AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.4774/2004/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS VALTREX 500 mg 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine valaciclovir 500 mg sub formă de clohidrat de valaciclovir 556 mg. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Valtrex este indicat pentru tratamentul herpesului zoster (zona zoster). Valtrex accelerează dispariţia durerii: reduce durata şi procentul de pacienţi cu durere zosteriana asociată, care include nevralgia acută şi post-herpetică. Valtrex este indicat pentru tratamentul infecţiilor cu herpes simplex ale pielii şi mucoaselor, inclusiv herpesul genital iniţial şi recurent. Valtrex este indicat pentru tratamentul herpesului labial. Valtrex poate preveni dezvoltarea leziunilor în cazul administrării la primele semne şi simptome ale recurenţei infecţiei cu virus herpes simplex (VHS). Valtrex este indicat pentru prevenirea (supresia) infecţiilor recurente cu herpes simplex ale pielii şi mucoaselor, inclusiv herpesul genital. Valtrex poate reduce transmiterea herpesului genital în cazul administrării ca terapie supresoare şi în asociere cu practici sexuale protejate. Valtrex este indicat pentru profilaxia infecţiilor cu virus citomegalic (VCM) şi bolii citomegalice după transplantul de organe. Profilaxia infecţiei cu virusul citomegalic cu Valtrex reduce respingerea acută a grefei (pacienţi cu transplant renal), infecţiile oportuniste şi alte infecţii cu virusuri herpetice (VHS, VVZ). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul herpesului zoster La adulţi doza este de 1000 mg valaciclovir (2 comprimate filmate Valtrex 500 mg) de 3 ori pe zi timp de 7 zile. 1
Tratamentul infecţiilor cu herpes simplex La adulţi doza este de 500 mg valaciclovir (un comprimat filmat Valtrex 500 mg) administrată de 2 ori pe zi. Pentru episoadele recurente, tratamentul va dura 3 sau 5 zile. Pentru episoadele iniţiale, care pot fi mai severe, durata tratamentului va fi mărită de la 5 zile la 10 zile. Administrarea medicamentului trebuie să înceapă cât mai curând posibil. În cazul episoadelor recurente cu virusul herpes simplex, administrarea medicamentului va începe de preferat în timpul perioadei prodromale sau imediat după debutul primelor semne sau simptome. Alternativ, pentru tratamentul herpesului labial, doza eficace este de 2 g valaciclovir (4 comprimate filmate Valtrex 500 mg) administrate de 2 ori pe zi, timp de o zi. A doua doză trebuie administrată la aproximativ 12 ore (nu mai devreme de 6 ore) după prima doză. În cazul utilizării acestui regim de administrare, tratamentul nu va depăşi o zi, deoarece s-a demonstrat că nu asigură un beneficiu clinic suplimentar. Terapia trebuie iniţiată în momentul apariţiei primelor simptome ale infecţiei (de exemplu înţepături, prurit sau arsuri). Prevenirea (supresia) infecţiilor recurente cu herpes simplex În cazul pacienţilor imunocompetenţi, 500 mg valaciclovir (un comprimat filmat Valtrex 500 mg) vor fi administrate o dată pe zi. Anumiţi pacienţi, cu recidive foarte frecvente (de exemplu 10 sau mai multe pe an) pot avea un beneficiu mai mare dacă doza zilnică de 500 mg valaciclovir este divizată în două doze (250 mg de două ori pe zi). În cazul pacienţilor adulţi imunodeprimaţi doza este de 500 mg valaciclovir de două ori pe zi. Reducerea transmiterii virusului herpetic genital La adulţii heterosexuali imunocompetenţi cu 9 recidive pe an sau mai puţine, vor fi administrate 500 mg valaciclovir (un comprimat filmat Valtrex 500 mg) o dată pe zi partenerului infectat. Nu există date privind reducerea transmisiei la alte grupe de pacienţi. Profilaxia infecţiei şi bolii cu virus citomegalic (CMV) Doza la adulţi şi adolescenţi (cu vârsta peste 12 ani) Doza recomandată este de 2 g valaciclovir (4 comprimate filmate Valtrex 500 mg) de 4 ori pe zi, tratamentul trebuind început cât mai curând posibil după transplant. Această doză trebuie redusă în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos Doza în cazul afectării funcţiei renale). Durata tratamentului este de obicei de 90 zile, dar poate fi extinsă în cazul pacienţilor cu risc crescut. Doza în cazul afectării funcţiei renale Tratamentul infecţiei cu herpes zoster şi tratamentul, prevenirea (supresia) şi reducerea transmisiei herpesului simplex Doza de Valtrex trebuie redusă la pacienţii cu afectare semnificativă a funcţiei renale conform tabelului de mai jos: 2
Indicaţii terapeutice Clearance-ul creatininei Doza de Valtrex 500 mg (ml/min) Herpes zoster 15-30 1 g de 2 ori pe zi < 15 1 g o dată pe zi Herpes simplex (tratament) <15 500 mg o dată pe zi (500 mg de 2 ori pe zi) Herpes labial (tratament) 31-49 1 g de 2 ori într-o zi (2 g de 2 ori pe zi timp de o zi) 15-30 500 mg de 2 ori într-o zi <15 500 mg odată Prevenirea (supresia) Herpes simplex: - pacienţi imunocompetenţi <15 250 mg o dată pe zi - pacienţi imunodeprimaţi <15 500 mg o dată pe zi Reducerea transmisiei virusului <15 250 mg o dată pe zi herpetic genital La pacienţii hemodializaţi, trebuie utilizată doza de Valtrex recomandată la pacienţii cu un clearance al creatininei mai mic de 15 ml/min. Aceasta trebuie administrată după efectuarea hemodializei. Profilaxia infecţiei cu virus citomegalic Doza de Valtrex trebuie ajustată la pacienţii cu funcţia renală afectată aşa cum reiese din tabelul de mai jos: Clearance-ul creatininei ml/min Doza de Valtrex 75 2 g de 4 ori pe zi 50-75 1,5 g de 4 ori pe zi 25-50 1,5 g de 3 ori pe zi 10-25 1,5 g de 2 ori pe zi <10 sau dializă *) 1,5 g o dată pe zi * La pacienţii hemodializaţi, doza de Valtrex trebuie administrată după efectuarea hemodializei. Clearance-ul creatininei trebuie monitorizat frecvent, în special în timpul perioadelor în care funcţia renală se modifică rapid, de exemplu imediat după transplant sau grefă. Doza de Valtrex trebuie ajustată corespunzător. Doza în cazul afectării funcţiei hepatice Studii care au folosit Valtrex în doze unitare de 1 g au demonstrat că nu este necesară modificarea dozei în cazul pacienţilor cu ciroză uşoară sau moderată (este menţinută funcţia hepatică de sinteză). Datele farmacocinetice la pacienţi cu ciroză avansată (afectarea funcţiei hepatice de sinteză şi şunt porto-sistemic) nu sugerează necesitatea ajustării dozei; totuşi, experienţa clinică este limitată. În cazul folosirii dozelor mai mari (4 g sau mai mult pe zi) vezi pct. 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale. Doza la copii Nu există date disponibile privind administrarea Valtrex la copii. 3
Doza la vârstnici Nu este necesară modificarea dozei decât dacă funcţia renală este semnificativ afectată (vezi Dozajul în cazul afectării funcţiei renale, mai sus). Trebuie menţinută o hidratare adecvată. 4.3 Contraindicaţii Valtrex este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la valaciclovir, aciclovir sau la oricare dintre excipienţii medicamentului. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale Starea de hidratare Va fi asigurat un aport adecvat de lichide la pacienţii care sunt expuşi riscului de deshidratare, în special vârstnicii. Administrarea în cazul afectării funcţiei renale Doza de Valtrex trebuie ajustată la pacienţii cu afectarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare). Pacienţii cu antecedente de afectare a funcţiei renale sunt, de asemenea, expuşi unui risc crescut de apariţie a efectelor neurologice (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). Administrarea dozelor mari de Valtrex în cazul afectării funcţiei hepatice şi transplantului hepatic Nu există date disponibile privind folosirea dozelor mari de Valtrex (4 g pe zi sau mai mult) la pacienţi cu afectare hepatică. Ca urmare, la aceşti pacienţi dozele mari de Valtrex trebuie administrate cu prudenţă. Nu au fost efectuate studii specifice cu Valtrex în transplantul hepatic; totuşi, s-a demonstrat că profilaxia cu doze mari de aciclovir ameliorează boala citomegalică şi reduce infecţia cu virusul citomegalic. Administrarea în infecţia cu herpes genital Terapia supresoare cu Valtrex reduce riscul transmiterii herpesului genital. Aceasta nu vindecă herpesul genital şi nici nu elimină complet riscul transmiterii. Complementar terapiei cu Valtrex este recomandată folosirea practicilor sexuale protejate. 4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni Nu au fost evidenţiate interacţiuni clinice semnificative. Aciclovirul se elimină în special netransformat prin urină prin secreţie renală tubulară activă. Orice medicament administrat concomitent care intră în competiţie în ceea ce priveşte acest mecanism poate creşte concentraţia plasmatică a aciclovirului ca urmare a administrării Valtrex. După administrarea a 1 g Valtrex, cimetidina şi probenecidul cresc ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a aciclovirului prin acest mecanism şi reduc clearance-ul renal al aciclovirului. Totuşi, nu este necesară ajustarea dozei datorită indexului terapeutic larg al aciclovirului. La pacienţii trataţi cu doze mari de Valtrex ( 4 g pe zi), este necesară precauţie în cazul administrării concomitente a medicamentelor care intră în competiţie cu aciclovirului în ceea ce priveşte eliminarea, datorită posibilităţii creşterii concentraţiei plasmatice a unuia sau ambelor medicamente sau ale metaboliţilor acestora. S-au evidenţiat creşteri ale ASC 4
ale aciclovirului şi ale metabolitului inactiv al micofenolatului mofetil, un medicament imunosupresor folosit în cazul transplantului de organe, atunci când medicamentele sunt co-administrate. Este necesară prudenţă (cu monitorizarea funcţiei renale) în cazul administrării concomitente a Valtrex în doze mari ( 4 g pe zi) cu medicamente care afectează alte aspecte ale funcţiei renale (de exemplu ciclosporina, tacrolimus). 4.6 Sarcina şi alăptarea Teratogenitate În studiile efectuate la şobolan şi iepure valaciclovirul nu a dovedit potenţial teratogen. Valaciclovirul este metabolizat aproape în totalitate la aciclovir. Administrarea subcutanată a aciclovirului în testele acceptate pe plan internaţional nu a indus efecte teratogene la şobolan sau iepure. În studii suplimentare efectuate la şobolan, anomalii fetale au fost observate numai în cazul dozelor administrate subcutanat care au realizat concentraţii plasmatice de 100 μg/ml şi efecte toxice materne. Fertilitate Valaciclovirul nu afectează fertilitatea şobolanilor de ambele sexe în cazul administrării pe cale orală. Sarcină - Datele disponibile privind folosirea Valtrex în timpul sarcinii, sunt limitate. În timpul sarcinii Valtrex trebuie folosit numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul administrării. - Registrele de sarcină au înregistrat numărul de naşteri la femei expuse la Valtrex sau la orice altă formă farmaceutică a aciclovirului, metabolitul activ al valaciclovirului; 111, respectiv 1246 rezultate (29 şi 756 femei au fost expuse în timpul primului trimestru de sarcină), au fost obţinute de la femei înregistrate prospectiv. Rezultatele obţinute nu au evidenţiat o creştere a numărului defectelor la naştere în cazul subiecţilor expuşi la aciclovir comparativ cu populaţia generală, iar defectele înregistrate nu au avut o caracteristică unică sau concordantă care să sugereze o cauză comună. Datorită numărului mic de femei luat în calcul, nu au putut fi obţinute concluzii sigure şi definitive în ceea ce priveşte siguranţa administrării valaciclovirului în sarcină (vezi, de asemenea, pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice). Alăptare Aciclovirul, principalul metabolit al valaciclovirului, este excretat în laptele matern. - După administrarea pe cale orală a unei doze de 500 mg valaciclovir, concentraţiile maxime (C max ) realizate de aciclovir în laptele matern sunt de 0,5-2,3 ori (în medie 1,4 ori) mai mari decât cele plasmatice materne. Raportul dintre aciclovirul din laptele matern şi ASC plasmatică variază de la 1,4 la 2,6 (în medie 2,2). Concentraţia medie a aciclovirului în laptele matern a fost de 2,24 μg/ml (9,95 μm). Doza de 500 mg valaciclovir de două ori pe zi administrată mamei ar putea expune copilul alăptat la o doză orală zilnică de aciclovir de aproximativ 0,61 mg/kg şi zi. Timpul de înjumătăţire prin eliminare al aciclovirului în laptele matern a fost similar cu cel plasmatic. Valaciclovirul netransformat nu a fost detectat în plasma maternă, laptele matern sau urina nou-născutului. -Se recomandă prudenţă în cazul administrării aciclovirului la femeile care alăptează. Totuşi, aciclovirul administrat în doze intravenoase de 30 mg/kg şi zi este folosit în tratamentul infecţiilor neo-natale cu herpes simplex. 5
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Trebuie luate în considerare starea clinică a pacientului şi profilul evenimentelor adverse ale Valtrex în momentul evaluării capacităţii pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu s-au efectuat studii pentru a investiga efectul Valtrex asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În plus, din proprietăţile farmacologice ale substanţei active nu este predictibil un efect negativ asupra acestor activităţi. 4.8 Reacţii adverse La pacienţii trataţi cu Valtrex au fost observate următoarele reacţii adverse clasificate pe aparate şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă. În funcţie de frecvenţă reacţiile adverse sunt clasificate în următoarele categorii: Foarte frecvente: 1 din 10; Frecvente: 1 din 100 şi <1 din 10; Mai puţin frecvente: 1 din 1000 şi <1 din 100; Rare: 1 din 10000 şi <1 din 1000; Foarte rare: <1 din 10000. Au fost utilizate date din studiile clinice pentru a atribui reacţiile adverse fiecărei categorii de frecvenţă dacă, în studiile respective, a existat evidenţa asocierii cu valaciclovirul (a existat o diferenţă semnificativă statistic între incidenţa la pacienţii trataţi şi la cei din grupul placebo). Pentru toate celelalte evenimente adverse, datele raportate spontan după punerea pe piaţă au fost folosite ca bază pentru repartizarea frecvenţelor. Date din studiile clinice Tulburări ale sistemului nervos central Frecvente: cefalee Tulburări gastrointestinale Frecvente: greaţă Date după punerea pe piaţă Tulburări sanguine şi limfatice Foarte rare: leucopenie, trombocitopenie Leucopenia este raportată îndeosebi la pacienţii imunocompromişi. Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: anafilaxie Tulburări psihice şi ale sistemului nervos Rare: ameţeli, confuzie, halucinaţii, afectarea conştienţei Foarte rare: agitaţie, tremor, ataxie, dizartrie, simptome psihotice, convulsii, encefalopatie, comă Evenimentele adverse menţionate mai sus sunt reversibile şi observate de obicei la pacienţi cu insuficienţă renală sau cu alţi factori predispozanţi. La pacienţii cu transplant de organ trataţi cu doze mari (8 g pe zi) de Valtrex pentru profilaxia VCM, reacţiile adverse neurologice au apărut cu o frecvenţă mult mai mare comparativ cu pacienţii trataţi cu doze mai mici. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: dispnee 6
Tulburări gastrointestinale Rare: disconfort abdominal, vărsături, diaree. Tulburări hepato-biliare Foarte rare: creştere reversibilă a valorilor testelor funcţionale hepatice Acestea au fost descrise ocazional ca hepatită. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: eritem cutanat, inclusiv fotosensibilizare Rare: prurit Foarte rare: urticarie, edem angioneurotic Tulburări renale şi urinare Rare: insuficienţă renală Foarte rare: insuficienţă renală acută. Alte reacţii adverse S-au raportat cazuri de insuficienţă renală, anemie hemolitică microangiopatică şi trombocitopenie (câteodată în combinaţie) la pacienţii sever imunocompromişi, îndeosebi la cei cu boală HIV avansată, trataţi cu doze mari (8 g zilnic) de valaciclovir timp îndelungat, în studiile clinice. Aceste manifestări au fost observate la pacienţi care nu au fost trataţi cu valaciclovir, dar care au aceleaşi afecţiuni subiacente sau concomitente. 4.9 Supradozaj Semne şi simptome În prezent, datele disponibile privind supradozajul cu Valtrex sunt limitate. Totuşi, au existat pacienţi care au ingerat supradoze în doză unică de până la 20 g aciclovir, care sunt numai parţial absorbite din tractul gastrointestinal, de obicei fără efecte toxice. Supradoze repetate, accidentale, de aciclovir pe cale orală timp de câteva zile au fost asociate cu efecte gastrointestinale (cum sunt greaţa şi vărsăturile) şi efecte neurologice (cefalee şi confuzie). Supradoze de aciclovir administrate intravenos au determinat creşterea creatininemiei şi insuficienţă renală consecutivă. Au fost descrise efecte neurologice incluzând confuzie, halucinaţii, agitaţie, convulsii şi comă după administrarea de supradoze pe cale intravenoasă. Tratament Apariţia semnelor de toxicitate va fi urmărită îndeaproape. Hemodializa contribuie semnificativ la îndepărtarea aciclovirului din sânge şi poate fi astfel considerată o opţiune terapeutică în eventualitatea unui supradozaj simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, cu acţiune directă, nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori de revers transcriptază. Cod ATC: J05A B11 Mecanism de acţiune La om, valaciclovirul este rapid şi aproape complet transformat în aciclovir şi valină, probabil de enzima denumită valaciclovir hidrolază. Aciclovirul este un inhibitor specific al virusurilor herpetice cu activitate in vitro împotriva virusurilor herpes simplex (VHS) de tip 1 şi tip 2, virusului varicelo-zosterian (VVZ), 7
virusului citomegalic (VCM), virusului Epstein-Barr (VEB) şi virusului herpetic uman 6 (VHH-6). După fosforilare la forma activă, trifosfat, aciclovirul inhibă sinteza ADN în virusurile herpetice. Primul stadiu al fosforilării necesită prezenţa unei enzime virale specifice. În cazul VHS, VVZ şi VEB această enzimă este timidin kinaza (TK) virală, care este prezentă numai în celulele infectate. Selectivitatea este menţinută în cazul VCM tot prin fosforilare care, cel puţin în parte, este mediată de către produsul genei fosfotransferazei, UL97. Obligativitatea prezenţei unei enzime specifice virale pentru activarea aciclovirului explică suficient selectivitatea acestuia. Procesul fosforilării este completat (conversia de la forma mono- la forma trifosfat) de către kinazele celulare. Aciclovir trifosfat inhibă competitiv ADN polimeraza virală şi încorporarea acestui analog nucleozidic determină blocarea elongării lanţului nucleotidic, oprind sinteza de ADN viral şi blocând astfel replicarea virusului. Urmărirea pe scară largă a culturilor de VHS şi VVZ izolate de la pacienţi trataţi în scop terapeutic sau profilactic cu aciclovir a demonstrat că suşe de virusuri cu sensibilitate redusă la aciclovir sunt foarte rare la pacienţi imunocompetenţi şi apar rar la persoanele cu imunodepresie marcată, de exemplu în cazul primitorilor de transplant de organe sau măduvă osoasă, la pacienţi sub tratament chimioterapic pentru afecţiuni maligne şi la persoanele infectate cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Obişnuit, rezistenţa este datorată unui fenotip viral caracterizat printr-o deficienţă a timidin kinazei şi care determină un virus profund dezavantajat în gazda naturală. Rareori, scăderea sensibilităţii la aciclovir a fost descrisă ca rezultat al alterărilor subtile fie la nivelul timidin kinazei virale, fie la nivelul ADN polimerazei. Virulenţa acestor variante este asemănătoare cu a suşelor virale de tip sălbatic. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Caracteristici generale După administrare orală, valaciclovirul este bine absorbit şi transformat rapid şi aproape complet în aciclovir şi valină. Această transformare este probabil mediată de către o enzimă izolată din ficatul uman şi denumită valaciclovir hidrolază. După administrarea a 1000 mg valaciclovir biodisponibilitatea aciclovirului este de 54% şi nu este redusă de către ingestia concomitentă de alimente. După administrarea unor doze unice de 250-2000 mg valaciclovir la subiecţi sănătoşi cu funcţie renală normală, concentraţiile plasmatice maxime ale aciclovirului sunt în medie de 10-37 μm (2,2-8,3 μg/ml) şi se realizează după un timp mediu de 1,00-2,00 ore postadministrare. Concentraţiile plasmatice maxime ale valaciclovirului reprezintă numai 4% din cele ale aciclovirului, sunt atinse în medie după 30-100 minute postadministrare şi sunt la limita sau sub limita de cuantificare la 3 ore postadministrare. Profilurile farmacocinetice ale valaciclovirului şi aciclovirului sunt similare după administrare repetată sau în doză unică. Valaciclovirul se leagă în proporţie foarte mică de proteinele plasmatice (15%). În cazul pacienţilor cu funcţie renală normală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al aciclovirului, după administrarea valaciclovirului în doză unică sau multiplă, este de aproximativ 3 ore. În cazul pacienţilor cu boală renală în stadiu final, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al aciclovirului după administrarea valaciclovirului este de aproximativ 14 ore. Mai puţin de 1% din doza de valaciclovir administrată este eliminată în urină sub formă de medicament nemodificat. Valaciclovirul este eliminat în urină îndeosebi sub formă de aciclovir (mai mult de 80% din doza regăsită) şi metabolitul cunoscut al aciclovirului, 9-(carboximetoxi)metilguanină (CMMG). 8
Caracteristici dependente de pacienţi După administrarea pe cale orală a Valtrex, herpesul zoster şi herpesul simplex nu modifică semnificativ parametrii farmacocinetici ai valaciclovirului şi aciclovirului. Parametrii farmacocinetici ai valaciclovirului şi aciclovirului au fost studiaţi în timpul ultimelor trimestre de sarcină, iar ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) la starea de echilibru, zilnică, a aciclovirului după administrarea valaciclovirului în doză de 1000 mg a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât ASC obţinută după administrarea pe cale orală a aciclovirului în doză de 1200 mg pe zi. La pacienţii infectaţi cu HIV, distribuţia şi caracteristicile farmacocinetice ale aciclovirului după administrarea orală a unor doze unice sau multiple de 1000 mg sau 2000 mg Valtrex sunt nemodificate comparativ cu subiecţii sănătoşi. În cazul primitorilor de transplant trataţi cu valaciclovir în doză de 2000 mg de 4 ori pe zi, concentraţiile plasmatice maxime ale aciclovirului sunt similare sau mai mari decât cele ale voluntarilor sănătoşi trataţi cu aceleaşi doze. ASC zilnice estimate sunt apreciabil mai mari. 5.3 Date preclinice de siguranţă Mutagenitate Rezultatele testelor de mutagenitate efectuate in vitro sau in vivo sugerează lipsa riscului genetic în urma administrării valaciclovirului la om. Carcinogenitate Valaciclovirul nu a dovedit potenţial carcinogen în studiile efectuate la şoarece şi şobolan. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: celuloză microcristalină, crospovidonă, povidonă K90, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru. Film: Opadry YS-1-18043 (hipromeloză, dioxid de titan (E171), macrogol 400, polisorbat 80), ceară Carnauba. Cerneală de inscripţionare albastră: Briliant Blue 5312 (FT 203) (propilenglicol, Shellac, FD&C Blue nr.1 (E133), lactat de sodiu, polidimetil siloxan). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30 C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister din Al/PVC a 10 comprimate filmate. Cutie cu 7 blistere din Al/PVC a câte 6 comprimate filmate. 9
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa Nu sunt necesare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ The Wellcome Foundation Limited, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Marea Britanie 8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE 4774/2004/01-02 9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI Reautorizare Octombrie 2004 10. DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI Septembrie 2004 10