 ani). 5.3 Date preclinice de siguranţă Ca şi eritromicina, roxitromicina a determinat in vitro lărgiri ale complexului QRT, dependente de doză. Astfel de efecte nu au fost observate la om, dar nu trebuie excluse ca posibile, din punct de vedere clinic. Nu există alte date preclinice relevante pentru clinician, referitor la toxicitatea generală, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi genotoxicitate, cu excepţia celor care au fost incluse deja în Rezumatul Caracteristicilor Produsului. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: celuloză microcristalină, dioxid de siliciu colidal anhidru, croscarmeloză sodică, poloxamer 188, povidonă K 30, talc, stearat de magneziu. Film: lactoză monohidrat, hipromeloză, macrogol 4000, dioxid de titan (E 171). Nucleu: celuloză microcristalină, dioxid de siliciu colidal anhidru, croscarmeloză sodică, poloxamer 188, povidonă K 30, talc, stearat de magneziu. Film: lactoză monohidrat, hipromeloză, macrogol 4000, dioxid de titan (E 171). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30 o C, în ambalajul original. A se păstra la temperaturi sub 30 o C, în ambalajul original. 8
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister din PVC/Al a 10 comprimate filmate. Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu un blister din PVC/Al a 7 comprimate filmate. Cutie cu un blister din PVC/Al a 10 comprimate filmate. 6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa Nu este cazul. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Aliud Pharma GmbH & Co. KG Gotlieb Daimler Strasse 19, D 89150 Laichingen, Germania 8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE 5286/2005/01-02 5287/2005/01-02 9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI Autorizare, Aprilie 2005 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2005 9