Limfoamele primitive cutanate: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire R. Willemze 1, E. Hodak 2, P. L. Zinzani 3,

Transcriere

1 Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire R. Willemze 1, E. Hodak 2, P. L. Zinzani 3, L. Specht 4 și M. Ladetto 5, din partea Grupului de lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice* 1 Departamentul de Dermatologie, Leiden University Medical Centre, Leiden, Olanda; 2 Departamentul de Dermatologie, Rabin Medical Centre, Bellinson Hospital, Petach Tikva, Israel; 3 Institutul de Hematologie şi Oncologie Medicală, University of Bologna, Bologna, Italia; 4 Departamentul de Oncologie şi Hematologie, Rigshospitalet, University of Copenhagen, Danemarca; 5 Departamentul de Biotehnologie Moleculară şi Ştiinţe Medicale, University of Torino, Torino, Italia. Acest ghid de practică clinică este recunoscut de către Societatea Japoneză de Oncologie Medicală Epidemiologie Limfomul primitiv cutanat (LPC) este definit ca un limfom non-hodgkin dezvoltat la nivelul tegumentului, în absenţa vreunei dovezi de boală extracutanată la momentul diagnosticului. După limfoamele gastro-intestinale, grupul LPC se află pe locul al doilea în ordinea frecvenţei de apariţie a limfoamelor non-hodgkin extraganglionare, având o incidenţă anuală estimată de 1/ în Europa Occidentală. LPC trebuie diferenţiat de limfoamele maligne ganglionare sau sistemice, cu afectare cutanată secundară, care au adesea o evoluţie clinică diferită, un prognostic diferit şi necesită o altă abordare terapeutică. Din acest motiv, LPC sunt incluse în cele mai recente clasificări ca entităţi separate. În cadrul grupului alcătuit din LPC se pot distinge tipuri diferite de limfoame cutanate cu celule T (LCCT) şi limfoame cutanate cu celule B (LCCB) [1, 2]. În lumea occidentală, LCCT reprezintă aproximativ 75% - 80% din numărul total al tuturor LPC, iar cel mai frecvent tip de LCCT este mycosis fungoides (MF); LCCB reprezintă *Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: Decembrie 2006, ultima actualizare în iunie Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v177- v180. aproximativ 20% - 25% [1]. Totuşi, în alte regiuni ale lumii s-au observat procente diferite de distribuţie. În ţările din Asia de Sud-Est, LCCT cu excepţia mycosis fungoides, în special limfoamele cu celule T/Natural Killer asociate cu virusul Epstein-Barr, sunt mult mai frecvente decât în lumea occidentală, în timp ce LCCB sunt mult mai rare [3, 4]. Diagnosticare Diagnosticarea şi clasificarea LPC trebuie să fie bazate întotdeauna pe o combinaţie de date clinice, histologice şi imunofenotipice. Identificarea la nivelul leziunilor tegumentare sau în sângele periferic a rearanjărilor clonale ale genelor pentru receptorul celulei T sau ale genelor pentru imunoglobuline poate constitui un ajutor valoros în cazuri selecţionate. Totuşi, în majoritatea cazurilor, caracteristicile clinice şi histopatologice sunt factorii decisivi pentru planificarea tratamentului. Limfoamele primitive cutanate trebuie clasificate în funcţie de criteriile de clasificare elaborate de Organizaţia Mondială a Sănătăţii - Organizaţia Europeană pentru Cercetarea şi Tratamentul Cancerului (OMS- EORTC) (Tabelul 1) [1]. Stadializare Stadializarea corectă este necesară în toate cazurile pentru excluderea afectării extracutanate. Stadializarea se bazează pe examinarea clinică completă, efectuarea unei hemograme complete cu formulă leucocitară, pe testele R. Willemze Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi la: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, Acest articol este o traducere a articolului Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 00: 1 6, doi: /annonc/mdt242

2 Willemze et al. 2 Tabelul 1. Clasificarea WHO-EORTC (World Health Organisation European Organisation for Research and Treatment of Cancer; Organizaţia Mondială a Sănătăţii Organizaţia Europeană pentru Cercetarea şi Tratamentul Cancerului) Limfom cutanat cu celule T (LCCT) Mycosis fungoides (MF) Variante de MF MF folicular Reticuloză pagetoidă Tegument lax granulomatos (granulomatous slack skin) Sindrom Sézary (SS) Afecţiuni limfoproliferative cutanate primitive CD30 pozitive Limfom primitiv cutanat anaplazic cu celule mari Papuloză limfomatoidă Limfom subcutanat cu celule T cu aspect de paniculită Limfom extraganglionar cu celule natural killer (NK)/ celule T, de tip nazal Limfom cutanat primitiv cu celule T periferice de tip nespecificat LCCT CD8+ epidermotrop agresivă Limfom cutanat cu celule T γ/δ a LCCT cu celule pleiomorfe mici/ medii CD4+ a Limfom cutanat cu celule B (LCCB) Limfom cutanat primitiv cu celule B de zonă marginală Limfom cutanat primitiv de centru folicular Limfom cutanat primitiv difuz cu celule B mari, leg-type (tip picior) a Entităţi provizorii Republicat cu permisiunea Societăţii Americane de Hematologie, după Willenze R, Jaffe ES, Burg G et al., WHO/EORTC classification for cutaneous lymphomas Blood 2005; 105: ; permisiunea a fost obţinută prin intermediul Copyright Clearance Center, Inc. serice biochimice şi pe examinări imagistice adecvate (tomografii computerizate ± tomografii cu emisie de pozitroni cu [18F]2-fluoro-2-dezoxi-D-glucoză, pentru toate stadiile de boală cu excepţia stadiului IA), deşi aceste investigaţii nu sunt necesare la pacienţii cu papuloză limfomatoidă (PLy) [5, 6]. Citometria în flux a sângelui periferic trebuie efectuată numai în cazuri selecţionate, dar este obligatorie la pacenţii cu (suspiciune de) sindrom Sézary (SS). Biopsia medulară şi puncţia-aspiraţie medulară trebuie efectuate în limfoamele cutanate cu evoluţie clinică intermediară sau agresivă, dar nu sunt necesare în limfoamele cutanate cu o evoluţie clinică atenuată (MF, limfomul cutanat anaplazic cu celule mari şi limfomul cutanat de zonă marginală), dacă nu sunt impuse de alte evaluări necesare pentru stadializare [5, 6]. Semnificaţia examinării medulare în limfomul primitiv cutanat de centru folicular (LPCCF) este controversată [6, 7]. Prognosticul este extrem de variabil în funcţie de tipul LPC şi de stadiul bolii. Pentru stadializarea clinica a MF şi a SS se recomandă utilizarea sistemului revizuit de stadializare TNMB (Tumour-node-metastasis-blood, tumoră-ganglioni-metastaze-sânge) elaborat de Societatea Internaţională pentru studiul Limfoamelor Cutanate/ Organizaţia Europeană pentru Cercetarea şi Tratamentul Cancerului (ISCL/ EORTC) (Tabelele 2 şi 3) [5]. Pentru alte tipuri de LPC în afară de MF/ SS, ISCL/ EORTC au Tabelul 2. Clasificarea TNMB revizuită a mycosis fungoides (MF) şi a sindromului Sézary (SS) T (la nivel tegumentar) T 1 Macule/ placarde cu suprafaţă limitată (care afectează < 10% din suprafaţa totală a pielii) T 2 Macule/ placarde generalizate (care afectează 10% din suprafaţa totală a pielii) T 3 Tumoră (tumori) T 4 Eritrodermie N (ganglioni limfatici) N 0 Fără anomalii clinice ale ganglionilor limfatici periferici N 1 Anomalii clinice ale ganglionilor limfatici periferici; fără afectare histologică N 2 Anomalii clinice ale ganglionilor limfatici periferici; cu afectare histologică (cu păstrarea arhitecturii ganglionare) N 3 Anomalii clinice ale ganglionilor limfatici periferici; cu afectare histologică (cu ştergerea (parţială) a arhitecturii ganglionare) N x Anomalii clinice ale ganglionilor limfatici periferici; fără confirmare histologică M (viscerale) Fără afectare viscerală M 1 Cu afectare viscerală B (sânge) B 0 Fără celule atipice circulante (Sézary) (sau reprezentând < 5% dintre limfocite) B 1 Încărcătură tumorală sanguină scăzută ( 5% dintre limfocite sunt celule Sézary, dar nu îndeplineşte criteriile B2) B 2 Încărcătură tumorală sanguină crescută ( 1000/ μl celule Sézary şi clone pozitive) Republicat cu permisiunea American Society of Hematology, după Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N et al., Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sézary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organisation of Research and Treatment of Cancer (EORTC), Blood 2007; 110: ; permisiunea a fost obţinută prin intermediul Copyright Clearance Center, Inc. Tabelul 3. Sistemul revizuit de stadializare clinică a mycosis fungoides (MF) şi a sindromului Sézary (SS) Stadiul clinic IA T 1 N 0 IB T 2 N 0 IIA T 1-2 N 1-2 IIB T 3 N 0-2 III T 4 N 0-2 IVA 1 T 1-4 N 0-2 B 2 IVA 2 T 1-4 N 3 B 0-2 IVB T 1-4 N 0-3 M 1 B 0-2 Republicat cu permisiunea American Society of Hematology, după Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N et al., Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sézary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organisation of Research and Treatment of Cancer (EORTC), Blood 2007; 110: ; permisiunea a fost obţinută prin intermediul Copyright Clearance Center, Inc.

3 3 Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire publicat un sistem separat de clasificare TNM [6]. Acest sistem de stadializare are în principal rolul de a documenta extensia bolii şi nu poate fi utilizat pentru evaluarea prognosticului. Tratament Alegerea tratamentului depinde de tipul de LPC şi de stadiul bolii. Din cauza heterogenităţii şi a rarităţii acestor limfoame, studiile clinice controlate efectuate în LPC sunt aproape inexistente, cu câteva excepţii care se referă în primul rând la medicamente aprobate recent. Astfel, recomandările sunt bazate în mare parte pe studii (retrospective) de cohortă şi pe opiniile experţilor discutate în timpul întâlnirilor de stabilire a consensului ale Grupului pentru Limfoame Cutanate din cadrul EORTC, ale Societăţii Internaţionale pentru Limfoame Cutanate (ISCL, International Society for Cutaneous Lymphomas), ale Consorţiului pentru Limfoame Cutanate din Statele Unite ale Americii (USCLC, United States Cutaneous Lymphoma Consortium) şi ale Grupului Internaţional de Radioterapie Oncologică în Limfom. Recent au fost publicate recomandări consensuale pentru obiectivele clinice şi criteriile de răspuns în MF/ SS şi în LPC cu excepţia MF/SS (Olsen EA, Willemze R, Wood GS et al. Clinical endpoints and response criteria in primary cutaneous lymphomas other then mycosis fungoides and Sézary syndrome: A Consensus Statement of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL), the United States Cutaneous Lymphoma Consortium (USCLC), and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organisation for the Reseacrh and Treatment of Cancer (EORTC). Blood. În curs de pregătire.) [8]. Mycosis fungoides şi variantele acesteia De vreme ce chimioterapia agresivă utilizată în stadii incipiente se asociază cu reacții adverse considerabile fără să îmbunătăţească supravieţuirea, pentru MF şi variantele acesteia se recomandă o abordare terapeutică conservatoare, adaptată la stadiul bolii [9.12]. Pacienţii care prezintă numai macule şi/sau plăci care acoperă < 10% (stadiul IA) sau 10% din suprafaţa cutanată (stadiul IB) trebuie să fie trataţi cu terapii localizate la nivelul pielii, care includ steroizi topici, psoraleni + ultraviolete de tip A (PUVA), ultraviolete de tip B de bandă îngustă (UVB) şi agenţi citostatici topici, cum sunt mecloretamina sau carmustina (BCNU). UVB de bandă îngustă trebuie folosite numai la pacienţii cu macule sau cu plăci foarte subţiri. Steroizii topici pot fi recomandaţi în monoterapie pentru stadiul IA de boală, caracterizat prin macule/ placarde plate. În stadiul IB, steroizii topici pot fi utilizaţi ca terapie adjuvantă pentru leziuni cutanate selecţionate. La pacienţii care prezintă una sau mai multe plăci infiltrate sau tumori (stadiul IIB), ar putea fi suficientă suplimentarea tratamentului cu radioterapie locală. Radioterapia locală poate fi curativă la pacienţii cu boală incipientă localizată, în special la cei cu MF unilezională sau cu reticuloză pagetoidă. Pentru radioterapia locală se utilizează cel mai frecvent fascicule de electroni (energia lor se stabileşte în funcţie de grosimea leziunii), administrate în bolus pentru obţinerea unei doze complete la nivel cutanat, cu margini de siguranţă 2 cm şi în doză totală de Gy. Pentru pacienţii cu placarde infiltrate mai extinse şi cu tumori sau pentru cei refractari la terapiile administrate direct la nivel cutanat, se poate utiliza o combinaţie între PUVA şi interferon alfa sau PUVA şi retinoizi (inclusiv bexaroten), o combinaţie între interferonul alfa şi retinoizi sau iradiere totală cutanată cu fascicul de electroni. Aceste terapii nu sunt însă curative, deşi remisiunile obţinute pot dura mai mulţi ani. Iradierea cutanată totală cu fascicul de electroni a fost adesea administrată până la doze totale de Gy, dar în ultimul timp au fost utilizate doze mai reduse (10-12 Gy) care au avantajul unei durate mai scurte de tratament, determină mai puţine reacţii adverse şi permit repetarea tratamentului [13]. La pacienţii cu boală avansată şi refractară pot fi utilizate doxorubicina lipozomală sau gemcitabina [14, 15]. Alţi agenţi, precum toxina de fuziune denileukin diftitox şi inhibitorii histondeacetilazelor (HDAC), cum sunt vorinostat şi romidepsin, au fost aprobaţi în Statele Unite ale Americii de către FDA (Food and Drug Administration) pentru pacienţii cu LCCT recidivat şi refractar, dar nu sunt încă aprobaţi în Europa pentru tratamentul LCCT [16-18]. Chimioterapia cu agenţi multipli este recomandată numai la pacienţii cu ștergerea arhitecturii ganglionare sau cu afectare viscerală (stadiul IV), sau la cei cu MF diseminată pe scară largă, care nu poate fi controlată prin terapii ţintite la nivel cutanat sau imunomodulatoare. Tratamentul paliativ local al leziunilor cutanate sau extracutanate poate fi realizat prin radioterapie locală cu doze 8 Gy [19]. La pacienţii relativ tineri, cu MF refractar şi progresiv sau cu SS, poate fi avut în vedere transplantul alogenic cu celule stem. Au fost raportate răspunsuri durabile, dar experienţa este încă limitată, iar regimul optim de condiţionare şi momentul optim pentru un transplant alogenic nu sunt cunoscute în prezent [20]. Rezultatele transplantului autolog de celule stem în MF şi SS au fost dezamăgitoare. Sindromul Sézary Fiind prin definiţie o afecţiune sistemică (leucemie), este necesar un tratament sistemic. Terapiile aplicate la nivel cutanat, cum sunt PUVA sau steroizii topici potenţi, pot fi utilizate ca tratamente adjuvante. Fotoforeza extracorporală (ECP, extracorporeal photophoresis), utilizată în monoterapie sau în asociere cu alte modalităţi terapeutice interferon alfa, retinoizi, iradiere totală cutanată cu fascicul de electroni şi PUVA a fost sugerată drept tratament de elecţie în SS şi MF eritrodermică [10-

4 Willemze et al. 4 Tabelul 4. Recomandări pentru managementul iniţial al LCCB. Extensie Terapie de linia întâi Terapii alternative LCPCBZM Solitar/ localizat Radioterapie locală Excizie (Antibiotice) a Multifocal Expectativă Radioterapie locală Clorambucil b Rituximab i.v. (Antibiotice) a LCPCF Solitar/ localizat Radioterapie locală Excizie Multifocal Expectativă Radioterapie locală Rituximab i.v. Interferon alfa i.l. Rituximab i.l. Steroizi intralezionali Interferon alfa i.l. Rituximab i.l. Steroizi intralezionali sau topici Interferon alfa i.l. Rituximab i.l. R-CVP/ CHOP c LCPDCB-TP Solitar/ localizat R-CHOP ± IFRT Radioterapie locală Rituximab i.v. Multifocal R-CHOP Rituximab i.v. a În prezenţa dovezilor de infecţie cu Borrelia burgdorferi b Sau alte regimuri cu monoterapie sau asocieri medicamentoase adecvate pentru limfoamele cu celule B de grad redus, c în cazuri excepţionale sau pentru pacienţii care dezvoltă afectări extracutanate. i.l. intralezional; IV intravenos; IFRT radioterapia câmpului afectat. Republicat cu permisiunea American Society of Hematology, după Sneff NJ, Noordijk EM, Kim YH et al., European Organisation for Research and Treatment of Cancer and International Society for Cutaneous Lymphoma consensus recommendations for the management of cutaneous B-cell lymphomas, Blood 2008;112: ; permisiune obţinută prin intermediul Copyright Clearance Center, Inc. 12]. Ratele globale de răspuns sunt cuprinse între 14% şi 25%, în funcție de regimul ECP şi de tipul combinaţiei folosite. Totuşi, superioritatea sugerată a ECP faţă de regimurile tradiţionale chimioterapice cu doze reduse nu a fost încă demonstrată în studii clinice controlate şi randomizate [21]. Un tratament prelungit asociat cu doze reduse de clorambucil şi prednison asigură adesea un control eficace al bolii, dar probabilitatea obţinerii unor răspunsuri complete este redusă. Metotrexat în doze reduse, bexaroten, denileukin diftitox, alemtuzumab (doze reduse) şi chimioterapia cu agenţi multipli au fost recomandate pentru tratamentul SS de linia a doua [10-12, 22]. Trebuie subliniat că este aproape imposibil de efectuat o comparaţie între rezultatele terapeutice din studii diferite din cauza diferenţelor dintre criteriile folosite pentru stabilirea diagnosticului de SS. Afecţiuni limfoproliferative cutanate primitive CD-30 pozitive Grupul afecţiunilor limfoproliferative primitive cutanate include limfomul primitiv cutanat anaplazic cu celule mari (C-ALCL) şi PLy, care formează un spectru de afecţiuni. Atât C-ALCL, cât şi Ply, au un prognostic excelent, supravieţuirea la 10 ani fiind de 90% şi, respectiv, de aproape 100% [23, 24]. Pacienţii cu C-ALCL se prezintă în general cu tumori sau noduli solitari sau localizaţi (ulceraţi) şi trebuie să fie trataţi cu radioterapie sau excizie chirurgicală. Pacienţii cu C-ALCL care prezintă leziuni cutanate multifocale pot fi trataţi optim cu metotrexat în doze reduse, la fel ca PLy, sau cu radioterapie în cazul unui număr redus de leziuni. Radioterapia se administrează de regulă cu fascicul de electroni, cu bolus, cu margini de siguranţă 2 cm şi în doză totală de 40 Gy [25]. Această doză este eficace şi bine tolerată. Doze mai reduse pot oferi aceleaşi rezultate, dar nu au fost publicate date în acest sens. La pacienţii cu leziuni multiple pot fi utilizate doze mai mici de iradiere pentru tratamentul paliativ. În cazurile care nu răspund la aceste tratamente se pot utiliza retinoizi sistemici, inclusiv bexaroten, sau interferon alfa [24]. Studii preliminare recente au raportat rate înalte de răspuns la brentuximab vedotin (anticorp monoclonal anti- CD30 cuplat cu agentul anti-tubulină monometil auristatin E) la pacienţi cu C-ALCL şi la pacienţi cu MF care exprimă CD30, dar studiile clinice controlate sunt încă la debut [26, 27]. Chimioterapia cu agenţi multipli este indicată numai la pacienţii care se prezintă cu afectare extracutanată sau care dezvoltă ulterior o astfel de afectare, precum şi în cazurile rare de afectare cutanată cu progresie rapidă.

5 5 Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire Tabelul 5. Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare (adaptat după sistemul de gradare al Infectious Disease Society of America-United States Public Health Service a ) Niveluri de evidenţă I Dovezi din cel puţin un studiu clinic de mari dimensiuni, randomizat şi controlat, efectuat cu o metodologie bună (risc redus de erori sistematice) sau meta-analize ale unor studii clinice randomizate, desfăşurate în condiţii bune, fără heterogenitate II Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate ample pentru care există suspiciuni de erori sistematice (calitate metodologică mai redusă) sau meta-analize ale unor astfel de studii, cu heterogenitate demonstrată III Studii prospective de cohortă IV Studii retrospective de cohortă sau studii de tip caz-control V Studii fără un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experţilor Grade de recomandare A Dovezi puternice care susţin eficacitatea şi un beneficiu clinic substanţial, recomandare fermă B Dovezi puternice sau moderate care susţin eficacitatea, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat C Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacităţii sau beneficiile nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (reacţii adverse, costuri etc.), opţional D Dovezi moderate împotriva eficacităţii sau în favoarea unor rezultate adverse, în general nerecomandat E Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau în favoarea rezultatelor adverse, niciodată recomandat a Dykewicy CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America. Limfomul subcutanat cu celule T cu aspect de paniculită (SPTCL, subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma) Termenul de SPTCL este utilizat în prezent numai pentru cazurile cu fenotip α/β al celulelor T, care au un prognostic favorabil, în special dacă acestea nu sunt asociate cu un sindrom hematofagocitar (SHF), care este adesea un sindrom clinic extrem de agresiv ce necesită o intervenţie imediată. Un studiu a raportat rate de supravieţuire generală la 5 ani de 91% şi 46% pentru pacienţii cu SPTCL neînsoţit şi, respectiv, însoţit de SHF [28]. În SPTCL fără SHF, se vor avea în vedere în primul rând steroizii sistemici sau alţi agenţi imunosupresori, în timp ce în cazurile cu leziuni cutanate solitare sau localizate se recomandă radioterapia cu fascicul de electroni. Există puţine informaţii despre doza de iradiere recomandată, dar în trecut s-au administrat doze de 40 Gy. De asemenea, bexaroten poate fi eficace în SPTCL [29]. Chimioterapia cu agenţi multipli este necesară numai în cazurile cu boală progresivă care nu răspunde la terapia imunosupresoare sau în cazurile cu SHF. Limfomul extraganglionar cu celule natural killer (NK)/ celule T, de tip nazal Limfomul extraganglionar cu celule NK/T, de tip nazal, este un limfom rar, asociat aproape întotdeauna cu prezenţa virusului Epstein-Barr care este mai frecvent în Asia şi America Centrală şi de Sud. Tegumentul este cea de-a doua localizare în ordinea frecvenţei, după cavitatea nazală/ nazofaringe. Pacienţii se prezintă în general cu plăci şi tumori multiple (ulcerate), sau, în cazul limfomului nazal cu celule NK/T, cu o tumoră distructivă localizată în regiunea mediană a feţei. Afectarea cutanată poate fi primară sau poate reprezenta o manifestare secundară a bolii. Un studiu a raportat o supravieţuire mediană de 27 de luni pentru pacienţii care se prezintă cu leziuni exclusiv cutanate, faţă de numai 5 luni în cazul pacienţilor cu afectare cutanată şi extracutanată [30]. Deoarece ambele grupuri au o evoluţie clinică agresivă, se pare că pentru această categorie nu este utilă diferenţierea afectării cutanate primare de cea secundară. La pacienţii cu boală în stadiul I, radioterapia este tratamentul de elecţie. Dozele de iradiere recomandate sunt mai mari decât cele utilizate pentru alte limfoame, administrându-se 50 Gy pentru leziunea iniţială şi încă 5-10 Gy pentru boala reziduală. În cazurile cu boală mai avansată, aceste limfoame au o evoluţie clinică agresivă şi sunt adesea rezistente la chimioterapie. Recent, a fost demonstrată eficiența unui regim chimioterapic intensiv care a inclus L-asparaginază (regimul SMILE) [31]. Limfomul cutanat primitiv cu celule T periferice de tip nespecificat (LCCT- NOS, primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma-not otherwise specified) În grupul LCCT-NOS primitive cutanate au fost incluse ca entităţi provizorii trei subgrupuri de afecţiuni, definite oarecum mai detaliat (vezi Tabelul 1). Totuşi, majoritatea cazurilor au în comun o evoluţie clinică în general agresivă şi o supravieţuire redusă, iar din acest motiv ar trebui să fie tratate ca LCCT-NOS sistemice, cu chimioterapie cu agenţi multipli. Deoarece rezultatele sunt adesea dezamăgitoare, poate fi avut în vedere transplantul alogenic cu celule stem încă din stadiile incipiente. Singura excepţie este reprezentată de grupul LCCT cu celule pleiomorfe micimedii CD4-pozitive. Aceşti pacienţi se prezintă adesea cu o tumoră solitară, localizată cel mai frecvent la nivelul capului, trebuie trataţi prin radioterapie locală sau excizie şi au un prognostic excelent. Limfoamele cutanate cu celule B Conform clasificării WHO-EORTC, se disting trei tipuri principale de LCCB: limfomul cutanat primitiv cu celule B de zonă marginală (LCPCBZM), limfomul cutanat primitiv

6 Willemze et al. 6 de centru folicular (LCPCF) şi limfomul cutanat primitiv difuz cu celule B mari, tip picior (LCPDCB-TP). Primele două tipuri sunt LCCB cu evoluţie lentă, asociindu-se cu o supravieţuire de 90% la 10 ani, dar LCPDCB-TP are un prognostic mai rezervat (supravieţuire asociată cu boala de aproximativ 50% la 5 ani). EORTC/ ISCL au formulat recomandări consensuale pentru managementul acestor trei tipuri de LCCB, care sunt rezumate în Tabelul 4 [32]. Dozele de radiaţii recomandate pentru LCCB de zonă marginală şi de centru folicular sunt de Gy, în timp ce iradierea cu doze reduse (4 Gy) este de cele mai multe ori suficientă pentru tratamentul paliativ al afecţiunilor multifocale [19]. Pentru limfomul cutanat primitiv difuz cu celule B mari, de tip picior, care este mai agresiv, se recomandă iradierea cu doze de 40 Gy. Medicina personalizată Pentru aceste tipuri de boală, sunt necesare cercetări suplimentare pentru identificarea markerilor moleculari care ar putea duce la progrese în domeniul medicinei personalizate. Urmărire Frecvenţa vizitelor de monitorizare depinde de tipul LPC şi de stadiul bolii. Intervalul scurs între vizite poate fi de 6 sau 12 luni pentru pacienţii cu tipuri blânde de LPC şi cu boală stabilă sau pentru pacienţii cu remisiuni complete, sau de 4-6 săptămâni pentru pacienţii cu boală activă sau progresivă. Vizitele de monitorizare trebuie să se concentreze asupra anamnezei şi examenului clinic complet, iar testele suplimentare (histologice, teste sanguine, imagistice, etc.) se vor efectua numai dacă sunt necesare. Notă Conform nivelurilor de evidenţă şi gradelor de recomandare prezentate în Tabelul 5, nivelurile de evidenţă din acest ghid sunt în general IV, iar recomandările au gradul B. Această situaţie este cauzată de heterogenitatea şi raritatea bolilor. Conflicte de interes ML a raportat rolul de purtător de cuvânt pentru Celgene, Janssen-Cilag, Roche, Bayer, Amgen, Mundipharma; contracte de cercetare cu Celgene, Pfizer, Mundipharma, Roche; fonduri primite de la Amgen, Roche, Italfarmaco. Ceilalţi autori nu au declarat conflicte de interes. Bibliografie 1. Willemze R, Jaffe ES, Burg G et al. WHO EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. WHO Classification of Tumours Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th Edition, Geneva: WHO Press, Tan SH, Sim CS, Ong BH. Cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides in Singapore: a clinicopathological analysis using recent classification systems. Br J Dermatol 2003; 149: Park JH, Shin HT, Lee DY et al. World Health Organization European Organization for Research and Treatment of Cancer classification of cutaneous lymphoma in Korea: a retrospective study at a single tertiary institution. J Am Acad Dermatol 2012; 67: Olsen EA, Vonderheid E, Pimpinelli N et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sézary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N et al. TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sézary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: Senff NJ, Kluin-Nelemans HC, Willemze R. Results of bone marrow examination in 275 patients with histological features that suggest an indolent type of cutaneous B-cell lymphoma. Br J Haematol 2008; 142: Olsen EA, Whittaker S, Kim YH et al. Clinical endpoints and response criteria in mycosis fungoides and Sézary syndrome: a consensus statement of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL), the United States Cutaneous Lymphoma Consortium (USCLC) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). J Clin Oncol 2011; 29: Kaye FJ, Bunn PA Jr., Steinberg SM et al. A randomized trial comparing combination electron-beam radiation and chemotherapy with topical therapy in the initial treatment of mycosis fungoides. N Eng J Med 1989; 321: Whittaker SJ, Marsden JR, Spittle M et al. Joint British Association of Dermatologists and UK Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol 2003; 149: Trautinger F, Knobler R, Willemze R et al. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/sézary syndrome. Eur J Cancer 2006; 42: Prince HM, Whittaker S, Hoppe RT. How I treat mycosis fungoides and Sézary syndrome. Blood 2009; 114: Kamstrup MR, Lindahl LM, Gniadecki R et al. Low-dose total skin electron beam therapy as a debulking agent for cutaneous T-cell lymphoma: an open-label prospective phase II study. Br J Dermatol 2012; 166: Marchi E, Alinari L, Tani M et al. Gemcitabine as frontline treatment for cutaneous T-cell lymphoma: phase II study of 32 patients. Cancer 2005; 104: Dummer R, Quaglino P, Becker JC et al. Prospective international multicenter phase II trial of intravenous pegylated liposomal doxorubicin monochemotherapy in patients with stage IIB, IVA, or IVB advanced mycosis fungoides: final results from EORTC J Clin Oncol 2012; 30: Prince HM, Duvic M, Martin A et al. Phase III placebo-controlled trial of denileukin diftitox for patients with cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2010; 28: Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM et al. Phase IIb multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: Whittaker SJ, Demierre MF, Kim EJ et al. Final results from a multicenter, international, pivotal study of romidepsin in refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2010; 28: Neelis KJ, Schimmel EC, Vermeer MH et al. Low-dose palliative radiotherapy for cutaneous B- and T-cell lymphomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 74:

7 7 Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire 20. Duarte RF, Schmitz N, Servitje O, Sureda A. Haematopoietic stem cell transplantation for patients with primary cutaneous T-cell lymphoma. Bone Marrow Transplant 2008; 41: Russell-Jones R. Extracorporeal photopheresis in cutaneous T-cell lymphoma. Inconsistent data underline the need for randomized studies. Br J Dermatol 2000; 142: Bernengo MG, Quaglino P, Comessatti A et al. Low-dose intermittent alemtuzumab in the treatment of Sézary syndrome: clinical and immunologic findings in 14 patients. Haematologica 2007; 92: Bekkenk MW, Geelen FA, van Voorst Vader PC et al. Primary and secondary cutaneous CD30(+) lymphoproliferative disorders: a report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group on the long-term followup data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. Blood 2000; 95: Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH et al. EORTC, ISCL, USCLC consensus recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma. Blood 2011; 118: Yu JB, McNiff JM, Lund MW, Wilson LD. Treatment of primary cutaneous CD30+ anaplastic large-cell lymphoma with radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70: Pro B, Advani R, Brice P et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol 2012; 30: Krathen M, Sundram U, Bashey S et al. Brentuximab vedotin demonstrates significant clinical activity in relapsed or refractory mycosis fungoides with variable CD30 expression. Blood ASH Annual Meeting Abstracts 2012; 120: Willemze R, Jansen PM, Cerroni L et al. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: definition, classification and prognostic factors. An EORTC Cutaneous Lymphoma Group study of 83 cases. Blood 2008; 111: Mehta N, Wayne AS, Kim YH et al. Bexarotene is active against subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma in adult and pediatric populations. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2012; 12: Bekkenk MW, Jansen PM, Meijer CJ et al. CD56+ hematological neoplasms presenting in the skin: a retrospective analysis of 23 new cases and 130 cases from the literature. Ann Oncol 2004; 15: Yamaguchi M, Kwong YL, Kim WS et al. Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV, relapsed, or refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma, nasal type: the NK-cell Tumor Study Group study. J Clin Oncol 2011; 29: Senff NJ, Noordijk EM, Kim YH et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer and International Society for Cutaneous Lymphoma consensus recommendations for the management of cutaneous B-cell lymphomas. Blood 2008; 112: