AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 4496/2004/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS DALERON COLD3 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine paracetamol 325 mg, clorhidrat de pseudoefedrină 30 mg, bromhidrat de dextrometorfan 15 mg 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Daleron Cold3 este indicat pentru ameliorarea simptomelor din răceală şi gripă: - dureri uşoare şi moderat severe (cefalee, dureri musculare şi articulare, dureri în gât); - febră; - hipersecreţie şi congestie nazală; - tuse uscată şi iritativă. 4.2 Doze şi mod de administrare Adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani: doza recomandată este de 2 comprimate Daleron Cold3, nu mai mult de 4 ori pe zi. Intervalul dintre doze trebuie să fie de cel puţin 4 ore. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la paracetamol, clorhidrat de pseudoefedrină, bromhidrat de dextrometorfan şi oricare dintre excipienţii produsului. - Insuficienţă hepatică sau renală severă. - Hipertensiune arterială severă. - Boală coronariană severă (angină pectorală). - Tratament concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază. - Deficienţă congenitală de glucozo-6-fosfat dehidrogenază 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică uşoară până la moderată pot utiliza Daleron Cold3 numai sub supraveghere medicală. Medicamentul nu este recomandat pacienţilor cu afecţiuni cardiace, hipertensiune arterială, afecţiuni tiroidiene, diabet zaharat şi pacienţilor cu tulburări de micţiune datorate hiperplaziei de prostată, decât la recomandarea medicului. Medicamentul nu este recomandat copiilor cu vârsta sub 12 ani. Daleron Cold3 nu trebie administrat în asociere cu alte medicamente care conţin paracetamol. Dozele recomandate nu trebuie depăşite. În timpul tratamentului cu Daleron Cold3 nu se recomandă consumul de alcool etilic. Medicamentul nu trebuie administrat mai mult de 5 zile fără consult medical. Dacă simptomele nu se ameliorează sau se înrăutăţesc, pacientul trebuie să spună medicului. Este necesară precauţie în cazul administrării medicamentului la pacienţii debilitaţi şi la pacienţii alcoolici. 1
4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni Paracetamol - În cazul administrării regulate şi îndelungate, medicamentul potenţează acţiunea warfarinei şi creşte riscul hemoragic. - Tratamentul concomitent cu colestiramină poate determina scăderea absorbţiei paracetamolului, scăzând astfel efectul paracetamolului. - Metoclopramida şi domperidona cresc absorbţia paracetamolului. - Administrarea concomitentă cu antiinflamatoare nesteroidiene creşte riscul de insuficienţă renală. - Administrarea concomitentă cu cloramfenicol poate prelungi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al cloramfenicolului până la de 5 ori. - Administrarea concomitentă cu inductori ai enzimelor hepatice, cum sunt antiepileptice, barbiturice şi rifampicina, poate creşte probabilitatea apariţiei efectelor toxice. - Salicilamida prelungeşte timpul de eliminare al paracetamolului, ceea ce determină acumularea substanţei active şi în consecinţă creşterea formării de metaboliţi toxici. - Administrarea concomitentă de alcool etilic poate creşte hepatotoxicitatea paracetamolului. Pseudoefedrina - Medicamentul nu trebuie administrat concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO). De asemenea, nu trebuie administrat timp de 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu IMAO. Administrarea concomitentă poate determina crize hipertensive severe, cefalee, hiperpirexie şi aritmii ameninţătoare de viaţă. Deoarece pseudoefedrina este simpatomimetică, stimulează prin acţiune indirectă eliberarea de norepinefrină, în timp ce IMAO cresc cantitatea de norepinefrină în neuronii adrenergici prin inhibarea degradării catecolaminelor. La administrarea concomitentă a acestor medicamente, cantitatea de norepinefrină este semnificativ crescută la fel ca şi activitatea sistemului nervos simpatic. - Administrarea concomitentă de metildopa poate determina tulburări de reglare ale tensiunii arteriale, cu posibilitatea apariţiei crizelor hipertensive. - Administrarea concomitentă de dihidroergotamină poate determina creşterea tensiunii arteriale. - Administrarea concomitentă de substanţe care alcalinizează urina, cum sunt bicarbonatul de sodiu poate determines întârzierea semnificativă a excreţiei pseudoefedrinei. Dextrometorfan - Medicamentul nu trebuie administrat concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO). De asemenea, nu trebuie administrat timp de 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu IMAO. Administrarea concomitentă poate determina sindrom serotoninic (greaţă, vărsături, hipertensiune arterială, crampe musculare, tremurături, hiperpirexie, tulburări mentale, stop cardiac). Administrarea concomitentă poate determina apariţia modificărilor în recaptarea şi metabolizarea catecolaminelor, precum şi acumularea serotoninei în sistemul nervos central (SNC). - Administrarea concomitentă de fluoxetină (antidepresiv, inhibitor al recaptării serotoninei în neuronii cerbrali) creşte toxicitatea dextrometorfanului (greaţă, vărsături, tulburări vizuale, halucinaţii) sau riscul apariţiei sindromului serotoninic. Fluoxetina inhibă izoenzima citocromului P-450IID6 (CYP2D6) care catalizează metabolizarea dextrometorfanului. Administrarea concomitentă a acestor medicamente determină o inhibiţie competitivă a metabolizării ambelor substanţe active şi o creştere a concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, determinând o toxicitate crescută. - Administrarea concomitentă de haloperidol (neuroleptic, antagonist al dopaminei) determină creşterea toxicităţii dextrometorfanului. Haloperidolul este un inhibitor al izoenzimei citocromului P-450IID6, care catalizează metabolizarea dextrometorfanului. Administrarea concomitentă a acestor medicamente determină inhibarea metabolizării dextrometorfanului cu creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. 2
4.6 Sarcina şi alăptarea Riscul asociat administrării nu poate fi complet exclus. Prin urmare nu se recomandă utilizarea în timpul sarcinii şi alăptării, decât dacă este absolut necesar, după evaluarea raportului beneficiu matern/risc potenţial fetal. Pseudoefedrina se excretă în lapte şi poate determina la sugari agitaţie şi insomnie. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Daleron Cold3 poate influenţa reacţiile psihomotorii. Prin urmare se recomandă precauţie pacienţilor care conduc vehicule sau folosesc utilaje. 4.8 Reacţii adverse La dozele recomandate, reacţiile adverse sunt rare şi uşoare. Ocazional pot să apară greaţă, reacţii cutanate de hipersensibilizare (rash, urticarie, prurit), uscăciunea mucoasei bucale, agitaţie, somnolenţă, ameţeli şi cefalee. Rar, pot să apară hipertensiune arterială şi aritmii. 4.9 Supradozaj Paracetamol Doze substantial mai mari decât cele recomandate (7,5 g la adulţi) pot determina insuficienţă hepatică şi renală severă. La copii, semnele de supradozaj devin evidente la doze ce depăşesc 150 mg/kg. Semnele de supradozaj apar în primele 24 ore şi se manifestă sub formă de greaţă, vărsături, transpiraţii profuze şi dureri abdominale. Semnele de insuficienţă hepatică apar abia după 2-4 zile de la ingestia unei doze excesive. Tratamentul supradozajului este simptomatic. Antidotul specific în supradozajul cu paracetamol este N- acetil-cisteina, care trebuie administrat în primele 12 ore de la ingestie. Pseudoefedrina După ingestia unei supradoze reacţiile adverse ale medicamentului sunt exacerbate, în special agitaţia, iritabilitatea, tremurăturile, halucinaţiile, crampele musculare, hipertensiunea arterială, aritmiile, greaţa şi vărsăturile. Simptomele apar de obicei la 4-8 ore de la ingestia unei supradoze. Ele sunt tranzitorii şi, de obicei, nu este necesar tratament. Măsurile necesare sunt lavajul gastric care trebuie efectuat nu mai târziu de 4 ore de la ingestia supradozei. Cărbunele activ este eficace doar dacă este administrat în prima oră după ingestie. Dacă nu s-a produs afectare renală, creşterea diurezei poate accelera eliminarea substanţei active din organism. Dacă apar semne de toxicitate cardiacă, se poate administra intravenos propranolol, iar în caz de delir şi crampe musculare se poate administra diazepam. Dextrometorfan Reacţiile toxice severe sunt puţin probabil să apară, cu excepţia ingestiei unei cantităţi excesive de dextrometorfan. Pot să apară greaţă, vărsături, somnolenţă, ameţeli, iritabilitate, tulburări vizuale, retenţie urinară, modificări ale reflexelor musculare, dificultăţi respiratorii, psihoze toxice (euforie, halucinaţii, dezorientare). Doze extrem de mari determină apatie şi comă. Dacă dozele depăşesc 10 mg/kg, este necesar lavaj gastric. Tratamentul supradozajului include administrarea de cărbune activ care reduce absorbţia, administrarea intravenoasă de naloxonă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: paracetamol, combinaţii cu psiholeptice Cod ATC: N02B E71 Paracetamol Mecanismul de acţiune al paracetamolului nu a fost încă elucidat complet. Efectul analgezic este probabil rezultatul inhibării ciclooxigenazei şi a sintezei prostaglandinelor din SNC. Paracetamolul are un efect neglijabil asupra sintezei prostaglandinelor la nivelul 3
inflamaţiei locale, astfel încât efectul său antiflogistic este slab. În comparaţie cu antiinflamatoarele nesteroidiene, paracetamolul determină mai puţine reacţii adverse gastro-intestinale, deoarece are un efect slab asupra sintezei prostaglandinelor în ţesuturile periferice. Activitatea antipiretică a paracetamolului rezultă din acţiunea directă asupra centrului termoreglator din hipotalamus. Paracetamolul scade febra prin vasodilataţia vaselor sanguine periferice şi prin favorizarea circulaţiei sanguine şi a transpiraţiei. Pseudoefedrina este o amină simpatomimetică cu efecte directe şi indirecte asupra receptorilor adrenergici. Acţionează ca un agonist pe receptorii β-adrenergici cardiaci şi din muşchii netezi bronşici, precum şi pe receptorii α-adrenergici periferici; acţionează indirect prin eliberarea neurotransmiţătorilor (norepinefrina) din neuronii adrenergici. Efectul decongestionant al pseudoefedrinei este rezultatul acţiunii agoniste directe pe receptorii α-adrenergici ai muşchilor netezi vasculari din mucoasa tractului respirator. Datorită constricţiei arteriolelor dilatate, fluxul sanguin din mucoasa nazo-faringiană şi edemul se reduc, scăzând astfel congestia şi secreţia nazală. Comparativ cu efedrina, pseudoefedrina, stimulează mult mai slab receptorii β-adrenergici. Pseudoefedrina are un uşor efect stimulant asupra SNC. Administrată în doze terapeutice, practic nu creşte tensiunea arterială. Dextrometorfanul este un D-izomer al analogului codeinei, levorfanol. Acţionează la nivel central asupra centrului tusei, prin ridicarea pragului reflexului de tuse, ameliorând în acest fel tusea seacă asociată iritaţiei faringiene din răcelile comune. Efectul antitusiv al substanţei active este similar codeinei, dar nu are un efect analgezic semnificativ. Dextrometorfanul nu inhibă centrul respirator şi nu determină dependenţă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După administrarea orală paracetamolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastrointestinal. Concentraţiile plasmatice maxime se ating în 15-90 minute după administrare, depinzând de forma farmaceutică. Biodisponibilitatea este de aproximativ 80%. Paracetamolul este distribuit rapid şi relativ uniform în organism. Volumul aparent de distribuţie este de 0,8-1,36 1/kg. O cantitate mică de medicament se leagă de proteinele plasmatice (aproximativ 10%), exceptând supradozajul, când cantitatea legată de proteinele plasmatice este 20-50% din substanţa activă. Paracetamol este metabolizat în principal în ficat, şi, într-o proporţie foarte mică, în tractul gastro-intestinal şi rinichi. Calea de metabolizare principală este prin conjugarea cu acidul glucuronic şi sulfuric. La doze uzuale, paracetamolul este metabolizat în sulfaţii şi glucuronidaţi, în timp ce o cantitate mică de substanţă activă este metabolizată în N-acetil-p-benzochinonimină, un metabolit foarte reactiv, toxic pentru hepatocite. De obicei, acesta se leagă rapid de glutationul celular şi este excretat renal sub formă conjugată. După doze excesive de paracetamol, se formează cantităţi mari de benzochinonimină. După epuizarea rezervelor de glutation din organism, metaboliţii toxici în exces se leagă covalent de componenţii celulari vitali, determinând necroză hepatică acută. Timpul de înjumătăţire plasmatică variază între 1,5 şi 3 ore (timpul de înjumătăţire plasmatică mediu este 2,3 ore). La vârstnici timpul de înjumătăţire plasmatică mediu este acelaşi (2,17 ore), astfel încât nu este necesară ajustarea dozelor. În cazul bolilor hepatice cronice stabilizate, paracetamolul se poate administra în siguranţă la dozele terapeutice. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, unii autori recomandă prelungirea intervalului dintre doze. O mică proporţie de paracetamol (2-5%) se excretată renal nemodificată; paracetamolul se excretă în principal în urină sub formă de glucuronidaţi (55-60%) şi sulfaţi (30-35%). O cantitate foarte mică se excretă prin bilă. Aproximativ 90% din paracetamol este eliminat din organism în 24 ore. După administrarea orală, pseudoefedrina este absorbită rapid şi complet din tractul intestinal (> 95%). Efectul decongestionant apare după 15-30 minute iar efectul maxim 4
după 30-60 minute de la administrare, depinzând de forma farmaceutică. Volumul aparent de distribuţie este 2,4-2,6 l/kg. Pseudoefedrina este incomplet metabolizată în ficat, prin N-demetilare. În 24 ore 70-90% din doză este excretată nemodificată prin urină; restul dozei se excretă sub formă de metaboliţi. 1-6% din substanţa activă este excretată sub forma metabolitului activ norpseudoefedrină, care stimulează sistemul nervos. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare depinde de ph-ul urinei. La ph = 5,5-6 acesta este de 9-16 ore, în urina alcalinizată poate fi prelungit până la 50 ore, în timp ce în urina foarte acidă se poate reduce la 1,5 ore. Pseudoefedrina se excretă în lapte; concentraţiile substanţei active excretate în lapte sunt de 2-3 ori mai mari decât cele plasmatice. Deoarece pseudoefedrina şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal pe cale renală, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor. Dextrometorfanul este absorbit rapid după administrarea orală. Debutul efectului are loc în 15-30 minute; concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 2,5 ore. După o doză unică orală, durata efectului este de 5-6 ore. Dextrometorfanul este metabolizat hepatic prin O- şi N- demetilare oxidativă şi apoi conjugat cu acizii glucuronic şi sulfuric. Cea mai mare parte din substanţa activă este O-demetilată în metabolitul activ dextrorfan, care este responsabil de efectul antitusiv. Metabolizarea este puternic dependentă de polimorfismul genetic. Există diferenţe dependente de fenotip între indivizi în ceea ce priveşte căile de metabolizare ale medicamentului. În populaţia europeană albă există aproximativ 10% subiecţi care metabolizează slab acest medicament, astfel încât la aceste persoane concentraţiile plasmatice ale produsului pot fi mult crescute, având ca rezultat un risc mai mare de efecte toxice. În primele 24 ore după o doză orală, peste 85% din medicament este excretat în urină sub formă de metaboliţi liberi sau conjugaţi precum şi o cantitate mică de substanţă activă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al dextrometorfanului este de 1,4-3,9 ore şi cel al dextrorfanului este de 3,4-5,6 ore. Deoarece metabolitul activ principal, dextrorfanul, este excretat renal, la pacienţii cu insuficienţă renală dozele trebuie ajustate. 5.3 Date preclinice de siguranţă Doza orală letală (DL 50 ) de paracetamol la şoarece variază între 295 mg/kg şi 1212 mg/kg şi depăşeste 4 g/kg la şobolan. DL 50 aproximativă la administrarea i.v. de paracetamol la câine a fost de 826 mg/kg iar cea orală de 2404 mg/kg. Administrarea prelungită a unor doze extrem de mari (1-7 g/kg) de paracetamol a determinat leziuni hepatice şi renale la animalele de laborator. Paracetamolul nu afectează funcţia de reproducere şi nici nu prezintă efecte mutagene sau carcinogene. Clorhidratul de pseudoefedrină este moderat toxic pentru animalele de laborator. Valorile DL 50 orale la şoarece au fost de 371 mg/kg; dozele parentale la iepure de 75 mg/kg, 371 mg/kg la şobolan şi 400 mg/kg la şoarece nu au determinat decese. Substanţa activă reduce creşterea în greutate la femele gestante de şobolan şi nu are efecte teratogene asupra fătului (reduce creşterea în greutate şi are efect asupra osificării). Până în prezent clorhidratul de pseudoefedrină nu a dovedit potenţial carcinogen. În literatura de specialitate nu sunt date referitoare la toxicitatea după administrarea de doze repetate şi la mutagenitate. DL 50 după administrarea orală şi subcutanată a bromhidratului de dextrometorfan la animalele de laborator variază între 125 şi 423 mg/kg, ceea ce indică o toxicitate moderată a substanţei active. După administrarea intravenoasă valorile DL 50 au fost sub 30 mg/kg. Dozele mari de bromhidrat de dextrometorfan au efecte neuroprotective şi neurotoxice (reducere generală a activităţii, convulsii, deprimare respiratorie) în timp ce 50% din doza eficace nu a determinat tulburări de comportament. Substanţa are efect central în medulla oblongata prin creşterea pragului reflexului de tuse. Nu există date în literatura de specialitate despre toxicitatea după administrarea de doze repetate, reproducere şi mutagenitate. Până în prezent dextrometorfanul nu a dovedit potenţial carcinogen. 5
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celuloză microcristalină, amidon pregelatinizat, amidon din porumb, talc, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu. Film Opadry 03F21305 Green - hipromeloză 2910, macrogol 6000, dioxid de titan (E 171), talc, colorant Quinoline Yellow lake (E 104), colorant Indigo Carmine lake (E 132). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare. A se păstra la temperaturi sub 25 C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister a 12 comprimate filmate. Cutie cu 2 blistere a câte 12 comprimate filmate. 6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa Nu sunt necesare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Krka d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE 4496/2004/01-02 9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI Autorizare, Iulie 2004 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2004 6