AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5134/2012/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COM

Transcriere

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5134/2012/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI OCTREOTIDE CSC 500 micrograme/ml soluție injectabilă. 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ O fiolă cu 1 ml soluție conține octreotidă acetat echivalentul a octreotidă 500 micrograme. Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă. Soluție limpede, incoloră. ph-ul soluției este 3,2. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tumori gastro-entero-pancreatice (tumori GEP): Pentru îmbunătățirea simptomelor asociate tumorilor gastroenteropancreatice ca de exemplu tumori carcinoide și Vipoame care produc tumori în sistemul celular endocrin al stomacului, intestinelor și pancreasului. Octreotrida nu este o terapie anti tumorală și nu duce la vindecarea acestor pacienți. Acromegalie: Pentru tratamentul smptomatic și reducerea concentrațiilor plasmatice ale hormonului de creștere (GH) și a insulinei ca factor de creștere 1 ( IGF-1/Somatomedina C) la pacienții cu acromegalie care sunt insufficient controlați sau care nu pot fi tratați chirurgical sau prin radioterapie. Tratamentul cu octreotidă este de asemenea indicat pentru pacienții cu acromegalie care nu poate fi controlată prin tratament convențional ( prin chirurgie la nivelul glandei pituitare, radioterapie, tratament agoniti dopaminergic) sau în perioada de tranziție până când radioterapia devine eficientă. 1

2 Octreotida este indicată pacienților cu acromegalie care nu pot fi supuși unei intervenții chirurgicale (de exemplu din cauza stării generale alterate). Prevenția complicațiilor ca urmare a chirurgiei pancreatice Sângerarea varicelor gastroesofagiene: Tratament de urgență pentru oprirea sângerării și protecția împotriva reapariției sângerărilor datorită varicelor gastro-esofagiene la pacienții cu ciroză. Octreotida trebuie utilizată în asociere cu tratamente specifice ca de exemplu scleroterapia endoscopică. 4.2 Doze şi mod de administrare Calea de administrare recomandată este subcutanată. Cu toate acestea, în cazul în care este necesar un răspuns rapid, de exemplu crize carcinoide, doza inițial recomandată de OCTREOTIDE CSC (50 micrograme) poate fi administrată pe cale intravenoasă in bolus, cu monitorizarea atentă a ritmului cardiac. Diluarea produsului așa cum e descrisă mai jos este necesară. Pentru injecții i.v in bolus OCTREOTIDE CSC 500 micrograme/ml trebuie diluată cu soluție de clorură de sodiu 0,9% w/v în raport de 1:9 pentru a obține doza recomandată de 50 micrograme. În acest caz va fi necesară diluarea produsului așa cum e descrisă mai jos. Se recomandă monitorizare ECG. OCTREOTIDE CSC 500 micrograme/ml poate fi de asemenea administrată ca perfuzie intravenoasă (vezi pct.4.2 (iv)). i) Tumori carcinoide cu caracteristici de sindrom carcinoid: vipom; glucagonom; gastrinom/sindrom Zollinger-Ellison; insulinom; GRFom Adulți Doza inițială este de 50 micrograme, administrată o dată sau de două ori pe zi, prin injectare subcutanată. Pacienții care urmează să-și autoadministreze medicamentul prin injectare subcutanată trebuie să primească indicații precise din partea medicului sau asistentei medicale. Pentru reducerea disconfortului local, se recomandă ca soluția să fie adusă la temperatura camerei înainte de injectare. Mai multe injecții, la interval scurte, în același loc, trebuie evitate. Fiolele trebuie deschise chiar înainte de administrare și orice cantitate neutilizată trebuie aruncată. În funcție de răspuns doza poate fi crescută treptat la 200 micrograme, de trei ori pe zi. În circumstanțe excepționale pot fi necesare doze mai mari. Dozele de întreținere sunt variabile. În cazul tumorilor carcinoide dacă efectul benefic nu apare în termen de o săptămână continuarea tratamentului nu este recomandată. ii) Acromegalie 2

3 Adulți micrograme, de 3 ori pe zi prin injectare subcutanată (Vezi pct.4.2 (i)) Ajustarea dozei trebuie să se bazeze pe evaluarea lunară a concentrațiilor plasmatice ale GH și IGF 1 (ținta: GH<2,5 ng/ml; IGF-1 în limite normale) și simptomelor clinice și de tolerabilitate. Doza optima zilnică pentru majoritatea pacienților va fi de 0,3 mg. Nu trebuie depășită doza de maxim 1,5 mg/zi. Pentru pacienţii cu o doză stabilă de OCTREOTIDE CSC, trebuie determinate concentrațiile plasmatice ale GH la intervale de 6 luni. În cazul în care nu apare nici o reducere a nivelurilor relevante GH și nicio ameliorare a simptomelor clinice în termen de 3 luni de la începerea tratamentului cu OCTREOTIDE CSC, tratamentul trebuie întrerupt. iii) Complicații care apar în urma chirurgiei pancreatice 0,1 mg de 3 ori pe zi, prin injecție subcutanată (vezi pct.4.2 (i)) timp de 7 zile consecutive, începând din ziua operației, cu cel puțin o oră înainte de laparotomie. iv) Sângerări ale varicelor gastro-esofagiene: 25 micrograme pe oră în perfuzie intravenoasă continuuă, în cursul perioadei de sângerare, urmată de 2 până la 3 zile de tratament (sau mai mult) în funcție de riscul de re-sângerare. Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului cu 9 mg/ml clorură de sodiu înainte de administrarea intravenoasă, vezi pct.6.6. În cazurile în care OCTREOTIDE CSC trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă soluția diluată trebuie introdusă cu ajutorul unei pompe de perfuzare. OCTREOTIDE CSC a fost de asemenea administrat prin perfuzie la concentrații mici. OCTREOTIDE CSC a fost bine tolerat de către pacienții cu ciroză și varice gastro-esofagiene când a fost administrat în doze continue intravenoase de până la 50 micrograme/oră timp de 5 zile. v) Copii și adolescenţi Experiența cu OCTREOTIDE CSC la copii și adolescent este foarte limitată. vi) Utilizarea la pacienţi vârstnici La pacienții vârstnici tratați cu OCTREOTIDE CSC nu există nici o dovadă de tolerabilitate redusă sau cerințe de ajustare a dozei. vii) Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienții cu ciroză hepatică timpul de înjumătățire al medicamentului poate fi crescut, necesitând ajustarea dozei de întreținere. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la octreotidă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului. 3

4 4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare Generale Deoarece tumorile hipofizare secretante de hormon de creştere GH pot creşte uneori, provocând complicaţii grave (de exemplu deficienţe ale câmpului vizual), este esenţială supravegherea atentă a tuturor pacienţilor. In cazul în care apar dovezi ale creşterii tumorii, se recomandă proceduri alternative de tratament. OCTREOTIDE CSC trebuie utilizat numai sub supravegherea unui specialist, în spital, cu facilități corespunzătoare disponibile pentru diagnosticarea și evaluarea răspunsului. Funcția tiroidiană trebuie să fie monitorizată la pacienții care primesc tratament pe termen lung cu OCTREOTIDE CSC. Funcția hepatică trebuie să fie monitorizată în timpul tratamentului cu OCTREOTIDE CSC. Evenimente cardio vasculare Au fost raportate, mai puțin frecvent, cazuri de bradicardie. Pot fi necesare ajustări ale dozelor de medicamente cum sunt beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu sau agenți pentru controlul echilibrului hidro-electrolitic. Tumori endocrine GEP Dispariția bruscă a tumorilor endocrine gastro-entero-pancreatice poate apare rareori la controlul simptomatic cu OCTREOTIDE CSC, cu recurența rapidă a simptomelor severe. Metabolismul glucozei Octreotida poate crește profunzimea și prelungi durata hipoglicemiei la pacienții cu insulinoame, datorită potenței relativ mai mare în inhibarea secreției de GH și glucagonului față de cel al insulinei și a duratei de acțiune mai scurtă a acțiunii sale inhibitorii a insulinei. Astfel de pacienți trebuie atent monitorizați la inițierea tratamentului cu OCTREOTIDE CSC și la fiecare modificare a dozei. Fluctuațiile însemnate ale concentrației de glucoză din sânge pot fi reduse prin administrarea mai frecventă de OCTREOTIDE CSC. Necesarul de insulină al pacienților cu diabet zaharat de tip I poate fi redus prin administrarea de OCTREOTIDE CSC. La pacienții non-diabetici și diabetici de tip II, cu rezerve de insulină parțial intacte, administrarea de OCTREOTIDE CSC poate duce la creșteri postprandiale ale glicemiei. Prin urmare este recomandat să se monitorizeze toleranța la glucoză și la tratamentului antidiabetic. OCTREOTIDE CSC poate reduce cerințele de insulină sau de antidiabetice orale la pacienții cu diabet zaharat. Evenimente adverse legate de vezica biliară 4

5 Examinarea cu ultrasunete a vezicii biliare este recomandată înainte de și la interval de 6-12 luni în timpul tratamentului cu OCTREOTIDE CSC întrucât la pacienții tratați pe termen lung a fost raportată litiaza biliară. Dacă apar calculi biliari, ei sunt de obicei asimptomatici; calculii simptomatici trebuie tratați conform schemelor de tratament uzuale. Varice esofagiene Înrucât în urma episoadelor de sângerare a varicelor faringiene există un risc crescut de dezvoltare a diabetului insulino-dependent sau de schimbare a necesaruluii de insulină a pacienților cu diabet zaharat preexistent este obligatorie monitorizarea adecvată a concentrației plasmatice a glucozei în sânge. Nutriție OCTREOTIDE CSC poate modifica absorbția grăsimilor alimentare la unii pacienți. Unii pacienți tratați cu OCTREOTIDE CSC pot avea valori ale vitaminei B 12 scăzute și valori anormale ale testelor Schilling. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice a vitaminei B 12 în timpul tratamentului cu OCTREOTIDE CSC la pacienții care au antecedente de deficit al vitaminei B Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune S-a observat că octreotida reduce absorbţia intestinală de ciclosporină. Concentrația plasmatică a ciclosporinei trebuie monitorizată și doza de ciclosporină crecută dacă este necesar. S-a raportat întârzierea absorbției intestinale a cimetidineila administrarea de octreotidă și necesitatea ajustării dozei de cimetidină. Administrarea concomitentă de octreotidă şi bromocriptină creşte biodisponibilitatea bromocriptinei. Date limitate publicate indică faptul că analogii de somatostatină pot să scadă clearance-ul metabolic al compuşilor cunoscuţi a fi metabolizaţi prin intermediul enzimelor citocromului P450, care poate fi datorat supresiei hormonului de creştere. Deoarece nu poate fi exclus faptul că octreotida poate avea acest efect, alte medicamente metabolizate în principal de către CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu: chinidină, terfenadină, carbamazepinei, digoxină, warfarină) trebuie utilizate cu precauţie. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Nu există experienţă privind administrarea OCTREOTIDE CSC la femeile gravide sau care alăptează. Studiile la animale au arătat retard de creștere tranzitoriu a puilor, posibil ca urmare a profilurilor endocrine specific ale speciilor testate, dar nu au existat dovezi de efecte fetotoxice teratogene sau alte efecte asupra reproducerii. Cu toate acestea OCTREOTIDE CSC trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar. Femeile care alăptează nu trebuie să ia OCTREOTIDE CSC. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există date privind efectul OCTREOTIDE CSC asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse 5

6 Principalele reacţii adverse sunt reacții locale şi gastro-intestinale. Reacţiile locale după administrarea subcutanată includ durere, o senzație de înțepături, furnicături sau arsură la locul de injectare, cu tumefacţie şi eritem cutanat. Ele durează rareori mai mult de cinsprezece minute. Disconfortul local poate fi redus, permițând soluţiei să ajungă la temperatura camerei înainte de injectare. Reacţii adverse raportate cel mai frecvent în studiile clinice cu administrare de octreotidă au fost diaree, dureri abdominale, flatulenţă și durere locală la locul injectării sau iritație. Reacţiile adverse gastro-intestinale, intermitente, asemănătoare cu obstrucția intestinală acută cu distensie abdominală progresivă, dureri epigastrice severe, sensibilitate abdominală și de protecție pot apărea la aproximativ 10% din pacienți dar scad de obicei cu continuarea tratamentului. Reacţiile adverse gastro-intestinale includ anorexie, greaţă, vărsături, crampe abdominale, meteorism abdominal, flatulenţă, scaune moi, diaree şi steatoree. Deşi excreţia fecală de grăsimi poate creşte, în prezent nu există date că tratamentul de lungă durată cu octreotidă ar provoca deficit nutriţional prin malabsorbţie. Apariția unor reacții adverse gastro-intestinale poate fi redusă prin evitarea meselor în jurul orei de administrare a octreotidei, adică administrarea între mese sau înainte de culcare. Următoarele reacții adverse enumerate în tabelul 1 au fost cumulate din studiile clinice cu octreotidă și din reacțiile adverse raportate spontan: Reacțiile adverse (Tabel 1) sunt ordonate în funcție de frecvență, cele mai frecvente fiind primele, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (>1 / 10), frecvente (>1 / 100 și <1 / 10), mai puţin frecvente (>1 / 1, 000 și <1 / 100), rare (>1 / 10, 000 și <1 / 1, 000), foarte rare (<1 / 10, 000), necunoscută ( care nu poate fi estimată din datele disponibile).în cadrul fiecărei grupe de frecvență reacțiile adverse sunt clasificate în ordinea crescătoare a gravității. Tabel 1 Tulburări ale sistemului imunitar Rare Foarte rare Tulburări endocrine Foarte rare Tulburări cardiace Mai puțin frecvente Tulburări respiratorii Foarte rare Tulburări gastro intestinale Frecvente Rare Foarte rare Tulburări hepatobiliare Mai puțin frecvente Hipersensibilitate erupții cutanate tranzitorii Anafilaxie Hipoglicemie, hiperglicemie Bradicardie, tahicardie Dispnee Diaree, durere abdominală, constipație, flatulență Steatoree, greață, vărsături, meteorism abdominal Pancreatită acută, anorexie, scaune moi Colecistită 6

7 Rare Foarte rare Afecțiuni cutanate și ale țesutului cutanat Mai puțin frecvente Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Frecvente Calculi biliari Hepatită acută fără colestază, hiperbilirubinemie creșteri ale fosfatazei alcaline, gamaglutamil transferazei și ale transaminazelor Căderea tranzitorie a părului Durere la locul injectării, tumefacție și iritație În cazuri foarte rare a fost raportată pancreatită acută: în general această reacție este observată în primele ore sau zile de tratament cu octreotidă și dispare la întreruperea administrării.în plus a fost raportată la pacienții cu tratament pe termen lung cu octreotidă, pancreatită indusă de colelitiază. După punerea pe piață Următoarele reacții adverse au fost observate după punerea pe piață. În cazuri rare, au fost raportate disfuncții tiroidiene atât cu hipo, cât și cu hiperactivitate.. În unele cazuri au fost raportate la pacienții tratați cu octreotidă acetat, semne de dispepsie. Au fost raportate de asemenea simptome și episoade de aritmie la pacienții cărora li s-a administrat octreotridă acetat. Alte modificări ECG cum sunt, prelungirea intervalului QT, schimbări de axă, repolarizare precoce, de voltaj mic, R/S de tranziție, progresia precoce a undei R și modificări nespecifice ale undei ST-T. Relația dintre aceste evenimente și octreotridă acetat nu este totuși stabilită, deoarece mulți pacienți cu acromegalie și tumori carcinoide au ca afecțiune de bază boli cardiace ( vezi pct.4.4). 4.9 Supradozaj Nu au fost raportate reacții care să pună viața în pericol după supradozaj acut. Doza unică maximă la adulți a fost de 1 mg injectabil in bolus intravenos.semnele și simptomele observate au fost: o scădere de scurtă durată a ritmului cardiac, congestie facială, crampe abdominale, diaree, senzaţie de gol în stomac şi greaţă, care au dispărut în decurs de 24 de ore de la administrare. Un pacient a fost raportat că a primit o supradoză accidentală de octreotidă prin perfuzie continuă (250 micrograme pe oră timp de 48 de ore în loc de 25 micrograme pe oră). Nu au apărut reacții adverse. Dozele de până la 2000 micrograme de octreotidă administrate ca injecție subcutanată de 3 ori pe zi, timp de câteva luni au fost bine tolerate. Nu au fost raportate reacții adverse care să pună viața în pericol ca urmare a unui supradozaj acut. Tratamentul supradozajului este simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice 7

8 Grupa farmacoterapeutică: hormoni hipotalamici, hormone anticreștere, codul ATC: H01CB02. Octreotida este un derivat analog octapeptidic sintetic al somatostatinei naturale, cu efecte farmacologice similare, dar cu durată de acţiune mai lungă. Inhibă secreţia hormonului de creştere și a peptidelor secretate de către sistemul endocrin gastro-entero-pancreatic. La animale, octreotida este un inhibitor mai puternic al hormonului de creştere, eliberării glucagonului şi a insulinei, decât somatostatina, cu o selectivitate mai mare pentru inhibarea hormonului de creştere şi a glucagonului. La subiecţii sănătoşi, octreotida inhibă: - eliberarea hormonului de creştere stimulată de arginină, efort fizic şi hipoglicemie provocată de insulină; - eliberarea postprandială de insulină, glucagon, gastrină, alte peptide ale sistemului gastro-enteropancreatic; eliberare de insulină şi glucagon stimulată de arginină; - eliberarea de hormon stimulator al tiroidei stimulată de hormonul care eliberează tireotropina. Spre deosebire de somatostatină, octreotida inhibă secreţia hormonului de creştere (GH) preferenţial faţă de insulină, iar administrarea sa nu este urmată de hipersecreţie hormonală de rebound (adică de exemplu GH la pacienţii cu acromegalie). La pacienţii cu acromegalie octreotida, scade nivelul concentraţiilor plasmatice de GH şi de IGF-1. O scădere de GH cu 50% sau mai mult apare la până la 90% din pacienți, precum și o scădere serică a GH la <5 ng/ml poate fi realizată la aproximativ jumătate din cazuri. La majoritatea pacienţilor, octreotida scade semnificativ simptomele clinice ale bolii, cum sunt cefaleea, tumefierea cutanată și a țesutului moale, hiperhidroza, artralgia, paresteziile. La pacienţii cu adenom hipofizar mare, tratamentul cu octreotidă determină scăderea masei tumorale. La pacienţii cu tumori funcţionale ale sistemului endocrin GEP, octreotida,din cauza efectelor endocrine diverse modifică o serie de caracteristici clinice. Ameliorarea clinică și beneficiile simptomatice pot apare la pacienții care au încă simptome datorită tumorilor, în ciuda terapiilor anterioare care pot include intervenții chirurgicale, embolizarea arterei hepatice și alte scheme chimioterapice diferite de exemplu streptozocin și 5-fluoroacil. Datorită efectelor endocrine diverse octreotida modifică diferitele caracteristici clinice la pacienții cu tumori ale sistemului endocrine gastro entero pancreatic.efectele sale în diferite tipuri de tumori sunt după cum urmează: Tumori carcinoide: octreotida poate ameliora simptomele, în special eritemului facial şi a diareei. În unele cazuri, se produce şi scăderea serotoninei plasmatice şi reducerea excreţiei urinare de acid 5- hidroxiindolacetic. Vipoame: în cele mai multe cazuri, octreotida ameliorează diareea secretorie severă caracteristică acestor cazuri, cu o ameliorare evidentă a calităţii vieţii. Se produce, de asemenea, ameliorarea anomaliilor electrolitice asociate, de exemplu hipokaliemie, permiţând întreruperea suplimentării enterale şi parenterale de fluide şi electroliţi. Ameliorarea clinică este, de obicei, însoţită de o reducere a concentraţiilor plasmatice ale VIP, care pot scădea până la încadrare în limitele normale. 8

9 Glucagonoame: octreotida produce o ameliorare a eritemului necrolitic migrator caracteristic majorității pacienților. Efectul său asupra diabetului zaharat uşor, asociat frecvent, este variabil. Octreotida produce ameliorarea diareei şi prin urmare creşterea în greutate la pacienții afectați. Administrarea sa duce la o scădere imediată a concentraţiilor plasmatice de glucagon, care nu este în general, menţinută pe o perioadă lungă de tratament, în ciuda unei continue ameliorări simptomatice. Gastrinoame/sindrom Zollinger-Ellison: deşi tratamentul cu inhibitori de pompă protonică şi blocante selective ale receptorilor H 2 ţine sub control ulcerele peptice recurente care rezultă din hipersecreţia gastrică cronică stimulată de gastrină, acest control poate fi incomplet. Tratamentul s-ar putea să nu amelioreze un simptom principal cum este diareea. Octreotida administrată în monoterapie sau în asociere cu antagonişti ai receptorilor H 2 poate reduce hipersecreţia de acid gastric şi ameliora simptomele, inclusiv diareea. Alte simptome datorate probabil producerii de peptidă de către tumoră, de exemplu eritemul facial, pot fi, de asemenea, ameliorate. Concentraţiile plasmatice de gastrină scad la unii pacienţi. Insulinoame: octreotida produce o scădere a insulinei imunoreactive în circulaţie care pot, totuși să fie de scurtă durată ( aproximativ două ore). La pacienţii cu tumori operabile, octreotida poate determina restabilirea şi menţinerea preoperatorie a glicemiei normale. La pacienţii cu tumori neoperabile benigne sau maligne, controlul glicemiei poate fi ameliorat, fără o reducere susţinută şi concomitentă a valorilor de insulină în circulaţie. Tumori secretante de factor de eliberare a hormonului de creştere (GRF): octreotida produce ameliorarea semnelor şi simptomelor acromegaliei care rezultă din GRFoma. Aceasta se poate datora inhibării secreţiei de GRF şi creșterea secreției hormonilor de creştere şi poate urma o reducere a creşterii în volum a hipofizei. Pentru pacienții supuși unei intervenții chirurgicale pancreatice, administrarea de octreotidă peri și post operatorie reduce incidența complicațiilor postoperatorii tipice ( de exemplu fistula pancreatică, abcese și sepsis ulterioare, pancreatită acută postoperatorie). La pacienții care prezintă varice gastro-esofagiene sângerânde care stau la baza cirozei, administrarea de octreotidă în asociere cu tratamentul specific (de exemplu scleroterapie) este asociată cu un control mai bun al sângerării și re-sângerării timpurii, cerințe reduse de transfuzie și îmbunătățirea cu 5 zile de supraviețuire. În timp ce modul de acțiune țintit al octreotidei nu este complet elucidat se presupune că reduce fluxul saguin prin inhibarea hormonilor vaso-activi (de exemplu VIP, glucagon). Acromegalie: octreotida scade nivelul plasmatic al GH și/sau somatomedinei C. La majoritatea pacienților octreotida scade semnificativ simptomele clinice ale bolii cum sunt cefaleea, tumefacția cutanată și a țesutului moale, hiperhidroza, artralgia și paresteziile. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbția După injectarea subcutanată octreotida este absorbită complet și rapid. Concentraţiile plasmatice ating un maxim în decurs de 30 minute. Distribuția Volumul de distribuţie la starea de echilibru este de 0,27 l/kg, iar clearance-ul total este de 160 ml/min. Legarea de proteinele plasmatice este de 65%. Cantitatea de octreotidă legată de celulele sanguine este neglijabilă. 9

10 Eliminare Timpul de înjumătățire plasmatică după administrare subcutanată este de 100 minute. După injectarea intravenoasă eliminarea este bifazică, cu timpi de înjumătățire de 10 respectiv 90 minute. Capacitatea de eliminare poate fi redusă la pacienții cu ciroză hepatică. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută Studiile de toxicitate acută efectuate cu octreotidă la şoarece au arătat că DL 50 după administrare intravenoasă este de 72 mg/kg şi după administrare subcutanată este de 470 mg/kg. La şobolan, DL 50 acută a octreotidei după administrare intravenoasă a fost de 18 mg/kg. Octreotida acetat a fost bine tolerată de către câine care a primit doze de până la 1 mg/kg în injecţie intravenoasă in bolus. Toxicitate după doze repetate Într-un studiu de toxicitate de 26 de săptămâni efectuat la câine, prin administrare intravenoasă cu doze de până la 0,5 mg/kg de două ori pe zi s-au evidențiat modificări progresive în celulele acidofile din glanda pituitară care conțin prolactină. Investigațiile ulterioare au arătat că aceasta este în limitele fiziologice, aparent fără relație cu somatostatina administrate exogen. Nu au existat modificări semnificative la nivelul concentrațiilor plasmatice ale hormonului. La femelele de maimuțe Rhesus care au primit aceeași doză de 0,5 mg/kg de 2 ori pe zi timp de 3 săptămâni nu s-au descoperit modificări pituitare și nu au existat modificări ale nivelurilor bazale ale concentrațiilor plasmatice ale hormonului de creștere, prolactinei sau glucozei. Intrucât transportorul acid produce inflamație și fibroplazie după injecții subcutanate repetate la șobolan nu au existat dovezi că octreotida acetat determină reacții de hipersensibilitate de tip întârziat atunci când este injectată intradermic la cobai (porcușori de Guineea) în 0,1% soluție salină, sterilă 0,9%. Mutagenitate Octreotida administrată subcutanat şi/sau metaboliţii săi nu au prezentat potenţial mutagen atunci când au fost investigate in vitro prin teste validate pe culturi de celule bacteriene şi de mamifere. La testele efectuate in vitro pe celule V79 de hamster chinezesc au fost observate, cu o frecvenţă crescută, modificări cromozomiale, chiar dacă numai la concentraţii mari cu efect citotoxic. Totuşi, aberaţiile cromozomiale prezente la limfocitele umane incubate in vitro cu acetat de octreotidă nu au avut o frecvenţă de apariţie crescută. In vivo, nu a fost observată activitatea clastogenă la nivelul măduvei osoase a şoarecilor trataţi cu octreotidă prin administrare intravenoasă (testul micronucleilor) şi nu au fost obţinute dovezi de genotoxicitate la şobolanii masculi utilizând testul de reparare a ADN-ului de la nivelul capului spermatozoizilor. Microsferele nu au prezentat potenţial mutagen atunci când au fost testate in vitro prin teste bacteriene. Toxicitate cronică/carcinogenitate În studiile la şobolani unde li s-a administrat subcutanat octreotidă în doze zilnice de până la 1,25 mg/kg corp, a fost observată apariţia de fibrosarcoame, mai ales la masculi, la locul de administrare injectabilă subcutanată, după 52, 104 şi 113/116 săptămâni. 10

11 Tumorile locale au apărut, de asemenea, la şobolanii din lotul de control, însă dezvoltarea acestor tumori a fost atribuită fibroplaziei difuze produse prin prelungirea efectelor iritante de la locul de injectare, amplificate de către acidul lactic/manitolul din lichidul folosit ca vehicul. Această reacţie tisulară nespecifică pare să fie caracteristică doar şobolanilor. Nu au fost observate leziuni neoplazice nici la şoarecii cărora li s-au administrat zilnic subcutanat injecții de octreotridă în doze de până la 2 mg/kg timp de 98 săptămâni şi nici la câinii cărora li s-au administrat acest medicament zilnic subcutanat timp de 52 săptămâni. Un studiu de carcinogenitate de 116 săptămâni la şobolan cu octeotridă administrată subcutanat, a arătat apariţia de adenocarcinoame endometriale, a căror incidenţă a avut semnificaţie statistică doar la doze foarte mari de 1,25 mg/kg pe zi. Această constatare a fost asociată cu incidenţa crescută a endometritei, o scădere a numărului de corpi galbeni ovarieni, cu scăderea incidenţei adenoamelor mamare şi cu prezenţa dilatării glandelor uterine şi a lumenului acestora, ceea ce sugerează un status de dezechilibru hormonal. Datele disponibile indică cu certitudine faptul că tumorile endocrine descoperite la şobolan sunt specifice speciei şi nu sunt relevante în ceea ce priveşte utilizarea medicamentului la om. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere Atât studiile de reproducere, cât şi cele pre-, peri- şi postnatale efectuate la femelele de şobolan nu au indicat apariţia reacţiilor adverse asupra performanței reproductive şi dezvoltării puilor, după administrarea subcutanată a dozelor de până la 1 mg/kg şi zi. Un anumit grad de întârziere a creşterii fiziologice a puilor a avut caracter tranzitoriu şi a fost atribuit inhibării hormonului de creştere datorată activităţii farmacodinamice excesive. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Apă pentru preparate injectabile Glicină Acid clorhidric (pentru ajustarea ph-ului) Manitol 6.2 Incompatibilităţi Acet medicament nu trebuie administrat cu alte medicamente cu excepția acelora menționate la pct Perioada de valabilitate Perioada de valabilitate pentru kitul de comercializare: 5 ani Kitul pentru comercializare: fiolele se păstrează la frigider (la C). A nu se congela. Utilizare zilnică: fiolele nedeschise pot fi depozitate sub 25 0 C timp de 2 săptămâni. Condiții de depozitare după diluare: S-a demonstrat stabilitatea chimică și fizică a soluției diluate pentru 24 de ore la 25 o C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după diluare. Dacă soluția nu este utilizată imediat, timpul de utilizare și condițiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să fie 11

12 în mod normal mai mari de 24 de ore la 2 până la 8 o C, numai dacă diluarea a fost făcută în condiții aseptice validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2ºC-8ºC). A nu se congela. A se păstra fiolele în cutie. Pentru a fi protejate de lumină. Pentru păstrarea medicamentului diluat vezi pct Natura şi conţinutul ambalajului 1 ml de soluție într-o fiolă de sticlă neutră, tip I incoloră. Fiecare fiolă are o etichetă diferit colorată în funcție de concentrația dozei conținute. Indicațiile referitoare la numele medicamentului, concentrație, număr de lot și data de expirare sunt tipărite pe etichetă înainte de lipirea pe fiolă. Cutii cu 5 fiole. 6.6 Precauții special privind eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Pentru o singură utilizare. Aruncați orice conținut neutilizat. Medicamentele administrate parenteral trebuie inspectate vizual pentru evidențierea de particule și modificări de culoare înainte de administrare. Administrare subcutanată: Octreotride CSC va fi administrată subcutanat fără diluare. Administrare intravenoasă: Varice gastro-esofagiene sângerânde: Când medicamentul este administrat prin perfuzie intravenoasă conținutul fiolei de 500 micrograme va trebui diluat în 60 ml clorură de sodium soluție și soluția obținută perfuzată prin pompă de perfuzare. Aceată procedură trebuie repetată ori de câte ori e nevoie până când durata tratamentului prescris se termină.octreotida poate fi perfuzată și la concentrații mai mici. Păstrarea medicamentului diluat se face conform pct DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIATĂ GP Pharm S.A. Poligono Industrial Els Vinyets-Els Fogars, sector 2 Carretera comarcal C-244, Km 22, Sant Quinti de Mediona (Barcelona) Spania 12

13 8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 5134/2012/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/ REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Autorizare Noiembrie DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie