AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR

AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 4807/2004/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTOS COPAXONE 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA Un flacon cu liofilizat pentru soluţie injectabilă conţine 18 mg glatiramer sub formă de acetat de glatiramer 20 mg. 3. FORMA FARMACEUTICA Liofilizat şi solvent pentru soluţie injectabilă. 4. PROPRIETATI CLINICE 4.1. Indicatii terapeutice Copaxone este indicat pentru scăderea frecvenţei episoadelor de recădere la pacienţii cu scleroză multiplă (SM) la care alternează episoadele de recădere cu cele de remisiune şi caracterizată prin apariţia a cel puţin două episoade de disfuncţie neurologică în ultimii 2 ani. Tratamentul este indicat, în special, pentru pacienţii ce pot fi trataţi ambulatoriu (de exemplu, se pot deplasa fără a avea nevoie de ajutor). Copaxone nu este indicat în tratamentul sclerozei multiple progresive primară sau secundară. 4.2.Doze si mod de administrare Doza recomandată pentru adulţi este de 20 mg acetat de glatiramer (1 flacon cu liofilizat Copaxone) reconstituit cu 1 ml apă pentru preparate injectabile (1 fiolă solvent). Administrarea soluţiei injectabile reconstituite se face subcutanat, o dată pe zi (vezi 6.6. Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării si manipularea sa). Până în prezent nu a fost stabilită durata tratamentului. Aceasta va fi stabilită de către medicul specialist prin evaluarea clinică individuală pentru fiecare pacient, individual. Utilizare la copii: Deoarece nu a fost studiată siguranţa şi eficacitatea produsului la pacienţilor sub 18 ani, Copaxone nu este recomandat la această categorie de pacienţi. Utilizare la vârstnici: Nu a fost studiată utilizarea Copaxone la vârstnici. Utilizare la pacienţi cu insuficienţă renală: Nu a fost studiată utilizarea Copaxone la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct.4.4). Pacienţii vor fi instruiţi asupra tehnicii de auto-injectare şi vor fi supravegheaţi de un cadru medical de specialitate la prima auto-injectare şi timp de 30 de minute după aceea. In fiecare zi se va alege un loc diferit pentru injectare, în scopul reducerii posibilităţii apariţiei oricărei iritaţii sau dureri locale. Locurile pentru auto-injectare includ: abdomenul, braţele, coapsele şi fesele. 4.3.Contraindicaţii Hipersensibilitate la acetat de glatiramer sau la manitol. Sarcină. 1

4.4.Atentionari si precautii speciale Copaxone trebuie administrat numai pe cale subcutanată. Nu trebuie administrat intravascular sau intramuscular. Iniţierea tratamentului cu Copaxone va fi supraveghetă de un medic specialist neurolog sau de un medic cu experienţă în tratarea sclerozei multiple. Medicul curant trebuie să îi explice pacientului că este posibil să apară una dintre următoarele reacţii la câteva minute după injectare: vasodilataţie (înroşire a pielii), dureri toracice, dispnee, palpitaţii sau tahicardie. Majoritatea acestor simptome sunt de scurtă durată şi dispar spontan, fără sechele. Dacă apar reacţii adverse severe, pacientul trebuie să întrerupă imediat tratament. Se va institui tratamentul simptomatic corespunzător. Nu există date care să sugereze că există un risc special privind acest tip de reacţii pentru anumite categorii de pacienţi. Totuşi, Copaxone se va administra cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiace. Aceşti pacienţi vor fi atent supravegheţi pe durata tratamentului. Au fost rareori raportate convulsii şi/sau reacţii de hipersensibilitate grave (reacţii anafilactoide) sau alergice (de exemplu, bronhospasm sau urticarie). Dacă reacţiile sunt severe, se va întrerupe administrarea Copaxone şi se va institui un tratament adecvat. În timpul tratamentului cu acetat de glatiramer a fost observată creşterea transaminazelor hepatice, de aceea se recomandă monitorizarea acestora pe parcursul tratamentului. Au fost detectaţi anticorpi anti acetat de glatiramer în serul pacienţilor care au urmat un tratament cronic cu Copaxone. O concentraţie maximă a fost atinsă după 3-4 luni de tratament, care apoi a diminuat şi s-a stabilizat la o valoare puţin mai ridicată decât cea de bază. Nu există date care să sugereze că aceşti anticorpi sunt neutralizanţi sau că formarea lor afectează eficacitatea clinică a Copaxone. Va fi monitorizată funcţia renală la pacienţii cu insuficienţă renală, pe parcursul tratamentului cu Copaxone. Deşi nu s-a evidenţiat depunerea glomerulară a complexelor imune, nu poate fii exclusă această posibilitate. Copaxone este contraindicat în timpul sarcinii, de aceea se va folosi o metodă contraceptivă eficientă pe parcursul tratamentului. 4.5.Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte forme de interactiuni Nu s-au evaluat complet interacţiunile între Copaxone şi alte medicamente. Nu există date disponibile privind interacţiunea cu interferonul beta. În absenţa datelor clinice, asocierea celor două medicamente nu este recomandată. S-a observat o incidenţă crescută a reacţiilor de la locul injectării la pacienţii care primesc concomitent şi corticosteroizi. Studiile in vitro sugerează că acetatul de glatiramer se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, dar nu este dislocat de pe acestea de către fenitoină sau carbamazepină. Teoretic, Copaxone are proprietatea de a afecta distribuţia substanţelor legate de proteine, de aceea, acestea se vor monitoriza atent în cazul administrării concomitente. 4.6.Sarcina si alăptarea Sarcina: Nu există suficiente date disponibile privind utilizarea acetatului de glatiramer la gravide. Studiile la animale referitoare la efectele asupra sarcinii, dezvoltării 2

embrionare/fetale, travaliului şi dezvoltării postnatale sunt insuficiente (vezi pct 5.3). Nu este cunoscut riscul potenţial la om. Copaxone este contraindicat în timpul sarcinii. Va fi folosită o metodă contraceptivă eficientă pe toată perioada tratamentului cu acest medicament. Alăptare: În absenţa datelor referitoare la excreţia în laptele matern, nu se recomandă administrarea acetatului de glatiramer în timpul alăptării. 4.7. Efecte asupra capacitatii de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje. 4.8. Reacţii adverse In toate studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse observate şi raportate de majoritatea pacienţilor care au folosit Copaxone, au fost reacţiile locale la locul injectării. In studiile controlate, procentul pacienţilor care au raportat aceste reacţii, cel puţin o dată, a fost mai ridicat în grupul care primea Copaxone (82%) faţă de cel care primea placebo (48%). In mod obişnuit, reacţiile de la locul injectării sunt: eritem, durere, induraţie, prurit, edem, inflamaţie şi hipersensibilitate. Au fost rareori raportate cazuri de necroză la locul injectării. Au fost descrise reacţii imediate post-injectare. Ele conţin cel puţin una sau mai multe din următoarele simptome: vasodilataţie, dureri toracice, dispnee, palpitaţii sau tahicardie. Acest tip de reacţie poate să apară la câteva minute de la injectare. Cel puţin una dintre simptomele acestui tip de reacţie a fost raportată de 41% din pacienţii care primeau acetat de glatiramer faţă de 20% dintre pacienţii care primeau placebo. Toate reacţiile adverse care au fost raportate mai frecvent de pacienţii trataţi cu Copaxone comparativ cu cei trataţi cu placebo sunt prezentate în tabelul de mai jos. Aceste date au fost obţinute din trei studii clinice (pilot, dublu-orb, control placebo) efectuate timp de 35 luni la 269 pacienţi trataţi pentru SM cu Copaxone şi 271 pacienţi trataţi cu placebo. Sistem Foarte frecvente (>1/10) Frecvente Puţin frecvente /aparat Corpul ca întreg Aparatul cardiovascular Aparatul digestiv Reacţii la locul injectării*, dureri toracice*,sindrom asemanător infecţiei cu virusul gripal, astenie, dureri de spate, cefalee, durere* Palpitaţii*, vasodilataţie* Constipaţie, diaree, greaţă* 3 (>1/100,<1/10) Reacţii alergice, frisoane*, edem facial*, febră, dureri abdominale în flanc, chisturi, reacţii locale*, stare generală de rău, dureri cervicale, neoplasm Sincopă*, hipertensiune, migrenă, tahicardie*, tulburări vasculare Anorexie, disfagie, incontinenţă fecală, gastroenterită, tulburări rectale, stomatită, carii dentare, afecţiuni dentare, vărsături* (>1/1000,<1/100) Tentativă de suicid, abces, celulită, indispoziţie, hernie, hipotermie, inflamaţii, afecţiuni ale mucoaselor, sindrom postvaccinare Extrasistole, paloare, vene varicoase Ulcer esofagian, hemoragie rectală, enterocolită, hepatomegalie, mărire de volum a glandelor salivare.

Glande endocrine Sistemul vascular şi limfatic Tulburări metabolice şi nutriţionale Aparat musculoscheletic Sistemul nervos Aparatul respirator 4 Echimoze, limfoadenopatii* Edeme, edem periferic*, creştere în greutate Guşă, hipertiroidism Eozinofilie, splenomegalie Intoleranţa la alcool, gută Artralgii Artrite Tendinite, Tenosinovite Anxietate*, depresie, ameţeală, hipertonie Dispnee* Agitaţie, amnezie, ataxie, confuzie, paralizia extensorilor plantari, nervozitate*, nistagmus, somnolenţă, tulburări de vorbire, stupoare, tremor*, vise anormale. Bronşită, tuse accentuată, rinită, rinită alergică, rinită sezonieră. Piele şi anexe Rash*, transpiraţii* Herpes simplex*, neoplasm cutanat benign*, afecţiuni ale pielii, urticarie. Organe senzitive Aparatul urogenital Diplopie, afecţiuni ale urechii, dureri de ureche, afecţiuni oculare, otite medii, gust modificat, defecte ale câmpului vizual. candidoză vaginală*, cistită, dismenoree, impotenţă sexuală, tulburări menstruale, frotiu Papanicolau atipic, retenţie urinară, tulburări ale tractului urinar, senzaţie imperioasă Euforie, halucinaţii, ostilitate, manifestări maniacale, mioclonii, nevrite, tulburări de personalitate, torticolis Apnee, epistaxis, laringism, afecţiuni pulmonare, alterarea vocii Angioedem, dermatite de contact, eritem nodos, furunculoză, atrofia pielii, carcinom cutanat, noduli cutanaţi Cataractă, leziuni corneene, hemoragie oculară, midriază, otită externă, ptoză. Avort, angorjarea sânilor, hematurie, dureri la nivel renal, afecţiuni ovariene, priapism, afecţiuni ale prostatei, pielonefrite, afecţiuni testiculare, tulburări urinare, hemoragii vaginale, afecţiuni vulvovaginale. de urinare *Incidenţă mai mare cu 2% (>2/100) la grupul tratat cu Copaxone faţă de cel care primeşte placebo.

Au mai fost raportate reacţii adverse rare şi foarte rare la pacienţi trataţi cu Copaxone în cadrul unor studii clinice deschise şi din supravegherea post-marketing. Acestea includ reacţii anafilactoide, convulsii, modificări în numărul leucocitelor şi creşteri ale nivelului enzimelor hepatice. Nu s-au observat sechele semnificative clinic. 4.9.Supradozaj Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu Copaxone (până la 80 mg acetat de glatiramer). Aceste cazuri nu au fost asociate cu alte reacţii adverse decât cele menţionate la punctul 4.8. Nu există experinţă clinică pentru doze mai mari de 80 mg acetat de glatiramer. In studiile clinice, la doze zilnice de până la 30 mg/zi, nu s-au raportat alte reacţii adverse decât cele menţionate mai sus (pct.4.8). In caz de supradozaj, pacienţii vor fi monitorizaţi şi se va institui un tratament simptomatic şi de susţinere adecvat. 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE 5.1.Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte cytokine şi imunomodulatoare. Cod ATC: L03AX13 Acetatul de glatiramer este sarea acetică a unui polipeptid sintetic care conţine patru aminoacizi naturali: L-acid glutamic, L-alanină, L-tirozină şi L-lizină, cu o fracţie molară cuprinsă între 0,129-0,153; 0,392-0,462; 0,086-0,100 şi respectiv 0,300-0,374. Greutatea moleculară medie a acetatului de glatiramer este cuprinsă între 5000-9000 daltoni. Mecanismul de acţiune prin care acetatul de glatiramer îşi exercită efectele asupra pacienţilor cu SM nu a fost complet elucidat. Totuşi, se consideră că acţionează prin modificarea acelor procese imune despre care se crede că sunt responsabile de patogeneza SM. Această ipoteză este susţinută de rezultatele studiilor efectuate în scopul cercetării patogenezei encefalomielitei alergice experimentale (EAE), indusă la câteva specii animale prin imunizarea faţă de componente ale SNC (conţinând mielină), utilizate des ca model experimental de SM la animale. Studiile la animale şi la pacienţi cu SM sugerează că după administrare are loc formarea şi activarea în periferie a celulelor T supresoare specifice ale acetatului de glatiramer. 269 pacienţi au fost trataţi cu Copaxone în cadrul a trei studii clinice controlate. Primul studiu a inclus 50 pacienţi şi a avut o durată de doi ani (Copaxone n=25, placebo n=25); al doilea studiu a inclus 251 pacienţi şi a avut o durată de până la 35 luni (Copaxone n=125, placebo n=126) şi al treilea studiu a inclus 239 pacienţi şi a avut o durată de 9 luni (Copaxone n=119, placebo n=120). In timpul studiilor clinice s-a observat reducerea semnificativă a numărului recăderilor la pacienţii cu SM trataţi cu Copaxone, în comparaţie cu cei care primeau placebo. In cel mai amplu dintre studiile controlate, rata recăderilor a scăzut cu 32%, de la 1,98 pentru placebo la 1,34 pentru cei trataţi cu acetat de glatiramer. Durata expunerii a fost de până la 6 ani pentru 76 de pacienţi trataţi cu Copaxone. Au fost, de asemenea, demonstrate efectele favorabile ale Copaxone faţă de placebo prin intermediul parametrilor RMN relevanţi pentru SM care evoluează cu remisiuni şi recăderi 5

Totuşi, Copaxone nu are efecte favorabile asupra evoluţiei spre infirmitate la pacienţi cu SM care evoluează cu remisiuni şi recăderi. Nu s-a demonstrat dacă tratamentul cu Copaxone are vreun efect asupra duratei sau severităţii recăderilor. In prezent, Copaxone nu este utilizat la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă primară sau secundară. 5.2.Proprietati farmacocinetice Nu au fost efectuate studii de farmacocinetică. Datele in vitro şi datele limitate obţinute de la voluntari sănătoşi demonstrează faptul că după administrarea subcutanată a acetatului de glatiramer, substanţa activă este absorbită rapid şi o mare parte din doză este rapid descompusă în fragmente mai mici, chiar la nivelul ţesutului subcutanat. 5.3.Date preclinice de siguranta Datele preclinice din studii de siguranţă farmacologică, teste de toxicitate după doze repetate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere, genotoxicitate sau carcinogenitate nu au pus în evidenţă risc special pentru om, în afara informaţiilor incluse deja în alte capitole ale RCP-ului. Datorită insuficienţei datelor de farmacocinetică la om, nu a putut fi stabilită corespondenţa dintre expunerea la om faţă de expunerea la animale. Depunerea de complexe imune la nivelul glomerulilor renali a fost raportată doar la un număr mic de şobolani şi maimuţe tratate cel puţin 6 luni. Intr-un studiu de 2 ani la şobolan nu a fost observat nici un caz de depunere de complexe imune la nivelul glomerulilor renali. S-a raportat apariţia de reacţii anafilactice după administrarea la animale sensibilizate (porci de Guinea sau şoareci). Nu este cunoscută relevanţa acestor date la om. La animale, reacţiile de toxicitate la locul de injectare după administrări repetate au fost frecvent întâlnite. 6. PARTICULARITATI FARMACEUTICE 6.1.Lista excipienţilor Liofilizat pentru soluţie injectabilă: manitol Solvent: apă pentru preparate injectabile 6.2.Incompatibilităţi Soluţia reconstituită Copaxone nu trebuie amestecată cu alte produse medicamentoase. Liofilizatul va fi dizolvat numai cu solventul furnizat special pentru reconstituire. 6.3.Termen de valabilitate Liofilizat pentru soluţie injectabilă: 2 ani Solvent: 3 ani 6.4.Precautii speciale pentru pastrare Liofilizat pentru soluţie injectabilă A se păstra la temperaturi între 2-8 o C, în ambalaj original. Solvent A se păstra la temperaturi sub 25 o C, în ambalaj original. A se utiliza soluţia injectabilă imediat după reconsituire. 6

6.5. Natura si continutul ambalajului Liofilizat pentru soluţie injectabilă Cutie cu 7 flacoane din sticlă brună cu capacitate de 2 ml cu liofilizat pentru soluţie injectabilă. Solvent Cutie cu 7 fiole a câte 1 ml solvent. 6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării si manipularea sa Reconstituirea soluţiei de Copaxone folosind acul steril marimea 25 - Se rupe cu atenţie gâtul fiolei prin presarea lui dinspre faţa care are imprimat un punct colorat. - Se transferă solventul din fiolă în flacon, folosind o seringă sterilă de 3 ml şi un ac steril de marimea 25. - Se roteşte uşor flaconul fără a scoate acul şi seringa din flacon, apoi se lasă în repaus la temperatura camerei până la dizolvarea completă a pulberii (durează aproximativ 5 minute). De obicei, soluţia reconstituită este limpede şi incoloră. - Se inspectează vizual soluţia pentru a fii siguri că pulberea pentru soluţie injectabilă s-a dizolvat complet. - Dacă soluţia prezintă particule străine în suspensie, se aruncă. - Se întoarce flaconul şi seringa cu partea de jos în sus şi se extrage în seringă toată soluţia reconstituită. În seringă nu trebuie să fie bule de aer. - Se scoate seringa din flacon şi se înlocuieşte acul de marime 25, cu un nou ac steril de marime 27. - Soluţia reconstituită trebuie injectată imediat, subcutanat. Reconstituirea soluţiei de Copaxone folosind AMFF-F (Adaptorul steril Mixject cu filtru pentru Flacon/Fiolă) - Se rupe cu atenţie gâtul fiolei prin presarea lui dinspre faţa care are imprimat un punct colorat. - Se transferă solventul din fiolă în flacon, folosind o seringă sterilă de 3 ml şi un AMFF-F steril. - Se roteşte uşor flaconul fără a scoate adaptorul şi seringa din flacon, apoi se lasă în repaus la temperatura camerei până la dizolvarea completă a pulberii pentru soluţie injectabilă (durează aproximativ 5 minute). De obicei, soluţia reconstituită este limpede şi incoloră. - Se inspectează vizual soluţia pentru a fii siguri că pulberea pentru soluţie injectabilă s-a dizolvat complet. - Dacă soluţia prezintă particule străine în suspensie, se aruncă. - Se întoarce flaconul şi seringa cu partea de jos în sus şi se extrage în seringă toată soluţia reconstituită. În seringă nu trebuie să fie bule de aer. - Se scoate seringa din flacon şi se înlocuieşte AMFF-F steril, cu un ac steril mărime 27. - Soluţia reconstituită trebuie injectată imediat, subcutanat. Soluţia reconstituită se va utiliza pentru o singură administrare. Soluţia nefolosită se va arunca. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Teva Pharmaceutical Industries Ltd., 5 Basel St. P.O.Box 3190, Petach Tikva 49131, Israel 8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE 4807/2004/01 9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI Reautorizare, Octombrie 2004 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie, 2004 7