AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2241/2001/01; 2242/2001/01; Anexa 2 2243/2001/01; 2244/2001/01;5576/2005/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS SEROQUEL, comprimate filmate a 25 mg SEROQUEL, comprimate filmate a 100 mg SEROQUEL, comprimate filmate a 200 mg SEROQUEL 4 Day Starter pack SEROQUEL 300 mg, comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat Seroquel 25 mg conţine quetiapină 25 mg sub forma de fumarat de quetiapină 28,78 mg. Un comprimat filmat Seroquel 100 mg conţine quetiapină 100 mg sub forma de fumarat de quetiapină 115,13 mg. Un comprimat filmat Seroquel 200 mg conţine quetiapină 200 mg sub forma de fumarat de quetiapină 230,26 mg. Un comprimat filmat Seroquel 300 mg conţine quetiapină 300 mg sub forma de fumarat de quetiapină 345,39 mg. Pentru excipienţi vezi pct. 6.1 Lista excipienţilor. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul schizofreniei. Tratamentul episoadelor maniacale din psihoza bipolară. 4.2 Doze şi mod de administrare Medicamentul se administrează oral, de două ori pe zi, înainte sau după mese. Adulţi În tratamentul schizofreniei: doza pentru primele 4 zile de tratament este de 50 mg quetiapină în prima zi, 100 mg quetiapină în a doua zi, 200 mg quetiapină în a treia zi şi 300 mg quetiapină în a patra zi. Din a patra zi, doza trebuie crescută treptat până la doza eficace uzuală cuprinsă între 300-450 mg pe zi. Aceasta poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea individuală, cu limite cuprinse între 150-750 mg quetiapină pe zi. 1
În tratamentul episoadelor maniacale din psihoza bipolară: ca monoterapie sau ca terapie adjuvantă în stabilizarea dispoziţiei, doza totală zilnică în primele patru zile de tratament este de 100 mg (ziua 1), 200 mg (ziua 2), 300 mg (ziua 3), 400 mg (ziua 4). Creşterea ulterioară a dozei până la 800 mg pe zi în ziua a 6-a nu trebuie să depăşească 200 mg pe zi. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient între 200 800 mg pe zi. Doza eficace uzuală este cuprinsă între 400-800 mg pe zi. Vârstnici Ca şi alte antipsihotice, Seroquel trebuie utilizat cu prudenţă la vârstnici, în special în perioada de început a tratamentului. La pacienţii vârstnici tratamentul cu Seroquel trebuie început cu 25 mg pe zi. Doza trebuie crescută zilnic cu 25-50 mg pe zi până la doza eficace, care va fi mai mică faţă de cea a pacienţilor tineri. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Seroquel nu au fost evaluate la copii şi adolescenţi. Insuficienţă renală şi hepatică După administrare orală, clearance-ul quetiapinei administrate oral este redus cu aproximativ 25% la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Quetiapina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic şi de aceea trebuie folosită cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, tratamentul cu Seroquel trebuie început cu 25 mg pe zi. Doza trebuie crescută zilnic cu 25-50 mg până la doza terapeutică eficace. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la quetiapină sau la oricare dintre excipienţii medicamentului. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale Boli cardiovasculare Seroquel trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, boli cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Seroquel poate produce hipotensiune ortostatică, în special în perioada iniţială de stabilire a dozei; acest fenomen apare mai frecvent la pacienţii vârstnici decât la cei tineri. În studiile clinice, quetiapina nu a fost asociată cu o prelungire persistentă a intervalului QTc. Totuşi, ca şi în cazul altor antipsihotice, atunci când quetiapina se administrează concomitent cu alte medicamente care prelungesc intervalul QTc, ea trebuie utilizată cu prudenţă, în special la vârstnici. Convulsii În studiile clinice controlate, nu au existat diferenţe între frecvenţa convulsiilor apărute la pacienţii trataţi cu Seroquel şi grupul placebo. Ca şi pentru alte antipsihotice, se recomandă prudenţă în tratamentul pacienţilor cu convulsii în antecedente. Diskinezie tardivă Ca şi în cazul altor antipsihotice, Seroquel poate produce diskinezie tardivă după tratament de lungă durată. Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu Seroquel. Sindrom neuroleptic malign Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu Seroquel (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea 2
stării psihice, rigiditate musculară, instabilitate a sistemului nervos vegetativ şi creşterea creatinfosfokinazei. În aceste situaţii, administrarea Seroquel trebuie întreruptă şi se instituie tratament adecvat. Manifestări la întreruperea bruscă a tratamentului Foarte rar, la întreruperea bruscă a dozelor mari de antipsihotice au fost descrise manifestări acute cum sunt greaţă, vărsături şi insomnie. S-a raportat recurenţa simptomelor psihotice, precum şi mişcări involuntare patologice (cum sunt acatisie, distonie şi diskinezie). De aceea, se recomandă întreruperea treptată a tratamentului. Interacţiuni Vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni. Utilizarea concomitentă a Seroquel cu inductori enzimatici cum este carbamazepina poate reduce semnificativ expunerea sistemică la quetiapină. În funcţie de răspunsul clinic, pot fi necesare doze mai mari de Seroquel în cazul administrării concomitente cu inductori enzimatici. Concentraţia plasmatică a quetiapinei poate fi semnificativ mai mare în timpul administrării concomitente cu inhibitoare potente ale CYP3A4 (cum sunt antifungice azolice şi antibiotice macrolidice) decât la pacienţii din studiile clinice. În consecinţă se vor folosi doze mai mici de Seroquel. Trebuie acordată atenţie deosebită pacienţilor vârstnici şi debilitaţi. Trebuie luat în considerare raportul risc potenţial/beneficiu terapeutic la fiecare pacient în parte. 4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni Datorită efectelor principale ale quetiapinei asupra sistemului nervos central, Seroquel trebuie folosit cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel nervos central sau cu alcoolul etilic. Farmacocinetica litiului nu este modificată în cazul administrării concomitente cu Seroquel. Farmacocinetica acidului valproic, sub formă de valproat monosodic (cunoscut ca sodiu divalproex) şi a quetiapinei, Seroquel (fumarat de quetiapină), nu a fost modificată semnificativ clinic atunci când au fost administrate concomitent. Valproatul monosodic este un complex stabil cu o legătură coordinativă compus din valproat de sodiu şi acid valproic în raport 1:1 molar. Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată semnificativ în urma administrării concomitente cu antipsihotice cum sunt risperidona şi haloperidolul. Totuşi, administrarea concomitentă de Seroquel cu tioridazină determină creşterea clearance-ului quetiapinei. Quetiapina nu are efect inductor enzimatic asupra sistemelor hepatice implicate în metabolizarea fenazonei. Cu toate acestea, într-un studiu clinic cu mai multe doze, care a evaluat farmacocinetica quetiapinei administrată anterior şi în timpul tratamentului cu carbamazepină (inductor cunoscut al enzimelor hepatice), administrarea concomitentă a carbamazepinei a crescut semnificativ clearance-ul quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la quetiapină (măsurată prin aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp - ASC) la o medie de 13% din expunerea obţinută atunci când quetiapina a fost administrată în monoterapie, deşi la unii pacienţi s-a observat un efect mai mare. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, pot să apară concentraţii plasmatice mai mici şi, de aceea, pentru fiecare pacient, în funcţie de răspunsul clinic, va trebui luată în considerare creşterea dozelor de Seroquel. Trebuie menţionat că doza 3
maximă recomandată de Seroquel este de 750 mg pe zi pentru tratamentul schizofreniei şi de 800 mg pe zi pentru tratamentul episoadelor maniacale asociate cu psihoza bilpolară. Tratamentul continuu cu doze mai mari trebuie avut în vedere doar după o atentă evaluare individuală a raportului beneficiu/risc. Administrarea concomitentă de Seroquel cu alt inductor enzimatic, fenitoina, determină, de asemenea, creşterea clearance-ului quetiapinei. În cazul coadministrării de Seroquel şi fenitoină sau alţi inductori enzimatici (de exemplu barbiturice, rifampicina etc) pot fi necesare doze crescute de Seroquel pentru menţinerea controlului simptomelor psihice. În cazul întreruperii tratamentului cu fenitoină, carbamazepină sau alt inductor enzimatic, sau a înlocuirii acestora cu un non-inductor (de exemplu valproat de sodiu) poate fi necesară scăderea dozei de Seroquel. CYP3A4 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei mediată de citocromul P450. Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată după administrarea concomitentă de cimetidină, un inhibitor cunoscut al citocromului P450. Farmacocinetica quetiapinei nu a fost semnificativ influenţată de administrarea concomitentă a antidepresivului imipramină (cunoscut inhibitor al CYP2D6) sau a fluoxetinei (cunoscut inhibitor al CYP3A4 şi CYP2D6). Se recomandă totuşi precauţie în cazul administrării concomitente a Seroquel cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (ca antifungicele de tip azol şi antibioticele macrolidice) (vezi şi pct 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale şi 5.2 Proprietăţi farmacocinetice). 4.6 Sarcina şi alăptarea Siguranţa şi eficacitatea Seroquel nu au fost stabilite în timpul sarcinii la om (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă, Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, date de toxicologie privind reproducerea la animal). De aceea, Seroquel trebuie folosit în timpul sarcinii doar când beneficiile depăşesc riscurile potenţiale. Gradul de excreţie al quetiapinei în lapte nu este cunoscut. Femeile care alăptează trebuie sfătuite să întrerupă alăptarea în timpul administrării Seroquel. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Deoarece Seroquel poate determina somnolenţă pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje în timpul tratamentului. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în urma tratamentului cu Seroquel sunt somnolenţă, ameţeli, uscăciunea gurii, astenie uşoară, constipaţie, tahicardie, hipotensiune ortostatică si dispepsie. Ca şi în cazul altor antipsihotice, utilizarea Seroquel a fost asociată cu sincopă, sindrom neuroleptic malign, leucopenie, neutropenie şi edeme periferice. Incidenţa reacţiilor adverse asociate terapiei cu Seroquel sunt prezentate în forma recomandată de Consiliul Organizaţiei Internaţionale de Ştiinţe Medicale (CIOMS III Working group; 1995). 4
Fercvenţa Sistemul Organul Clasa Evenimentul advers Foarte frecvente Tulburări la nivelul sistemului Ameţeli 1,6 ( 10 %) nervos Somnolenţă 2 Tulburări la nivel sanguin şi Leucopenie 3 limfatic Tulburări cardiovasculare Tulburări gastro-intestinale Tahicardie 1,6 Constipaţie Uscăciunea gurii Dispepsie Frecvente ( 1% - <10%) Tulburări generale şi la locul administrării Investigaţii Astenie uşoară Edeme periferice Creşterea greutăţii 4 Creşterea transaminazelor plasmatice (ALT, AST) 5 Mai puţin frecvente ( 0,1% - <1%) Rare (0,01% -< 0,1%) Foarte rare (< 0,01%) Tulburări la nivelul sistemului nervos Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări vasculare Tulburări la nivel sanguin şi limfatic Tulburări la nivelul sistemului imunitar Investigaţii Tulburări la nivelul sistemului nervos Tulburări generale şi la locul administrării Tulburări ale aparatului reproducător şi glandelor mamare Tulburări la nivel sanguin şi limfatic Sincopă 1,6 Rinite Hipotensiune ortostatică 1, 6 Eozinofilie Hipersensibilitate Creşterea gamma-gt Creşterea trigliceridelor în condiţii de aport alimentar Creşterea colesterolului total Convulsii 1 Sindrom neuroleptic malign 1 Priapism Neutropenie 3 5
(1) Vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale (2) Poate să apară somnolenţă, frecvent în primele două săptămâni de tratament şi, în general, se remite cu continuarea administrării Seroquel (3) Nu au fost raportate cazuri severe şi persistente de neutropenie sau agranulocitoză în cursul studiilor clinice controlate cu Seroquel. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, s-a observat că leucopenia şi/sau neutropenia s-au remis după întreruperea tratamentului cu Seroquel. Factori posibili de risc pentru leucopenie şi/sau neutropenie includ un număr mic preexistent de leucocite şi istoric de leucopenie şi/sau neutropenie indusă de medicamente. (4) Apare în special în primele săptămâni de tratament. (5) În timpul administrării Seroquel, la unii pacienţi au fost observate creşteri asimptomatice ale nivelelor serice ale transaminazelor (ALT, AST) sau gamma-gt. Obişnuit, aceste creşteri sunt reversibile la continuarea tratamentului. (6) Ca şi alte antipsihotice cu acţiune blocantă alfa 1 -adrenergică, Seroquel poate determina hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii pacienţi, sincopă, mai ales în perioada iniţială de stabilire a dozei. Tratamentul cu Seroquel a fost asociat cu o scădere uşoară, dependentă de doză, a nivelului hormonilor tiroidieni, în special T 4 total şi T 4 liber. Reducerea T 4 total şi T 4 liber a fost maximă în primele 2 până la 4 săptămâni ale tratamentului cu Seroquel, fără alte scăderi în timpul tratamentului de lungă durată. În aproape toate cazurile, încetarea tratamentului cu Seroquel a fost asociată cu reversibilitatea efectului asupra T 4 total şi T 4 liber indiferent de durata terapiei. Numai la dozele mai mari au fost observate scăderi mici ale T 3 total şi T 3 derivat din T 4. Nivelele TBG au fost nemodificate şi, în general, nu s-au observat creşteri ale TSH, acestea neindicând că Seroquel ar determina hipotiroidism relevant clinic. Hiperglicemia şi exacerbarea diabetului zaharat preexistent au fost raportate în cazuri foarte rare în timpul tratamentului cu quetiapina. Ca şi alte antipsihotice, Seroquel poate determina o uşoară creştere în greutate, mai ales în primele săptămâni de tratament. Ca şi alte antipsihotice, Seroquel, poate prelungi intervalul QTc, dar în studiile clinice, nu a fost asociat cu o creştere persistentă (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale). Au fost raportate reacţii acute de tipul sindromului de întrerupere (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale). 4.9 Supradozaj Datele obţinute din studiile clinice privind supradozajul cu Seroquel sunt limitate. Au fost administrate doze până la 20 g quetiapină fără să se raporteze decese, iar recuperarea pacienţilor s-a făcut fără sechele. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri foarte rare de supradozaj cu Seroquel în monoterapie care să determine deces, comă sau prelungirea intervalului QTc. În general, semnele şi simptomele raportate se datorează exagerării efectelor farmacologice cunoscute, de exemplu ameţeli şi sedare, tahicardie şi hipotensiune arterială. Nu există un antidot specific al quetiapinei. În cazurile de intoxicaţie severă, trebuie luată în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente şi se recomandă tratament de susţinere, menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii cu asigurarea oxigenării şi ventilaţiei, monitorizarea şi susţinerea aparatului cardiovascular. 6
Se va continua monitorizarea atentă până la recuperarea pacientului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, oxazepine şi tiazepine. Cod ATC: N05A H04. Mecanism de acţiune Quetiapina este un antipsihotic atipic care interacţionează cu o varietate mare de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina are o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici (5HT 2 ) decât pentru cei dopaminergici (D 1 şi D 2 ), de la nivel central. Quetiapina are, de asemenea, o afinitate mare pentru receptorii alfa 1 -adrenergici şi histaminergici, o afinitate mai mică faţă de receptorii alfa 2 -adrenergici şi nu are afinitate apreciabilă pentru receptorii colinergici muscarinici sau benzodiazepinici. Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. Efecte farmacodinamice Rezultatele studiilor la animale predictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP) au arătat că antipsihoticul quetiapină determină catalepsie slabă la doze eficace de blocare a receptorilor D 2 şi că produce reducerea selectivă a descărcării neuronilor dopaminergici A10 mezolimbici comparativ cu neuronii nigrostriaţi A9 implicaţi în funcţia motorie. De asemenea, au arătat că antipsihoticul quetiapină determină reacţii distonice minime la maimuţele sensibilizate la neuroleptic. Eficacitate clinică În trei studii clinice placebo controlate incluzând unul ce a folosit doze între 75 750 mg Seroquel pe zi, nu s-au observat diferenţe între grupul tratat cu Seroquel şi grupul placebo, în ceea ce priveşte frecvenţa SEP sau necesitatea de a folosi concomitent anticolinergice. În 4 studii controlate evaluând doze de Seroquel de până la 800 mg pentru tratamentul maniei din boala bipolară, 2 ca monoterapie şi celelalte ca terapie adjuvantă a litiului sau valproatului monosodic, nu s-au raportat diferenţe între grupul de tratament cu Seroquel şi grupul cu placebo cu privire la incidenţa SEP sau necesitatea de a folosi concomitent anticolinergice. Seroquel nu produce creşteri susţinute ale prolactinei. Într-un studiu clinic multiplu cu doze fixe, la terminarea studiului, nu au existat diferenţe ale valorilor prolactinei între Seroquel, în intervalul de doze recomandate, şi grupul placebo. În studiile clinice, Seroquel a demonstrat că este eficace în tratamentul simptomelor pozitive şi negative ale schizofreniei. În studii clinice comparative, s-a demonstrat a fi la fel de eficace pe termen scurt ca şi antipsihoticele standard, cum sunt clorpromazina şi haloperidolul. În studiile clinice, Seroquel s-a dovedit a fi eficace în monoterapie sau ca terapie adjuvantă în reducerea simptomelor maniacale la pacienţii cu boală bipolară. Valorile medii ale dozei mediane de serotonină în ultima săptămână la pacienţii ce au răspuns la tratament au fost de aproximativ 600 mg; aproximativ 85% din cei ce au răspuns la tratament utilizau între 400 şi 800 mg pe zi. 7
5.2 Proprietăţi farmacocinetice După administrare orală, quetiapina se absoarbe bine şi este metabolizată în proporţie mare. La om, metaboliţii plasmatici principali nu au activitate farmacologică semnificativă. Administrarea alimentelor nu afectează semnificativ biodisponibilitatea quetiapinei administrată oral. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 7 ore. Quetiapina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 83%. Studiile clinice au demonstrat că antipsihoticul quetiapină este eficace când este administrat de 2 ori pe zi. Datele sunt susţinute şi de un studiu cu tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) care a evidenţiat că legarea de receptorii 5HT 2 şi D 2 se menţine până la 12 ore după administrarea dozei de quetiapină. Farmacocinetica quetiapinei este liniară, fără diferenţe între bărbaţi şi femei. Valorile medii ale clearance-ului quetiapinei la vârstnici sunt cu aproximativ 30-50% mai mici ca la adulţii între 18 65 ani. Valorile medii ale clearance-ului plasmatic al quetiapinei au fost mai mici cu aproximativ 25% la subiecţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73 m 2 ) şi la subiecţii cu insuficienţă hepatică (ciroză alcoolică compensată), dar valorile clearance-ului individual sunt în limita valorilor pentru subiecţii normali. Quetiapina este metabolizată în proporţie mare, mai puţin de 5% eliminându-se sub formă nemodificată în materiile fecale şi urină; aceste date au fost obţinute după administrare de quetiapină marcată radioactiv. Aproximativ 73% din doza marcată radioactiv este excretată prin urină şi 21% prin materiile fecale. Investigaţiile in vitro au arătat că metabolizarea quetiapinei se realizează prin intermediul sistemului citocromului P450, în special prin izoenzima CYP3A4. Într-un studiu cu doze multiple la voluntari sănătoşi s-a evaluat farmacocinetica quetiapinei administrată înainte şi în timpul tratamentului cu ketoconazol. Administrarea concomitentă a determinat creşterea valorilor medii ale C max şi ASC ale quetiapinei cu 235%, respectiv 522% şi o scădere corespunzătoare a clearance-ului mediu după administrare orală, cu 84%. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al quetiapinei a crescut de la 2,6 la 6,8 ore, dar valorile medii ale t max au rămas nemodificate. La om, quetiapina şi unii dintre metaboliţii săi sunt inhibitori slabi ai activităţii citocromilor P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4, dar numai la concentraţii de cel puţin 10-50 ori mai mari decât cele realizate după administrarea dozei recomandate la om (300 450 mg pe zi). Pe baza acestor rezultate obţinute in vitro, este puţin probabil ca administrarea concomitentă de quetiapină cu alte medicamente să ducă la o inhibare semnificativă clinic a metabolizării acelor medicamente mediată de citocromul P450. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studii de toxicitate acută Quetiapina are o toxicitate acută mică. După administrarea orală sau intraperitoneală a unor doze de 500 mg/kg, respectiv 100 mg/kg la şoarece şi şobolan, au apărut modificări specifice neurolepticelor: scăderea activităţii motorii, ptoză, dispariţia reflexului de ridicare în poziţie verticală, convulsii şi sialoree. 8
Studii de toxicitate după administrarea de doze repetate În studii cu doze multiple de quetiapină la şobolan, câine şi maimuţă, au fost observate efectele anticipate ale antipsihoticelor la nivelul sistemului nervos central (de exemplu: sedare la doze mai mici şi tremor, convulsii sau prostraţie la doze mai mari). Hiperprolactinemia, indusă prin acţiunea de tip antagonist a quetiapinei sau a metaboliţilor săi nivelul receptorilor dopaminergici D 2, a fost variabilă la diferite specii, cea mai mare valoare fiind obţinută la şobolan. Efectele consecutive acestei activităţi au fost observate într-un studiu de 12 luni şi au inclus hiperplazie mamară, creşterea în greutate a hipofizei, scăderea greutăţii uterului şi accelerarea creşterii femelelor. Au fost observate efecte morfologice şi funcţionale reversibile la nivelul ficatului, constând în creşterea enzimelor hepatice la şoarece, şobolan şi maimuţă. La şobolan şi maimuţă a fost observată hipertrofie celulară foliculară tiroidiană, concomitent cu modificări în concentraţia plasmatică a hormonilor tiroidieni. Pigmentarea ţesuturilor, în special a tiroidei, nu a fost asociată cu efecte morfologice sau funcţionale. La câine au fost observate creşteri tranzitorii ale frecvenţei cardiace, fără modificarea tensiunii arteriale. La câine a fost observată apariţia cataractei posterioare triunghiulare după 6 luni de tratament cu doze de 100 mg/kg şi zi, prin inhibarea biosintezei colesterolului în cristalin. La maimuţa Cynomolgus şi la rozătoare nu a fost observată apariţia cataractei la doze de până la 225 mg/kg şi zi. În studiile clinice nu a fost observată opacitate corneană legată de administrarea medicamentului. În nici un studiu de toxicitate nu s-au evidenţiat scăderea numărului neutrofilelor sau agranulocitoză. Studii de carcinogenitate În studiile la şobolan (doze de 0, 20, 75 şi 250 mg/kg şi zi) frecvenţa adenocarcinomului mamar la femele a crescut la toate dozele, consecinţă a hiperprolactinemiei prelungite. La şobolan mascul (250 mg/kg şi zi) şi şoarece (250 şi 750 mg/kg şi zi) a crescut incidenţa adenomului celular folicular tiroidian benign, prin mecanismul cunoscut la rozătoare, determinat de clearance-ul hepatic crescut al tiroxinei. Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere Efectele asociate prolactinemiei crescute (reducere marginală a fertilităţii la masculi şi pseudosarcină, durată prelungită a diestrului, creşterea intervalului dintre actele sexuale, reducerea frecvenţei sarcinii) observate la şobolan nu sunt relevante pentru om, datorită diferenţelor specifice de specie în controlul hormonal al reproducerii. Quetiapina nu are efecte teratogene. Studii de mutagenitate Studiile au dovedit că antipsihoticul quetiapină nu are efecte mutagene sau clastogene. 9
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Seroquel, comprimate filmate a 25 mg Nucleu: povidonă, hidrogenofosfat de calciu, celuloză microcristalină, amidonglicolat de sodiu (tip A), lactoză monohidrat, stearat de magneziu. Film: hipromeloză, macrogol 400, oxid roşu de fer (E172), oxid galben de fer (E172), dioxid de titan (E171). Seroquel, comprimate filmate a 100 mg Nucleu: povidonă, hidrogenofosfat de calciu, celuloză microcristalină, amidonglicolat de sodiu (tip A), lactoză monohidrat, stearat de magneziu. Film: hipromeloză, macrogol 400, oxid galben de fer (E172), dioxid de titan (E171). Seroquel, comprimate filmate a 200 mg Nucleu: povidonă, hidrogenofosfat de calciu, celuloză microcristalină, amidonglicolat de sodiu (tip A), lactoză monohidrat, stearat de magneziu. Film: hipromeloză, macrogol 400, dioxid de titan (E171). Seroquel 300 mg, comprimate filmate Nucleu: povidonă, hidrogenofosfat de calciu dihidrat, celuloză microcristalină, lactoză monohidrat, amidonglicolat de sodiu (tip A), stearat de magneziu. Film: hipromeloză, macrogol 400, dioxid de titan (E171). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30 C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Seroquel, comprimate filmate a 25 mg Cutie cu 6 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Seroquel, comprimate filmate a 100 mg Cutie cu 6 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Seroquel, comprimate filmate a 200 mg Cutie cu 6 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Seroquel, 4 Day Starter pack Cutie cu un blister 4 Day Starter pack din PVC/Al cu 10 comprimate filmate (6 comprimate de 25 mg, 3 comprimate de 100 mg, 1 comprimat de 200 mg). Seroquel 300 mg, comprimate filmate Cutie cu 6 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. 10
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa Nu sunt necesare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AstraZeneca UK Limited Macclesfield, Cheshire SK 10 2NA, Marea Britanie 8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE Seroquel, comprimate filmate a 25 mg: 2241/2001/01 Seroquel, comprimate filmate a 100 mg: 2242/2001/01 Seroquel, comprimate filmate a 200 mg: 2243/2001/01 Seroquel, 4 Day Starter pack : 2244/2001/01 Seroquel 300 mg, comprimate filmate: 5576/2005/01 9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI Seroquel, comprimate filmate a 25 mg, Seroquel, comprimate filmate a 100 mg, Seroquel, comprimate filmate a 200 mg, Seroquel, 4 Day Starter pack : Autorizare - Septembrie 2001 Seroquel 300 mg, comprimate filmate: Autorizare Iulie 2005 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2005 11