MICROBIOMUL INTESTINAL ȘI BOALA CELIACĂ Manole Cojocaru 1
2
Boala celiacă (enteopatia glutenică) - are o prevalenţă globală în creștere -enteropatie imună datorată ingestiei de gluten la persoanele cu predispoziţie genetică -caracterizată de simptome nespecifice care pot duce la un diagnostic tardiv dacă nu sunt interpretate corespunzător https://en.wikipedia.org/wiki/coeliac_disease https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/celiacdisease/symptoms-causes/syc-20352220 3
Sunt mai multe clasificări ale plantelor care conțin gluten și plante fără gluten Componentele imunologice ale glutenului sunt reprezentate de prolamină și glutenine prolamine: - gliadina (grâu) - hordeina (orz) - secalina (secară) - avenina din orez glutenine: -, β, γ, ω 4
Pe lângă efectele toxice ale glutenului, se discută toxicitatea altor componente ale bobului de grâu precum - proteinele ATI (amilase tripsine inhibitor) cu efect puternic imunostimulator Newnham Evan D - Coeliac disease in the 21st century: Paradigm shifts in the modern age. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2017; 32: 82-5. Anderson J - An overview of celiac disease, February 20, 2019 https://www.verywellhealth.com/celiac-disease-4014748 5
Boala celiacă - Dieta gluten free Dieta gluten free este folosită în boala celiacă unde pacienții trebuie să fie complianți În prezent, paleta indicațiilor dietei gluten free s-a lărgit prin descoperirea influenței glutenului în variate afecțiuni Dieta gluten free poate deveni o alternativă de tratament în unele boli inflamatorii digestive și extradigestive: - boli inflamatorii intestinale, sindromul de intestin iritabil, sensibilitatea la gluten neceliacă, alergia la grâu, poliartrita reumatoidă, diabetul zaharat, ataxia cerebeloasă, schizofrenia, autismul, dermatita herpetiformă 6
Produsele gluten free sunt supuse unei legislații care respectă standardele Codex Alimentarius (2008) Dieta fără gluten are o serie de aspecte nutriționale precum recuperarea malnutriției Datorită faptului că dieta este percepută ca un important factor asociat cu sănătatea și boala, tendințele dietetice actuale arată că există un număr în creștere de persoane care adoptă dieta gluten free, iar în viitor se preconizează că piața gluten free va crește semnificativ Lebwohl B, Ludvigsson JF, Green PH. - Celiac disease and non-celiac gluten sensitivity. BMJ Review). 2015; 351: h4347 7
Boala celiacă -este o afecțiune a sistemului imun - declanșată de ingestia glutenului alimentar - în care apar leziuni la nivelul intestinului subțire Boala celiacă (celiachia) este singura boală autoimună la care se cunoaște atât triggerul (factorul epigenetic, glutenul) cât și antigenul specific HLA (human leukocyte antigen) 8
Microbiomul intestinal Studii recente demonstrează legătura dintre glutenul din alimentație (grâu, ovăz, orz, secară) și modificări ale microbiomului intestinal Astfel, s-a demonstrat că microbiomul intestinal este diferit din punct de vedere al compoziției la pacienți cu boala celiacă față de persoanele aparent sănătoase 9
Microbiota intestinală Exemplu, scăderea numărului bacteriilor Firmicutes și creșterea bacteriilor Proteobacteria au fost descoperite atât la copii cât și la adulți cu boala celiacă Alte studii au raportat scăderea populației de bacterii protectoare, antiinflamatoare de tipul Bifidobacterium și înmulțirea bacteriilor Bacteroides și Escherichia coli la pacienți cu boala celiacă activă 10
Pentru apariția bolii este obligatorie prezența genotipului specific HLA DQ2/ DQ8 Absența HLA DQ2 și HLA DQ8 exclude suspiciunea de boala celiacă Toți pacienții cu boala celiacă prezintă fie heterodimerul DQ2 (codificat de alelele DQA1*0501 și DQB1*0201), fie heterodimerul DQ8 (codificat de alelele DQA1*03 și DQB1*0302), comparativ cu populația normală în care genotipurile menționate se întâlnesc la 30% 11
Boala celiacă - enteropatie autoimună declanşată de ingestia de gluten la persoanele cu predispoziţie genetică; se caracterizează prin intoleranţă cronică la fracţiunile solubile în alcool ale glutenului: gliadina din grâu şi prolaminele din orz, secară şi ovăz Dintre acestea, gliadina reprezintă cel mai toxic component al glutenului Leziunile provocate la nivelul intestinului subțire afectează absorbția normală a nutrienților, în special a grăsimilor, calciului, fierului și folaților (sindrom de malabsorbție) 12
Prevalența Boala celiacă - Se estimează că prevalenţa bolii celiace în populaţia generală 0,5% Printre categoriile de pacienţi cu risc crescut pentru boala celiacă - rudele de gradul I ale celor cunoscuţi cu această afecţiune - diabet zaharat tip 1 - sindrom Sjögren - sindrom Down - deficit selectiv de IgA - unii pacienți cu manifestări neurologice de cauză incertă: ataxie cerebeloasă, neuropatie, epilepsie, migrenă 13
Afecţiunea netratată se asociază cu rată crescută de morbiditate şi mortalitate datorită posibilităţii apariției de tumori maligne gastrointestinale Atât modificările histopatologice cât şi simptomele se remit după introducerea dietei fără gluten Multă vreme, boala celiacă a fost definită ca o afecțiune a intestinului subţire indusă de gluten, însă în prezent este privită ca o boală care afectează multe sisteme şi organe: tractul gastrointestinal, sistemul nervos central, sistemul osteoarticular, pielea, ficatul, sistemul reproducător 14
Clinic Boala celiacă La copii simptomele bolii se pot instala precoce (la vârste între 4-24 luni) - diaree cronică - distensie abdominală - scădere ponderală - tulburări de creştere - frecvent vomă - anorexie - paloare - stări de iritabilitate - rar, constipaţie, durere abdominală recurentă Când diagnosticul se stabileşte tardiv, copiii pot prezenta anemie prin carenţă de fier şi/sau acid folic, tulburări de coagulare, CURSUL 1 MEDICINĂ INTEGRATIVĂ pubertate ȘI întârziată 15
Clinic Boala celiacă Unii adulţi cu boala celiacă declară că au prezentat simptome în copilărie, dar în majoritatea cazurilor anamneza nu este sugestivă pentru a considera debutul precoce al afecţiunii Adulţii pot prezenta, ca şi copiii, un tablou clasic - diaree severă - scădere ponderală - frecvent sindrom dispeptic - sindrom de colon iritabil La aproximativ jumătate dintre adulţi se constată forme atipice de boală, inclusiv forme silenţioase sau forme extraintestinale Este larg acceptat astăzi faptul că dermatita herpetiformă, o afecţiune buloasă a pielii, este indusă de gluten 16
Investigații Diagnosticul bolii celiace este deseori confundat cu alte afecțiuni, precum intoleranța alimentară sau sindromul intestinului iritabil datorită simptomelor asemănătoare Deseori diagnosticul bolii celiace este unul de excludere al celorlalte afecțiuni cu simptome similare, dar care nu răspund la tratament Istoricul medical, examenul clinic și testele de laborator stau la baza diagnosticului de boală celiacă Diagnosticul este confirmat de efectuarea unei biopsii a intestinului subțire, intervenție realizată în timpul endoscopiei digestive (explorarea video a tubului digestiv) 17
Teste imunologice Boala celiacă declanșează un răspuns imun sistemic cu apariția în exces a anumitor anticorpi În cazul suspiciunii de boala celiacă sunt necesare următoarele dozări de anticorpi: o IgA ttg anticorpii tisulari ai transglutaminazei o IgA EMA anticorpii antiendomisium o IgA AGA anticorpii antigliadină Dacă testele imunologice sunt pozitive, se efectuează biopsia intestinală pentru confirmarea diagnosticului 18
Anticorpi antiendomisium Tehnica imunofluorescenței indirecte pe mucoasă de esofag de maimuță 19
Utilizarea serologiei: Anticorpi - ttg IgA, pentru prima intenție de diagnosticare - EMA IgA, corelația dintre leziunea macroscopică și gradul de morfopatologie a leziunii pentru clasificarea Marsh - Oberhuber - AGA IgA Monitorizarea după 1 an de dietă fără gluten Aanticorpii antigliadină sunt mai utilizate la pacienții pediatrici 20
Endoscopia digestivă Biopsia necesară confirmării diagnosticului de boală celiacă (dacă testele imunologice sunt pozitive), se prelevează în timpul endoscopiei digestive Câteodată, biopsia efectuată în scopul diagnosticării altor afecțiuni, decelează leziuni intestinale caracteristice bolii celiace Biopsia intestinală este recomandată în cazul persoanelor care au dietă cu gluten și prezintă simptome de boală celiacă Dacă biopsia arată leziuni ale bolii celiace (vili intestinali anormali și inflamație a intestinului subțire) este recomandată dieta fără gluten 21
În cazul în care simptomele se remit și testele imunologice sunt anormale după dieta cu restricție de gluten, se confirmă diagnosticul de boala celiacă În cazul suspiciunii de boală celiacă la o persoană care are dieta fără gluten, este recomandată ingestia unei cantități prescrise de gluten, înainte de efectuarea biopsiei Lundin KE, Wijmenga C Coeliac disease and autoimmune disease-genetic overlap and screening. Nature Reviews. Gastroenterology & Hepatology (Review). 2015; 12 (9): 507-15. 22
Diagnostic - Boala celiacă - Markerii serologici pentru boala celiacă au apărut iniţial pentru a depista boala celiacă în grupul de pacienţi care prezintă simptome atipice Astăzi sunt folosiţi din ce în ce mai mult în scop de screening pentru această boală Diagnosticul se stabileşte coroborând manifestările clinice cu analizele de laborator - anticorpi antitransglutaminază - antiendomisium - antigliadină - antipeptide gliadinice deamidate 23
Boala celiacă Diagnostic Diagnostic pozitiv : Tablou clinic tipic + anamneză pozitivă Biopsie intestinală + Serologie pozitivă De suspicionat boala celiacă: anemie feriprivă neexplicată la femei sub 50 de ani cu osteoporoză creşterea întârziată la copii stomatită aftoasă sau dermatită herpetiformă recurente Diagnostic diferenţial - diareea de altă cauză: Deficitul de lactază Boala Crohn Pancreatita cronică Tuberculoza intestinală 24
Transglutaminaza tisulară (ttg) - identificată ca fiind autoantigenul major în boala celiacă - ttg aparţine unei familii complexe de enzime calciu-dependente care catalizează formarea legăturilor încrucişate dintre proteine - enzima este larg răspândită, în multe organe având rol în asamblarea matricei extracelulare şi în mecanismele de reparare tisulară - în ţesuturile afectate cum este cazul mucoasei intestinului subţire în boala celiacă netratată se înregistrează niveluri crescute de ttg 25
Anticorpii IgA împotriva ttg Anticorpii antigliadină - markeri serologici cu specificitate înaltă pentru boala celiacă şi dermatita herpetiformă - determinarea în serul pacienţilor a anticorpilor antigliadină împreună cu anticorpii antitransglutaminază tisulară (ttg) constituie un instrument non-invaziv, atât pentru screening-ul bolii celiace, cât şi pentru monitorizarea complianţei la dietă - deşi studiile au demonstrat superioritatea testării anticorpilor IgA antitransglutaminază tisulară (testul Celikey), anticorpii antigliadină IgG constituie o investigaţie complementară, utilă în special la pacienţii cu deficit selectiv de IgA care asociază boală celiacă, la care primul test indică rezultate negative 26
Testele serologice specifice (IgA-tTG) nu sunt întotdeauna relevante și în plus se pot pozitiva mai târziu în evoluția bolii în cazul în care este prezentă predispoziția genetică În acest caz, se recomandă testarea genetică și testarea serologică periodică în cazul în care genotipul specific HLA DQ2/ DQ8 este prezent 27
Boala celiacă Diagnostic paraclinic Teste serologice cu mare sensibilitate în formele avansate, mai mică în cazurile la debut, se normalizează la dietă fără gluten 6-12 luni Anticorpi antigliadină Sensibilitate 70% în boala celiacă Anticorpi antiendomisium Sensibilitate 90% Anticorpi antireticulină Biopsie prin duodenoscopie mucoasă atrofică cu modificări histologice tipice confirmă diagnosticul 28
Boala celiacă Diagnostic paraclinic Determinarea steatoreei: 7-50 g/zi Modificarea testelor de absorbţie intestinală (testul cu D-xiloză) Bariu pasaj: Jejunul dilatat Contur mucos aplatizat prezent sindromul de malabsorbţie (pt fier, calciu, acid folic, etc.) 29
Genotiparea HLA DQ2, DQ8 și DR4 prin metode de biologie moleculară este recomandată în cazul persoanelor cu deficiență de IgA, copii sub 2 ani, pacienți cu simptomatologie redusă, pacienți simptomatici la care s-a introdus dieta fără gluten, rudele de gradul I ale pacienților cu boala celiacă, pacienți la care rezultatul biopsiei și rezultatul testului imunologic sunt neconcludente, pacienți la care diagnosticul prin biopsia mucoasei intestinale nu este posibil, screeningul pacienților cu risc de apariția bolii 30
- testul pentru identificarea predispoziției genetice în boala celiacă (detecția alelelor HLA- DQ2, HLA-DQ8 și DR4) - sunt necesari 4 ml de sânge venos recoltat pe EDTA, rezultatele fiind disponibile în 10-12 zile În cazul persoanelor predispuse genetic, boala celiacă poate fi declanșată de diferiți factori de mediu, inclusiv infecțile virale și bacteriene 31
Diagnosticul de boală celiacă - se confirmă prin efectuarea biopsiei de mucoasă intestinală (obţinută prin endoscopie digestivă superioară) și examen histopatologic, la care se constată modificări caracteristice (leziuni ce variază ca severitate, de la atrofie până la dispariţia vilozităţilor intestinale) 32
Boala celiacă - Morfopatologie Aspect normal al mucoasei duodenale Absenţa vilozităţilor normale şi proliferarea limfocitelor în boala celiacă 33
Ziua mondială a intoleranței la gluten (boala celiacă) este marcată la 16 mai, începând din 2006, de către Association of European Coeliac Societies (AOECS), pentru a creștere gradul de informare asupra bolii http://rjmp.com.ro/boala-celiaca-diagnostic-si-dileme/ 34
Anemia in celiac disease (CD) has been attributed to nutritional deficiencies patients with celiac disease have a predisposition to develop iron deficiency, thought to be due to the predominant site of mucosal damage - the duodenum-in celiac disease, which is also the site of maximal iron absorption individuals with celiac disease are also predisposed to a number of other hematologic abnormalities, including vitamin B12 or folate deficiency 35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
Profilaxie Cu toate că boala celiacă nu poate fi prevenită, o dietă fără gluten poate preveni apariția, precum și evoluția leziunilor intestinale Pentru început, este recomandată și evitarea consumului de produse lactate care pot declanșa simptome (în special lapte), apoi, după începerea alimentației fără gluten, acestea să fie reintroduse treptat (după vindecarea leziunilor intestinale) 48
Dieta fără gluten reprezintă o metodă de tratament foarte importantă pentru indivizii cu boală celiacă o afecțiune autoimună pentru care nu este disponibil tratament curativ Creșterea gradului de alertare la nivelul comunității științifice ȋn ceea ce privește diagnosticul bolii celiace a contribuit la modificarea prevalenței acesteia Chiar şi ȋn aceste condiţii, numărul pacienților cu boală celiacă nu explică evoluția rapidă a producției şi comercializării produselor fără gluten, existȃnd un procent important din populaţie care îşi autoexclude glutenul din dietă 49
35% din populația americană a adoptat această dietă în afara unor recomandări medicale 26% o consideră o opțiune sănătoasă 19% dintre aceștia, dieta fără gluten contribuie la sănătatea sistemului digestiv 50
Cele mai noi studii desființează însă câteva mituri legate de dieta fără gluten Ipoteză: excluderea glutenului este benefică pentru sănătate fără a prezenta dezavantaje Ȋn realitate însă, pentru indivizii care nu suferă de boală celiacă, alergie la gluten sau sensibilitate la gluten non-celiacă, nu sunt date științifice care să susțină beneficiile excluderii glutenului din alimentație Necontrolată de către un specialist, această dietă poate conţine o cantitate mai mare de lipide şi de carbohidrați, determinând creșterea prevalenței obezității şi a diabetului zaharat după inițierea dietei de excludere Restricțiile nutriționale legate de gluten ar trebui să constituie o indicație medicală, care să se bazeze atȃt pe afecțiunea pacientului, cȃt și pe eventualele consecințe nutriționale, sociale și financiare asupra individului 51
Concluzii Boala celiacă este o afecțiune autoimună cu predispoziție genetică, care netratată/ incorect tratată poate avea consecințe cum ar fi osteoporoză, infertilitate, avorturi repetate, anemie, anumite forme de cancer 52
Câmp de grâu cu culegător, Vincent Van Gogh 53
Siesta, Vincent Van Gogh 54
55