ANEXA II

Transcriere

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.7266/2006/ ; 7268/2006/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un ml soluţie injectabilă conţine tinzaparină sodică UI antifactor Xa. innohep, soluţie injectabilă, U-AXa/ml flacoane Un ml soluţie injectabilă conţine tinzaparină sodică UI antifactor Xa. Un ml soluţie injectabilă conţine 10 mg alcool benzilic. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă Soluţie limpede, incoloră sau slab colorată în galben 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice - profilaxia trombozei venoase profunde la pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale generale sau ortopedice. - prevenirea coagulării în circuitul circulaţiei extracorporale în cursul hemodializei (cu o durată 4 ore). 4.2 Doze şi mod de administrare Profilaxia trombozei venoase postoperatorii la pacienţii cu risc moderat de tromboză (chirurgie generală) În ziua intervenţiei chirurgicale, se administrează 3500 UI anti-xa în injecţie subcutanată, cu 2 ore înaintea intervenţiei şi postoperator, 3500 UI anti-xa o dată pe zi, timp de 7-10 zile. Profilaxia trombozei venoase la pacienţii cu risc mare de tromboză (de exemplu artroplastia de şold) Se administrează 4500 UI în injecţie subcutanată cu 12 ore înaintea intervenţiei sau 50 UI anti-xa/kg cu 2 ore înaintea intervenţiei, apoi o dată pe zi, timp de 7-10 zile (35-40 zile). În hemodializa pe perioadă scurtă (sub 4 ore) Se administrează în bolus o doză de anti-xa UI în linia arterială a circuitului de dializă (sau intravenos), la începutul dializei. În hemodializa pe perioadă lungă (peste 4 ore) Se administrează în bolus o doză de 2500 anti-xa UI în linia arterială a circuitului de dializă (sau intravenos), la începutul dializei, urmată apoi în perfuzie de 750 anti-xa UI/oră. 1

2 Ajustarea dozei Creşterea sau scăderea dozei în bolus, dacă este necesară, se face treptat cu câte anti-xa UI până la obţinerea unui răspuns satisfăcător. În caz de transfuzii de sânge sau de masă eritrocitară, se poate administra în bolus o doză suplimentară de anti-xa. Monitorizarea dozei: Determinarea activităţii plasmatice anti-xa poate fi folosită pentru monitorizarea dozelor de innohep în timpul hemodializei. Activitatea plasmatică anti-xa trebuie să fie de aproximativ 0,5 anti-xa la o oră după administrare. Heparinele cu greutate moleculară mică, diferite, nu sunt în mod obligatoriu şi echivalente. De aceea, trebuie respectat un mod de administrare specific şi instrucţiuni de utilizare specifice pentru fiecare. Copii Nu există experienţă privind utilizarea la copii. Vârstnici: Nu este necesară reducerea dozelor. Insuficienţă hepatică: Trebuie luată în considerare o eventuală reducere a dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. 4.3 Contraindicaţii -hipersensibilitate la tinzaparină, la alte preparate de heparină şi la oricare dintre componenţii medicamentului; -trombocitopenie (tip II) produsă de heparină în timpul tratamentului sau în antecedente; -risc crescut de hemoragii de cauză sistemică sau locală, inclusiv hipertensiune arterială severă necontrolată terapeutic, insuficienţă hepatică sau pancreatică severă, endocardită septică acută sau subacută, hemoragie intracraniană sau intraoculară sau alte procese hemoragice acute, leziuni sau intervenţii chirurgicale la nivelul sistemului nervos central, în sfera ORL sau oftalmologice, puncţie lombară, anestezie epidurală sau anestezie spinală, accident cerebral hemoragic, anevrism cerebral, retinopatie, hemoragie vitroasă, diateze hemoragice (moştenite sau dobândite), deficienţe ale factorilor de coagulare, trombocitopenie severă, ulcer gastric sau duodenal activ, iminenţă de avort (vezi pct. 4.6). Deoarece conţine alcool benzilic 10 mg/ml, innohep, soluţie injectabilă, UI/ml flacoane nu trebuie administrat la prematuri sau nou-născuţi. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare innohep se va administra cu prudenţă la pacienţii cu risc crescut de complicaţii hemoragice. innohep se va administra cu prudenţă la pacienţii cu: - insuficienţă hepatică şi renală - hipertensiune arterială necontrolată terapeutic - ulcer gastro-duodenal - suspiciune de malignitate cu tendinţă de sângerare - ulcer peptic în antecedente - nefrolitiază şi/sau ureterolitiază - utilizarea concomitentă de medicamente care cresc nivelul seric al potasiului, anticoagulante orale, inhibitori ai agregării trombocitelor (de exemplu aspirină) Se recomandă numărătoarea trombocitelor înaintea începerii tratamentului cu tinzaparină, în prima zi de tratament şi ulterior la fiecare 3-4 zile şi la sfârşitul tratamentului. Tratamentul cu innohep trebuie întrerupt imediat la pacienţii ce dezvoltă trombocitopenie. 2

3 Ca şi în cazul altor heparine cu greutate moleculară mică, administrarea innohep la unii pacienţi supuşi unor intervenţii chirurgicale (mai ales ortopedice) sau care prezintă concomitent un proces inflamator, a coincis cu o creştere asimptomatică a numărului de trombocite, care, în multe cazuri, s-a diminuat fără oprirea tratamentului. Dacă apare creşterea numărului de trombocite, trebuie evaluat raportul risc/beneficiu referitor la continuarea tratamentului. Trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii vârstnici. Deoarece innohep se elimină pe cale renală, se impune prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală supuşi unor intervenţii chirurgicale (chirurgie generală sau ortopedice), caz în care se va lua în considerare o eventuală reducere a dozei. innohep nu se va injecta intramuscular datorită riscului de hematoame locale. Datorită riscului de hematom, în timpul tratamentului cu innohep trebuie evitat tratamentul intramuscular cu alte medicamente. Deoarece soluţia de innohep în flacoane a UI/ml conţine alcool benzilic (conservant), acest medicament poate provoca reacţii toxice şi anafilactoide la sugari şi copii sub 3 ani (vezi deasemenea pct. 4.3). innohep, soluţie injectabilă, U-AXa/ml seringi şi innohep, soluţie injectabilă, U- AXa/ml flacoane conţin sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic nu conţin sodiu. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Administrarea concomitentă de medicamente care influenţează hemostaza, ca de exemplu antiinflamatoare nesteroidiene, acid acetilsalicilic, salicilaţi, antagonişti de vitamina K, dipiridamol şi dextran trebuie făcută cu atenţie la pacienţii aflaţi în tratament cu innohep. Interacţiunea heparinei cu cu nitroglicerina administrată intravenos (care poate duce la scăderea eficacităţii) nu poate fi exclusă nici pentru tinzaparină. Medicamentele care cresc concentraţia serică de potasiu se pot administra concomitent numai sub supraveghere medicală specială 4.6 Sarcina şi alăptarea Tratamentul anticoagulant al femeilor însărcinate necesită implicarea medicului specialist. Utilizarea tinzaparinei în cursul unui număr limitat (637) de sarcini nu a indicat reacţii adverse ale tinzaparinei asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/noului-născut. Datele rezultate din expunerea la innohep a unui număr limitat (637) de sarcini nu au indicat un risc adiţional al tinzaparinei asupra sarcinii sau sănătaţii fătului/noului născut. Până în prezent nu sunt disponibile alte date epidemiologic relevante. Rezultatele a două studii clinice nu au evidenţiat traversarea placentei în cazul innohep. Datele rezultate din studiile la animale nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionale/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Medicamentul nu va fi prescris decât cu prudenţă la femeia gravidă, după analiza raportului beneficiu matern/risc potenţial fetal. Nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea în timpul alăptării. Femeile însărcinate cu valve cardiace prostetice Au fost raportate eşecuri terapeutice la femeile însărcinate cu valve cardiace prostetice la administrarea de tinzaparină în doze terapeutice anticoagulante, sau a altor heparine cu greutate 3

4 moleculară mică. Nu este recomandată utilizarea tinzaparinei la femeile însărcinate cu valve cardiace prostetice. În absenţa unui dozaj precis, eficacitatea şi siguranţa anticoagulării acestor pacienţi trebuie determinată doar de către medici specialişti cu experienţă în această arie clinică şi, numai dacă nu este disponibilă o alternativă mai sigură de tratament. Cazuri de Sindrom Gasping au apărut la copiii prematuri la care s-au administrat cantităţi mari de alcool benzilic ( mg/kg/zi). Este contraindicată folosirea acestei formulări la nou născuţi şi în special la prematuri (vezi punctul 4.3). Flacoanele de 2 ml de innohep IU/ml conţin 20 mg de alcool benzilic (10 mg alcool benzilic/ml). Deoarece alcoolul benzilic poate traversa placenta, folosirea în timpul sarcinii a preparatelor care conţin alcool benzilic este contraindicată în timpul sarcinii. Este contraindicată folosirea innohep la femeile cu iminenţă de avort (vezi punctul 4.3). Este contraindicată anestezia epidurală în timpul naşterii la femeile tratate cu heparine cu greutate moleculară mică (vezi punctul 4.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pe baza profilului farmacodinamic şi a reacţiilor adverse raportate, se presupune că innohep nu are sau este puţin probabil să aibă o influenţă negativă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Foarte frecvente 1/10 Frecvente 1/100 si <1/10 Mai puţin frecvente 1/1000 si <1/100 Rare 1/10000 si <1/1000 Foarte rare <1/ frecvente: evenimente hemoragice (piele, mucoase, răni, gastrointestinale, urogenitale) - frecvente: creşterea aminotransferazei, gama-gt, LDH, lipaza - frecvente: hematom şi durere la locul de administrare, rar necroză cutanată - frecvente: creşterea concentraţiei serice a potasiului - mai puţin frecvente: trombocitopenie uşoară tranzitorie (tip I) la începutul tratamentului cu heparină, cu numărul trombocitelor între /µl şi /µl, datorită unei activări plachetare temporare. De regulă nu apar complicaţii, de aceea tratamentul poate fi continuat. - Rar: cazuri de trombocitopenie severă mediată imun (tip II) cu numărul trombocitelor sub /µl sau cu scăderea trombocitelor sub 50% faţă de valoarea de bază. La pacienţii care nu sunt sensibilizaţi, scăderea numărului trombocitelor se stabilizează în general în 6-14 zile de la debutul tratamentului. La pacienţii sensibilizaţi aceasta se poate produce în câteva ore. Această trombocitopenie severă poate fi legată de tromboze arteriale şi venoase/trombembolism, coagulopatie de consum, posibilă necroză cutanată la locul de injectare, peteşii, purpură şi melenă. Efectul anticoagulant al heparinei s-ar putea să fie scăzut (toleranţă la heparină). În aceste cazuri utilizarea innohep trebuie întreruptă imediat. Pacientul trebuie informat de faptul că trebuie să evite în viitor administrarea de medicamente care conţin heparină. - Rar: reacţii anafilactoide, în cazuri rare şoc anafilactic - Reacţii alergice cu simptome ca greaţă, vărsături, febră, cefalee, urticarie, prurit, dispnee, bronhospasm, hipotensiune - În foarte rare cazuri hipoaldosteronism asociat cu hiperpotasemie şi acidoză metabolică (în special la pacienţii cu insuficienţă renală şi diabet zaharat) - Rar: căderea reversibilă a părului 4

5 - Au fost raportate rare cazuri de reacţii adverse grave la innohep cum ar fi hematom subdural sau epidural, hemoragie intracraniană, hemoragie retroperitoneală, metroragie, angioedem, necroliză epidermică, sindrom Stevens-Johnson, priapism 4.9 Supradozaj - Hemoragia este principalul semn şi simptom al supradozajului heparinic - Dacă apare hemoragia, administrarea innohep ar trebui întreruptă, depinzând de gravitatea sângerării şi de riscul de tromboză. În caz de hemoragii grave tinzaparina poate fi neutralizată cu protamină. După administrarea subcutanată a unor doze diferite de tinzaparină activitatea anti IIa a fost neutralizată până la 85% şi activitatea anti Xa a fost neutralizată până la 60% (47-74%) prin administrarea intravenoasă a sulfatului de protamină (1 mg la fiecare 100 UI anti factor Xa tinzaparină). Revenirea activităţii antifactor Xa, anti IIa şi APTT a heparinei se face după 3 ore de la administrarea protaminei si se datoreşte, probabil, absorbţiei prelungite de innohep din depozitul subcutanat. Pot fi necesare doze repetate de protamină sau administrarea în perfuzie continuă pentru a menţine inactivarea innohep cel puţin 24 ore. De menţionat că supradozajul protaminei are un în sine efect anticoagulant şi că protamina poate determina reacţii anafilactoide. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antitrombotice, grupul heparinei, cod ATC: B01AB10 Tinzaparina sodică este o heparină cu greutate moleculară mică de 6500 Daltoni ( Daltoni), de origine porcină, cu un raport anti-xa/anti-iia între 1,5 şi 2,5. Tinzaparina sodică este produsă prin depolimerizarea enzimatică a heparinei nefracţionate convenţionale. Ca şi heparina convenţională, Tinzaparina sodică acţionează ca anticoagulant prin potenţarea inhibării de către antitrombina III a factoriilor de coagulare activaţi, în primul rând a factorului Xa. Activitatea biologică a tinzaparinei sodice este standardizată în raport cu primul "standard internaţional pentru heparinele cu greutate moleculară mică", şi exprimată în unităţi internaţionale anti-xa (UI). Activitatea anti-xa a tinzaparinei sodice nu este mai mică de 70 şi mai mare de 120 UI /mg. Valoarea caracteristică a masei moleculare medii a tinzaparinei sodice este de aproximativ Procentul masic al lanţurilor mai mici de 2000 nu este mai mare de 10,0%. Procentul masic de lanţuri între 2000 şi 8000 variază între 60,0% şi 72,0% (tipic 66%). Procentul masic de lanţuri de mai mari 8000 variază între 22,0% şi 36,0%. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Biodisponibilitatea innohep este de aproximativ 90% după injectarea subcutanată. Timpul de înjumătăţire prin absorbţie este de 200 minute. Activitatea antifactor Xa este maximă după 4-6 ore de la administrarea subcutanată. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 80 minute. Tinzaparina sodică se elimină în principal pe cale renală sub formă neschimbată. Principalul avantaj al utilizării innohep în comparaţie cu heparina convenţională se referă la profilul farmacocinetic. Biodisponibilitatea este superioară. Timpul de înjumătăţire este mai lung, ceea ce permite administrarea într-o singură injecţie subcutanată pe zi. Proprietăţile farmacocinetice ale innohep au fost studiate în timpul sarcinii. Datele rezultate din monitorizarea farmacocinetică secvenţială a 55 sarcini sugerează că proprietăţile farmacocinetice nu diferă faţă de statutul de non-sarcină. A fost observată doar o scădere minimă, nesemnificativă statistic, a nivelului anti-xa în stadiile avansate de gestaţie. 5.3 Date preclinice de siguranţă 5

6 În general, heparinele nu sunt toxice, ceea ce este valabil si pentru innohep. Cea mai importantă reacţie adversă observată în studiul toxicităţii acute, subacute şi cronice, cât şi referitor la funcţia de reproducere şi la riscul mutagen a fost hemoragia determinată de dozele foarte mari. După administrare intramusculară a heparinelor cu masă moleculară mică la animale a fost observată apariţia hematomelor necrotizante. Intr-un studiu cu durată de 12 luni, la şobolan, a fost observată apariţia osteoporozei. Studiile cu heparina cu masă moleculară mică în doze până la 25 mg/kg, la şobolan şi iepure nu au evidenţiat un potenţial teratogen. Fetuşii expuşi prenatal la doze de 10 mg/kg au avut o greutate corporală mică. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acetat de sodiu trihidrat Hidroxid de sodiu Apă pentru preparate injectabile Acetat de sodiu trihidrat Alcool benzilic Hidroxid de sodiu Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi innohep se administrează în injecţii subcutanate (cu excepţia dializei) şi nu trebuie amestecat cu altă soluţie injectabilă. innohep este compatibil cu soluţia izotonică de clorură de sodiu (0,9%) sau soluţia izotonică de glucoză 5%. Nu se va administra împreună cu altă soluţie perfuzabilă. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. innohep, soluţie injectabilă, U-AXa/ml flacoane 2 ani A se utiliza maxim 14 zile de la prima deschidere a flaconului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 seringi preumplute a 0,35 ml (3500 U-AXa) soluţie injectabilă, cu dispozitiv de siguranță pentru ac, introduse într-un suport din plastic cu capac verde Cutie cu 2 seringi preumplute a 0,45 ml (4500 U-AXa) soluţie injectabilă, cu dispozitiv de siguranță pentru ac, introduse într-un suport din plastic cu capac albastru Cutie cu 10 seringi preumplute a 0,35 ml (3500 U-AXa) soluţie injectabilă, cu dispozitiv de siguranță pentru ac, introduse într-un suport din plastic cu capac verde Cutie cu 10 seringi preumplute a 0,45 ml (4500 U-AXa) soluţie injectabilă, cu dispozitiv de siguranță pentru ac, introduse într-un suport din plastic cu capac albastru 6

7 Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 2 ml (10000 U-AXa) soluţie injectabilă, cu dop de cauciuc de culoare cenuşie deschis, armătură de etanşare din Al lăcuit în auriu şi capsă de siguranţă din PP de culoare portocalie 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Leo Pharma A/S, Industriparken 55, DK 2750 Ballerup Danemarca 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7266/2006/ /2006/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reinnoirea autorizatiei Decembrie DATA REVIZUIRII TEXTULUI: Mai