AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.5657/2005/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS KLACID 500 mg 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine claritromicină 500 mg. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Klacid 500 mg este indicat în tratamentul următoarelor infecţii determinate de microorganisme sensibile: - infecţii ale aparatului respirator inferior, cum sunt bronşită acută şi cronică, pneumonie; - infecţii ale aparatului respirator superior, cum sunt sinuzită şi faringită; - infecţii respiratorii dobândite în comunitate, ca tratament iniţial; claritromicina s-a dovedit activă in vitro faţă de germenii patogeni respiratori obişnuiţi şi atipici (vezi pct. 5.1-Microbiologie); - infecţii uşoare până la moderate ale tegumentului şi ţesutului subcutanat; - eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţii cu ulcer duodenal, în asociere cu omeprazol sau lansoprazol (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare). 4.2 Doze şi mod de administrare Pacienţi cu infecţii respiratorii, ale tegumentului şi ţesutului subcutanat Adulţi Doza uzuală recomandată este de 250 mg claritromicină (un comprimat filmat Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi timp de 7 zile; în cazul infecţiilor severe, doza poate fi crescută până la 500 mg claritromicină (un comprimat filmat Klacid 500 mg) de 2 ori pe zi timp de până la 14 zile. Copii peste 12 ani Se recomandă aceleaşi doze ca la adulţi. Copii sub 12 ani Se recomandă utilizarea Klacid 500 mg, granule pentru suspensie orală. Eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţii cu ulcer duodenal (adulţi) Scheme terapeutice: Triplă terapie (7-14 zile): 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi în asociere cu lansoprazol 30 mg de 2 ori pe zi şi amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi, timp de 7-14 zile. Triplă terapie (7 zile): 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi în asociere cu lansoprazol 30 mg de 2 ori pe zi şi metronidazol 400 mg de 2 ori pe zi, timp de 7 zile. 1
Triplă terapie (7 zile): 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi în asociere cu omeprazol 40 mg o dată pe zi şi amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi sau metronidazol 400 mg de 2 ori pe zi, timp de 7 zile. Triplă terapie (10 zile): 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi în asociere cu amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi şi omeprazol 20 mg o dată pe zi, timp de 10 zile. Dublă terapie (14 zile): doza uzuală este de 500 mg claritromicină de 3 ori pe zi timp de 14 zile. Claritromicina trebuie administrată în asociere cu omeprazol 40 mg pe cale orală o dată pe zi. În studiul pivot s-a folosit omeprazol 40 mg o dată pe zi, timp de 28 zile. În studiile de susţinere s-a folosit omeprazol 40 mg o dată pe zi, timp de 14 zile. Vârstnici: se recomandă utilizarea aceloraşi doze şi scheme terapeutice ca la adulţi. Pacienţi cu insuficienţă renală Ajustarea dozei nu este necesară în mod obişnuit, cu excepţia pacienţilor cu afectare renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/minut), situaţie în care doza zilnică totală trebuie redusă la jumătate, respectiv 250 mg claritromicină o dată pe zi în infecţiile uşoaremoderate sau 250 mg claritromicină de 2 ori pe zi, în infecţiile severe. Administrarea claritromicinei se poate face indiferent de orarul meselor, deoarece alimentele nu afectează mărimea biodisponibilităţii. 4.3 Contraindicaţii Claritromicina este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la claritromicină, la alte antibiotice din clasa macrolidelor sau la oricare dintre excipienţii medicamentului. Este contraindicată administrarea concomitentă a claritromicinei cu derivaţi de secară cornută (ergotamină şi dihidroergotamină). Este contraindicată administrarea concomitentă a claritromicinei cu următoarele medicamente: cisapridă, pimozidă şi terfenadină. S-au raportat creşteri ale concentraţiilor plasmatice de cisapridă, pimozidă şi terfenadină la pacienţii trataţi cu claritromicină concomitent cu unul dintre aceste medicamente. Aceasta poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace, inclusiv fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor. Reacţii similare s-au observat în cazul administrării concomitente a astemizolului cu alte macrolide. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale Claritromicina este excretată în special la nivel hepatic şi renal. Ca urmare, acest antibiotic trebuie administrat cu precauţie pacienţilor care au funcţiile hepatică şi renală alterate. Utilizarea claritomicinei o perioadă mai lungă de timp sau utilizarea repetată poate duce la favorizarea dezvoltării bacteriilor rezistente sau la apariţia micozelor. Dacă apar suprainfecţii, administrarea claritromicinei trebuie întreruptă şi se va institui terapia adecvată. În cazul unui număr mic de pacienţi, Helicobacter pylori a dezvoltat rezistenţă la claritromicină. 4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni Claritromicina nu interacţionează cu contraceptivele orale. 2
Ca şi în cazul altor macrolide, folosirea claritromicinei la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente metabolizate de citocromul P450 (de exemplu warfarină, alcaloizi de secară cornută, triazolam, midazolam, disopiramidă, lovastatină, rifabutină, fenitoină, ciclosporină şi tacrolimus) se poate asocia cu creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente. Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu ergotamină şi dihidroergotamină a fost asociată cu intoxicaţia acută de tip ergot, caracterizată prin vasoconstricţie, ischemia extremităţilor şi a altor organe, inclusiv a sistemului nervos central. S-a raportat intoxicaţie cu colchicină în cazul utilizării concomitente a acesteia cu claritromicină, mai ales la pacienţii vârstnici, unii dintre aceştia având insuficienţă renală. S-a raportat apariţia rabdomiolizei în cazul administrării concomitente a claritromicinei cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt lovastatina şi simvastatina. Claritromicina administrată pacienţilor trataţi cu teofilină a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice ale teofilinei şi cu apariţia intoxicaţiei cu teofilină. Administrarea claritromicinei pacienţilor trataţi cu warfarină poate duce la potenţarea efectului warfarinei. La aceşti pacienţi trebuie monitorizat timpul de protrombină. Administrarea claritromicinei concomitent cu digoxina poate duce la potenţarea efectului digoxinei. Trebuie luată în considerare monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei. Prin reducerea vitezei de excreţie, claritromicina poate potenţa efectul carbamazepinei. La pacienţii adulţi infectaţi cu HIV, administrarea concomitentă de claritromicină, comprimate şi zidovudină poate determina concentraţii constante scăzute de zidovudină la starea de echilibru. Aceasta poate fi evitată prin asigurarea unui interval de 1-2 ore între administrarea Klacid 500 mg şi a zidovudinei. Această interacţiune nu a fost raportată în cazul copiilor. Atunci când se administrează concomitent, ritonavirul creşte aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC), C max şi C min ale claritromicinei. Datorită indicelui terapeutic larg al claritromicinei, nu este necesară reducerea dozei la pacienţii cu funcţie renală normală. Totuşi, la pacienţii cu afectarea funcţiei renale trebuie făcută următoarea ajustare a dozelor: pentru pacienţii cu clearance-ul creatininei cuprins între 30 şi 60 ml/min, doza de claritromicină trebuie redusă cu 50%. Pentru pacienţii cu clearanceul creatininei <30 ml/min, doza de claritromicină trebuie redusă cu 75%. În cazul administrării concomitente cu ritonavirul nu trebuie folosite doze de claritromicină mai mari de 1 g pe zi. Chiar dacă concentraţiile plasmatice de claritromicină şi omeprazol pot creşte în cazul administrării concomitente, nu este necesară ajustarea dozelor celor două medicamente. La dozele recomandate, nu s-au raportat interacţiuni semnificative clinic între claritromicină şi lansoprazol. Concentraţiile plasmatice ale claritromicinei pot creşte şi în cazul administrării concomitente cu antiacide compuşi de aluminiu şi magneziu sau ranitidină; în acest caz nu este necesară ajustarea dozelor. 4.6 Sarcina şi alăptarea Unele studii la animale au sugerat un efect embriotoxic, dar numai în cazul dozelor care au fost toxice pentru femele. Claritromicina este excretată în laptele femelelor şi în laptele uman. Nu a fost stabilită siguranţa utilizării claritromicinei în timpul sarcinii şi alăptării. 3
Ca urmare, claritromicina trebuie folosită în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă beneficiul terapeutic matern depăşeşte riscul potenţial pentru făt, respectiv sugar. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Claritromicina nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse În general, claritromicina este bine tolerată. Reacţiile adverse apărute au fost greaţă, dispepsie, diaree, vărsături, dureri abdominale şi parestezii. Au fost raportate stomatită, glosită, candidoză bucală şi decolorarea limbii. Alte reacţii adverse raportate au fost cefalee, artralgii, mialgii şi reacţii alergice, de la urticarie, erupţii tegumentare uşoare şi edem angioneurotic, până la anafilaxie şi, rareori, sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică. S-a raportat alterarea mirosului, obişnuit în asociere cu alterarea gustului. La pacienţii trataţi cu claritromicină s-a raportat modificarea culorii dinţilor. Obişnuit, aceasta este reversibilă după un tratament stomatologic de curăţire. S-au raportat reacţii adverse tranzitorii la nivelul sistemului nervos central incluzând ameţeli, vertij, anxietate, insomnie, coşmaruri, tinitus, confuzie, dezorientare, halucinaţii, psihoză şi depersonalizare. S-a raportat pierderea auzului în cazul utilizării claritromicinei, pierdere care a fost, de regulă, reversibilă după întreruperea tratamentului. Colita pseudomembranoasă a fost raportată rareori în cazul folosirii claritromicinei şi poate varia, din punct de vedere al severităţii, de la uşoară până la ameninţătoare de viaţă. Au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie, unele având loc la pacienţii trataţi concomitent cu antidiabetice orale sau insulină. De asemenea, au fost semnalate cazuri izolate de leucopenie şi trombocitopenie. Ca şi în cazul altor macrolide, s-a raportat disfuncţie hepatică (de obicei reversibilă), inclusiv alterarea testelor funcţionale hepatice, hepatită şi colestază cu sau fără icter. S-a raportat disfuncţie severă şi, foarte rar, insuficienţă hepatică letală. Rareori, au fost raportate creşterea creatininemiei, nefrită interstiţială şi insuficienţă renală, pancreatită şi convulsii. Ca şi în cazul altor macrolide, şi în cazul claritromicinei au fost raportate rar prelungirea intervalului QT, tahicardie ventriculară şi torsada vârfurilor. 4.9 Supradozaj Raportările indică faptul că este de aşteptat ca administrarea orală de cantităţi mari de claritromicină să producă manifestări gastro-intestinale. Un pacient cu tulburare bipolară în antecedente, a ingerat 8 grame de claritromicină şi a prezentat alterarea stării mentale, comportament paranoid, hipokaliemie şi hipoxemie. Reacţiile adverse care însoţesc supradozajul trebuie tratate prin lavaj gastric şi măsuri de susţinere. Ca şi în cazul altor macrolide, nu se aşteaptă ca hemodializa sau dializa peritoneală să influenţeze semnificativ concentraţiile plasmatice de claritromicină. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice 4
Grupa farmacoterapeutică: macrolide, lincosamide şi streptogramine, macrolide. Cod ATC: J01F A09. Claritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Ea îşi exercită acţiunea antibacteriană prin legarea de subunitatea ribozomală 50S a bacteriei sensibile, inhibând astfel sinteza proteică. Claritromicina este un antibiotic cu potenţă mare faţă de un spectru larg de germeni aerobi şi anaerobi gram-pozitiv şi gram-negativ. În general, claritromicina are concentraţiile minime inhibitorii (CMI) de două ori mai mici faţă de concentraţiile minime inhibitorii ale eritromicinei. Metabolitul claritromicinei, 14-hidroxi, este, de asemenea, activ microbiologic. Acest metabolit are CMI egală sau de două ori mai mare decât CMI a moleculei de bază, exceptând CMI pentru H. influenzae, în acest caz, metabolitul 14-hidroxi-claritromicina fiind de două ori mai activ decât molecula de bază. Microbiologie De regulă, in vitro, claritromicina este activă faţă de următoarele microorganisme: Microorganisme gram-pozitiv: Staphylococcus aureus (meticilin-sensibil); Streptococcus pyogenes (streptococ beta-hemolitic de grup A), streptococi alfa-hemolitici (grupul viridans); Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes. Microorganisme gram-negativ: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori; Campylobacter jejuni. Micoplasme: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum. Alte microorganisme: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Mycobacterium kansasii; Mycobacterium chelonae; Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium intracellulare. Microorganisme anaerobe: Bacteroides fragilis sensibil la macrolide; Clostridium perfringens; speciile de Peptococcus; speciile de Peptostreptococcus; Propionibacterium acnes. Claritromicina are acţiune bactericidă asupra câtorva tulpini bacteriene. Acestea sunt Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae şi speciile de Campylobacter. Activitatea claritromicinei asupra Helicobacter pylori este mai mare la ph neutru decât la ph acid. Helicobacter pylori este asociat cu afecţiuni peptice acide, inclusiv ulcer duodenal şi ulcer gastric, aproximativ 95%, respectiv 80% dintre pacienţii cu aceste afecţiuni fiind infectaţi cu acest germene. La aceşti pacienţi, Helicobacter pylori este, de asemenea, implicat ca factor major în apariţia recăderilor gastritei şi ulcerului. La un număr mic de pacienţi, claritromicina a fost folosită şi în alte scheme terapeutice. Studiile clinice în care s-au folosit diferite scheme terapeutice de eradicare a Helicobacter pylori au demonstrat că eradicarea acestuia previne reapariţia ulcerului. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 5
Posibilele interacţiuni farmacocinetice ale claritromicinei cu medicamentele utilizate în asociere în schemele terapeutice pentru eradicarea Helicobacter pylori, nu au fost investigate în întregime. Aceste scheme terapeutice conţin: claritromicină împreună cu tinidazol şi omeprazol; claritromicină împreună cu tetraciclină, subsalicilat de bismut şi ranitidină; claritromicină împreună cu ranitidină. După administrarea pe cale orală a Klacid 500 mg, comprimate filmate, claritromicina este absorbită bine şi rapid de la nivelul tractului gastro-intestinal. Metabolitul activ, 14- hidroxi-claritromicina se formează după primul pasaj hepatic. Klacid 500 mg, comprimate filmate se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece alimentele nu afectează mărimea biodisponibilităţii claritromicinei din comprimatele filmate. Alimentele întârzie uşor începerea absorbţiei claritromicinei şi formarea metabolitului 14-hidroxi. Farmacocinetica claritromicinei nu este liniară; totuşi starea de echilibru se atinge pe parcursul a 2 zile de tratament. La doza de 250 mg claritromicină de 2 ori pe zi, 15-20% din medicamentul nemodificat se elimină prin urină. La doza de 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi excreţia urinară este mai mare (aproximativ 36%). 14-hidroxi-claritromicina este metabolitul urinar principal şi reprezintă 10-15% din doză. Majoritatea dozei rămase este eliminată pe cale biliară prin materiile fecale. 5-10% din molecula de bază se regăseşte în materiile fecale. Atunci când doza de 500 mg claritromicină se administrează de 3 ori pe zi, concentraţia plasmatică a claritromicinei este crescută în comparaţie cu administrarea unei doze de 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi. Concentraţiile tisulare ale Klacid 500 mg sunt de câteva ori mai mari decât concentraţiile plasmatice. S-au determinat concentraţii crescute atât la nivelul amigdalelor cât şi la nivel pulmonar. La doze terapeutice, claritromicina este legată în proporţie de 80% de proteinele plasmatice. De asemenea, Klacid 500 mg penetrează mucoasa garstrică. Concentraţia claritromicinei la nivelul mucoasei gastrice şi ţesutului gastric este mai mare în cazul administrării concomitente cu omeprazol decât în cazul monoterapiei cu claritromicină. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile de toxicitate acută efectuate la şoarece şi şobolan, doza medie letală a fost mai mare decât cea mai mare doză care poate fi administrată (5g/kg). În studii cu administrări repetate, toxicitatea claritromicinei a fost în funcţie de doză, durata tratamentului şi specie. Câinii au fost mai sensibili decât maimuţele sau şobolanii. Principalele semne clinice apărute la doze toxice au fost vărsături, slăbiciune, reducerea consumului de hrană şi a creşterii în greutate, salivaţie, deshidratatre şi hiperactivitate. La toate speciile, ficatul a fost principalul organ ţintă la dozele toxice. Hepatotoxicitatea a fost detectată prin creşterea precoce a rezultatelor testelor funcţionale hepatice. Întreruperea tratamentului a dus, în general, la revenirea la valorile normale. Alte ţesuturi mai puţin frecvent afectate au fost stomacul, timusul, alte ţesuturi limfatice şi rinichii. Numai la câine, la doze apropiate de cele terapeutice, au apărut iritaţie conjunctivală şi lăcrimare. La doze mari de 400 mg/kg şi zi, la unii câini şi maimuţe au apărut opacităţi ale corneei şi/sau edem. Studiile privind fertilitatea şi reproducerea la şobolani nu au arătat nici o reacţie adversă. Studiile de teratogenitate la şobolani Wistar (pe cale orală) şi Sprague-Dawley (pe cale orală şi intravenoasă), iepuri albi New Zeeland şi maimuţe cynomolgous nu au demonstrat nici un efect teratogen al claritromicinei. Totuşi, un alt studiu similar efectuat la şobolani Sprague-Dawley a indicat o frecvenţă mică (6%) a malformaţiilor cardiovasculare, care par să se fi datorat exprimării spontane a modificărilor genetice. Două studii efectuate la 6
şoarece au evidenţiat o incidenţă variabilă (3-30%) de apariţie a palatoschizisului, iar la maimuţă s-a observat o pierdere a embrionilor, dar numai la doze sigur toxice la femele. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: croscarmeloză sodică, celuloză microcristalină, dioxid de siliciu coloidal, povidonă K29/32, acid stearic, stearat de magneziu, talc. Film: hipromeloză, sorbitan monooleat, propilenglicol, dioxid de titan (E171), vanilină, galben de chinolină lac de aluminiu (E104), hidroxipropilceluloză, acid sorbic. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Nu sunt necesare condiţii speciale pentru păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister din PVC-PVdC/Al a 14 comprimate filmate. 6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa Nu sunt necesare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Abbott Laboratories Limited Queenborough, Kent ME11 5EL, Marea Britanie 8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE 5657/2005/01 9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI Reautorizare - Septembrie 2005 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2006 7