Diapozitivul 1

Transcriere

1 Cursul de genetică umană Prelegeri - 17x2; LP 17x3; 2 totalizări 4 teste obligatorii Examen (teste + partea practică) 2 Revoluţia agricolă sec. XVII-XVIII Revoluţia industrială sec. XIX Revoluţia informaţională sec. XX Revoluţia genetică sec. XXI 3 Etapele dezvoltării Geneticii Umane şi Medicale 1956 s-a stabilit numărul de cromozomi la specia umană (46,XX; 46,XY); s-au evaluat implicaţiile clinice ale anomaliilor cromozomiale; s-a finalizat descifrarea codului genetic şi se descriu erorile înnăscute de metabolism; se pun bazele diagnosticului prenatal prin amniocenteză se pun la punct erorile înnăscute de metabolism prin studiul pe culturi celulare se practică deja clonarea genelor umane. 4 1

2 1981 se discută metodele de genetică moleculară implicate în studiul localizării genelor la nivel de cromozomi, prin studiul familial a patologiilor cu transmitere mendeliană. În 1985 a apărut tehnica PCR. În 1986 s-a evidenţiat importanţa studiului molecular în aşa patologii ca granulomatoza cronică, distrofia Duchenne, retinoblastom, leucemia mieloidă cronică şi limfoma Burkitt. În 1991 s-au clonat şi studiat genele implicate în patologia Duchenne, fibroza chistică, neurofibromatoză, polipoza de colon, retinita pigmentară, cardiomiopatia hipertrofică, sdr Marfan, hipertermia malignă; a fost publicat Catalogul Fenotipurilor Autosomal Dominante, Autosomal Recesive şi X- lincate ; acest catalog este denumit Catalogul genelor umane şi a defectelor genice diagnosticul preimplantativ al celulelor utilizate în fertilizarea in vitro şi metodele de selecţie a produşilor de concepţie non-mutanţi până în 2001 s-au descoperit mai mult de 1000 de gene implicate în patologia umană (cu una sau mai multe mutaţii); s-a studiat expresia genică, diagnosticul maladiilor genetice. 6 În 2001 a demarat Proiectul Genomul Uman. În perioada se schimbă paradigmele: de la structură la studiul funcţional al genelor; de la aranjarea genelor la nivel de cromozomi la secvenţierea ADN-ului; de la diagnosticul unei afecţiuni genetice la determinarea predispoziţiei genetice în bolile comune; de la etiologie la patogenie, la mecanism; de la studiul unei gene ce cauzează boala la studiul familiilor de gene; de la genom la proteinom; de la Genetica Medicală la Medicina Genetică; 7 2

3 8 Informaţia este putere!!! informaţia este cea care trebuie să facă legătura între: Ce ştim? Cum să diagnosticăm? Şi ce ştim cum să tratăm?; informaţia este cea care trebuie să facă legătura între: Ce putem diagnostica în stadiu presimptomatic? Şi ce putem preveni? O altă problemă este corelaţia între Ce credem noi că ştim? Şi ce cunoaştem cu adevărat? Aceste întrebări trebuie să soluţioneze pe viitor legătura între constituţia particulară a genomului fiecărui individ şi aşa caracteristici ca: criminalitatea, alcoolismul sau inteligenţa şi performanţa. 9 ABORDARE CLASICĂ ABORDARE GENETICĂ De ce acest pacient a făcut această boală acum? Care este problema? Ce se poate face pentru rezolvarea acestei probleme? Pacientul Ce posibilităţi există pentru a preveni sau reduce în viitor manifestarea bolii la pacient şi/sau familia sa? Care este prognosticul şi profilaxia complicaţiilor bolii la pacient? Care este riscul de apariţie a afecţiunii la alţi membri ai familiei? 10 3

4 GENETICA UMANĂ ŞTIINŢĂ FUNDAMENTALĂ ŞI APLICATIVĂ Genetica este o disciplină fundamentală deoarece studiază: structurile, mecanismele de bază, legile, - care asigură stocarea, transmiterea şi expresia informaţiei ereditare la om, - care determină formarea, dezvoltarea şi funcţionarea organismului uman. 11 Genetica este o ştiinţă clinică ce se realizează prin studierea relaţiei dintre ereditate şi boală: - mutaţiile (monogenice, poligenice sau crs) determină * o boală sau * o predispoziţie genetică la boală. - bolile genetice sunt: * numeroase ; * frecvente - 5-8% din nou-născuţi. - bolile genetice se întâlnesc în toate specialităţile medicale. 12 Prognozarea evoluţiei bolii Diagnostic prenatal Noi tehnici de diagnostic Înţelegerea etio-patogeniei bolii Ce are medicul contemporan de la genetică? Diagnostic preimplantativ Planificare familială Terapie celulară Noi medicamente etio-patogenetice Terapie genică 13 4

5 Celule limfatice 374 Celule endoteliale 1031 Ochi 547 gene Glande salivare 17 Oase 904 gene Glanda tiroidă 584 Ţesut adipos 581 gene Glande paratiroide 46 Timus 261 gene Esofag 76 gene Muşchi netezi 127 Plămâni 1887 gene Gene Muşchi implicate striaţi 735 în dezvoltarea şi Inima 1195 gene Glande mamare 696 Ficatul 2091 gene funcţionarea Pancreas 1094 organelor şi Eritrocite 8 gene Splina 1094 Trombocite 22 gene Suprarenale ţesuturilor 658 la Intestinul gros 874 gene Vezica biliară 788 Rinichi 712 gene Intestinul subţire 297 Ovar 504 gene Placenta 1290 Testicul 370 gene Prostata 1283 Leucocite 2164 Piele 620 Creier 3195 gene Uter 1859 gene Embrion 1989 gene Tunica sinovială 813 gene 14 Orice patologie are o componentă genetică Mutaţia (modificările genelor) Determină apriţia unei boli / sindrom Determină predispoziţia la boală Modifică rezistenţa la agenţii infecţioşi Modifică metabolismul preparatelor farmacologice Influenţează procesul de regenerarea ţesuturilor etc 15 Bolile genetice sunt numeroase. Se cunosc peste de boli determinate sau condiţionate genetic. Au o mare diversitate. Se manifestă la orice vîrstă. Afectează orice sistem de organe se regăsesc în toate specialităţile medicale. Afectează cel puţin 5-8% dintre nou-născuţi şi probabil 30-40% de indivizi în tot cursul vieţii. Factorii genetici au un rol important în determinismul tulburărilor de reproducere (sterilitate şi avorturi spontane). Bolile genetice au o contribuţie majoră la creşterea mortalităţii infantile şi morbidităţii. Bolile genetice sunt boli cronice care realizează frecvent un handicap fizic, senzorial, motor sau mental (!! circa 75% dintre toate handicapurile severe ale copilăriei sunt de natură genetică). 16 5

6 Boli genetice Tipuri Exemple Sindroame cromozomice > 1000 Boli monogenice > 9000 Boli poligenice > 100 Aneuploidii Aberaţii cromozomiale Autosomal dominante Autosomal recesive X-linkate Mitocondriale Boli comune ale adultului Malformaţii congenitale izolate la copil 47, XX, +21 (Sdr.Down); 47, XXY (Sdr. Klinefelter); 45,X (Sdr. Turner); Del, dup, izo, r; ex: Sdr. cri du chat; Sindromul Wolf-Hirschhorn; Sindromul velo-cardio-facial (DiGeorge); Sindromul Williams; Hipercolesterolemia familială, boala polichistică renală-ad a adultului (ADPKD), neurofibromatoza 1, sdr. Marfan, polipoza adenomatoasă familială, boala Huntington, cancere ereditare de sîn sau colon; Fenilcetonuria, mucoviscidoza, galactozemia, talasemia, hemocromatoza, sicklemia, albinismul oculo-cutanat; Hemofilia, daltonismul, distrofia musculară Duchenne şi Becker, deficienţa în G6PD; Neuropatia optică ereditară Leber; Oftalmoplegia externă cronică progresivă; Diabetul zaharat, boala coronariană, hipertensiunea arterială, schizofrenia, astmul bronşic, ulcerul peptic, obezitatea, cancerul; Defecte de tub neural, despicăturile labiale şi/sau palatine, malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold. 17 Frecvenţa bolilor genetice Boli poligenice 10% Boli monogenice 2% Sdr. Cromosomiale 0,70% 0,00% 2,00% 4,00% 6,00% 8,00% 10,00% 18 Partea din genetica umană care se ocupă de bolile determinate genetic se numeşte genetică medicală. În cadrul geneticii medicale se poate identifica genetica clinică. Genetica umană Genetica medicală Genetica clinică Genetica este ştiinţă medico-socială. Bolile genetice sunt deseori grave şi sunt cronice. Ele constituie o povară pentru individ, familie şi societate. 19 6

7 Genetica umană ştiinţa despre: - ereditatea şi - variabilitatea organismului uman. Substratul material al eredităţii şi variabilităţii: Molecular mol. ADN Morfologic cromozomii Celular aparatul genetic al celulei 20 Aparatul genetic al celulei umane Materialul genetic: a) 46 mol. ADN crs; b) 2-10 mol. ADNmt Nucleul Mitocondriile Ribozomii Centriolii Componentele celulare ce asigură: Realizarea IG a) Aparatul de transcripţie; b) Aparatul de translaţie!!! RIBOZOMII Transmiterea IG a) Aparatul de replicare; b) Aparatul mitotic!!! CENTRIOLII 21 Nivelele de organizare ale materialului genetic I. Genom totalitatea ADN celular (nuclear + mitocondrial) II. Cromozom grup de înlănţuire a genelor III.Gena unitatea elementară responsabilă de sinteza unei proteine şi formarea unui caracter fenotipic 22 7

8 Particularităţile genomului uman Genomul nuclear haploid Genomul mitocondrial 3,2 x 10 9 p.b. 16,6 kb ~ gene 37 de gene ADN genic 25% ADN extragenic 75% ADN codant 10% ADN necodant 90% Secvenţe unice sau în număr mic de copii 60% Secvenţe moderat sau înalt repetitive 40% 23 Cromozom Nr. gene Lungimea, Mb Cromozom Nr. gene Lungimea, Mb Cromozom X Y Nr. gene Lungimea, Mb , ELEMENTE OBLIGATORII Gene structurale; Gene pentru ARNt, ARNr; Palindromi; ADN satelit ELEMENTE FACULTATIVE Elemente mobile Pseudogene ADN străin 25 8

9 Secvenţele necodificatoare ale genomului uman SINEs transpozoni, iniţierea replicării LINEs retrotranspozoni, împerecherea corectă a crs în timpul meiozei I ADN satelit rol structural, formează regiunile de heterocromatină constitutivă (c, t, h, s) ADN minisatelit marcheri genetici ai crs ADN microsatelit marcheri genetici individuali LINEs (Long interspersed elements) 16% SINEs (Short interspersed elements) 11% 26 Cromozomii umani reprezintă substratul morfologic al E şi V; nivelul supramolecular de organizare a materialului genetic (ADN + proteine histone + proteine nonhistone + ARN) reprezintă structuri dinamice ca formă, aspect, grad de compactizare, activitate genetică: crs mono sau bicromatidian; cromatină sau cromozom; activ pentru transcripţie sau inactiv. 27 crs se autoreproduc prin replicarea ADN ce îi constituie numai în perioada S a interfazei. crs reprezintă grupuri de înlănţuire a genelor: - fiecare crs conţine un număr anumit de gene; - fiecare genă are o poziţie fixă pe cromozom locus; - genele unui cromozom formează grupuri lincage, ce de regulă, se transmit în bloc, înlănţuit setul diploid de crs a unui individ formeză cariotipul: 23 perechi: 22 perechi autozomi + 1 pereche gonozomi (XX sau XY). Cromozomii pereche = cromozomi omologi 28 9

10 Originea gonozomilor 29 repere de identificare a cariotipului sunt: lungimea relativă şi absolută a crs, poziţia centromerului = constricţia primară - c, prezenţa constricţiilor secundare - h, prezenţa sateliţilor - s crs pot fi analizaţi în: Metafază prin colorare omogenă sau în benzi Prometafază prin colorare în benzi Interfază prin hibridare cu sonde moleculare marcare fluorescent 30 Cromozomii au o structură neomogenă: - Secvenţe codificatoare şi necodificatoare; - Segmente de eucromatină şi heterocromatină, - secvenţe unice şi repetitive; - Secvenţe bogate în GC şi AT; - Secvenţe transcrise şi netranscrise; - segmente bogate în proteine acide şi bazice.!!! Acestea explică originea benzilor cromozomiale Anomaliile de număr sau de structură a crs se manifestă prin anomalii multiple de dezvoltare sindroame crs plurimalformative 31 10

11 Structura cromozomului metafazic. Repere cromozomiale Forma cromozomului metafazic depinde de POZIŢIA CENTROMERULUI 32 Ic x100 p p q 33 Cariotipul uman 34 11

12 CLASIFICAREA CROMOZOMILOR După lungime: -Mari -Medii -Mici După formă: -Metacentrici -Submetacentrici -Acrocentrici După tip: -Autozomi -Gonozomi După prezenţa altor repere: -Cu h pe braţul p -Cu h pe braţul q -Cu sateliţi Grupe: A 1-3 B 4,5 C X, 6-12 D E F 19,20 G 21, 22, Y 35 Cariotipul uman şi formula cromozomială 46,XX 46,XY 47,XXY 45,X 47,XY,+21 45,XY,-21 46,XX,5p