1

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.1993/2009/01 Anexa 2 NR.1994/2009/01-02-03 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Norcuron 4 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Norcuron 10 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Norcuron 4 mg O fiolă conţine bromură de vecuroniu 4 mg, ceea ce corespunde unei cantităţi de 4 mg bromură de vecuroniu per ml. Norcuron 10 mg Un flacon conţine bromură de vecuroniu 10 mg, ceea ce corespunde unei cantităţi de 2 mg bromură de vecuroniu per ml. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Norcuron 4 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Pulbere: pulbere sau masă compactă uscată, de culoare albă sau aproape albă. După reconstituirea cu 1 ml solvent este obţinută o soluţie izotonă cu ph 4, care conţine 4 mg bromură de vecuronium per ml (4 mg/ml). Norcuron 10 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Pulbere sau masă compactă uscată, de culoare albă sau aproape albă După reconstituirea cu 5 ml apă pentru soluţie injectabilă este obţinută o soluţie izotonă cu ph 4 care conţine 2 mg bromură de vecuronium per ml (2 mg/ml). 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Norcuron este indicat ca adjuvant în anestezia generală, pentru a facilita intubaţia traheală şi pentru a asigura relaxarea musculaturii scheletice în timpul intervenţiei chirurgicale la adulţi, nou-născuţi, sugari, copii şi adolescenţi. 1

4.2 Doze şi mod de administrare Doze Similar altor medicamente blocante neuromusculare, dozele de Norcuron trebuie individualizate pentru fiecare pacient în parte. În stabilirea individuală a dozelor trebuie să se ţină cont de metoda de anestezie utilizată (cu sau fără anestezice halogenate), tipul intervenţiei chirurgicale (nivelul de blocare neuromusculară necesar), durata estimată a intervenţiei chirurgicale, eventualele interacţiuni cu alte medicamente administrate înainte sau în timpul anesteziei şi în funcţie de starea pacientului (în special, insuficienţă renală şi/sau insuficienţă hepatică). Pentru supravegherea blocării neuromusculare şi a recuperării se recomandă utilizarea unei tehnici adecvate de monitorizare neuromusculară. Anestezicele inhalatorii potenţează efectele de blocare neuromusculară ale bromurii de vecuroniu. Această potenţare devine relevantă clinic în timpul anesteziei doar atunci când anestezicele volatile ating la nivel tisular concentraţiile necesare pentru această interacţiune. În consecinţă, în cazul procedurilor în care se utilizează anestezice volatile, ajustările dozei vor fi făcute prin administrarea de doze de întreţinere mai mici, indiferent de calea de administrare şi la intervale mai puţin frecvente (vezi pct. 4.5). La pacienţii adulţi, următoarele recomandări de dozare pot fi utile ca ghid general pentru intubaţia traheală şi relaxarea musculară în timpul procedurilor chirurgicale de scurtă şi lungă durată. Intubaţia traheală Doza standard pentru intubaţie în timpul anesteziei de rutină este de 0,08 până la 0,1 mg bromură de vecuroniu/kg. Condiţiile de intubaţie adecvate clinic se obţin în 90-120 de secunde după administrare. Intervenţiile chirurgicale după intubaţie cu suxametoniu Doza recomandată este de 0,03 până la 0,05 mg bromură de vecuroniu/kg. Dacă pentru intubaţie se utilizează suxametoniu, administrarea bromurei de vecuroniu trebuie amânată până la recuperarea clinică din blocul neuromuscular indus de suxametoniu, evaluată în mod optom prin monitorizare neuromusculară. Doza de întreţinere Doza de întreţinere recomandată este de 0,02 până la 0,03 mg bromură de vecuroniu/kg. Aceste doze de întreţinere trebuie administrate atunci când amplitudinea secusei a revenit la 25% din valoarea martor la nivelul muşchiul adductor al policelui. Dozele necesare în administrarea bromurii de vecuroniu prin perfuzie continuă Dacă bromura de vecuroniu se administrează prin perfuzie continuă, iniţial se recomandă administrarea unei doze de încărcare (vezi Intubaţia traheală ) apoi, când blocul neuromuscular a început să regreseze, se recomandă administrarea în perfuzie a bromurii de vecuroniu. Viteza de perfuzare trebuie ajustată astfel încât să se menţină un răspuns de 10% din amplitudinea secusei martor la nivelul muşchiul adductor al policelui sau pentru a păstra 1 sau 2 răspunsuri la succesiunea de patru de stimulări. La adulţi, viteza de perfuzare necesară menţinerii blocului muscular la acest nivel este cuprinsă între 0,8-1,4 g bromură de vecuroniu/kg şi minut. Monitorizarea repetată a blocului neuromuscular este recomandată, deoarece viteza de perfuzare necesară poate varia de la un pacient la altul, în funcţie de metoda de anestezie utilizată şi de nivelul de blocare neuromusculară impus de procedura chirurgicală. Doze la pacienţii vârstnici Pot fi utilizate aceleaşi doze pentru intubaţie şi întreţinere ca la adulţii tineri (0,08 0,1 mg/kg, respectiv 0,02 0,03 mg/kg). Totuşi, durata acţiunii este prelungită la pacienţii vârstnici, comparativ cu subiecţii mai tineri datorită modificării mecanismele farmacocinetice. La pacienţii vârstnici, timpul de instalare a efectului este similar cu cel de la adulţii mai tineri. 2

Copii şi adolescenţi Adolescenţi (12-17 ani) Deşi există foarte puţine informaţii cu privire la dozele necesare la adolescenţi, se recomandă utilizarea aceloraşi doze ca la adulţi, pe baza dezvoltării fiziologice la această vârstă. Copii (2-11 ani) Dozele necesare la copii sunt mai mari decât cele pentru adulţi şi nou-născuţi (vezi Copii şi adolescenţi de la pct. 5.1). Totuşi, de regulă, sunt suficiente aceleaşi doze de intubaţie şi întreţinere ca la adulţi (0,08-0,1 mg /kg, respectiv 0,02-0,03 mg/kg). Deoarece durata de acţiune este mai scurtă la copii, administrarea dozelor de întreţinere este necesară mai frecvent. Nou-născuţi (0-27 zile) şi sugari (28 zile-23 luni) Datorită posibilităţii unei sensibilităţi variabile a joncţiunii neuromusculare, mai ales la nou-născuţi şi probabil şi la sugarii cu vârsta de până la 4 luni, se recomandă administrarea iniţială a unei doze test de 0,01-0,02 mg bromură de vecuroniu/kg, urmată de creşterea progresivă a dozelor până la obţinerea unei scăderi cu 90-95% a amplitudinii secusei. În procedurile chirurgicale efectuate la nou-născuţi, doza nu va depăşi 0,1 mg/kg. Dozele necesare la sugari cu vârsta mai mare (5-23 luni) sunt aceeaşi ca la adulţi. Totuşi, deoarece timpul de instalare a efectului bromurii de vecuroniu la aceşti pacienţi este considerabil mai scurt decât la adulţi şi copii, nu este necesară administrarea de doze mari pentru obţinerea rapidă a unor condiţii de intubaţie optime. Deoarece durata de acţiune şi timpul de recuperare sunt prelungite la nou născuţi şi sugari, comparativ cu adulţii şi copiii, administrarea dozelor de întreţinere este necesară mai puţin frecvent (vezi Copii şi adolescenţi de la pct. 5.1). Nou-născuţi prematuri Nu sunt date suficiente pentru a susţine recomandări de dozare pentru utilizarea bromurii de vecuroniu la nou-născuţi prematuri. Perfuzia continuă la copii şi adolescenţi Nu sunt date suficiente privind perfuzia continuă cu vecuroniu la copii şi adolescenţi, prin urmare, nu pot fi făcute recomandări de dozare. Doze la pacienţii supraponderali şi obezi: La pacienţii supraponderali şi obezi (greutate cu minim 30% mai mare decât greutatea ideală), dozele trebuie reduse, luând în calcul greutatea ideală. La anumiţi pacienţi care au necesitat doze mai mari în timpul intervenţiilor chirurgicale efectuate sub anestezie cu halotan şi anestezie cu neuroleptice, s-au administrat doze iniţiale de bromură de vecuroniu cuprinse în intervalul 0,15 până la 0,30 mg/kg, fără a fi observate reacţii adverse cardiovasculare semnificative, atât timp cât se menţine corespunzător ventilaţia artificială. La utilizarea acestor doze mari, debutul acţiunii bromurii de vecuroniu este mai rapid, iar durata de acţiune este prelungită. Mod de administrare Acest medicament trebuie administrat numai de către sau sub suprvegherea unui medic specialist în anestezie, terapie intensivă sau medicină de urgenţă, familiarizat cu utilizarea medicamentelor anestezice. Acest medicament trebuie administrat în unităţile medicale dotate cu materialele necesare pentru anestezie şi terapie intensivă. Norcuron trebuie administrat după reconstituire. Norcuron se administrează intravenos fie în bolus fie prin perfuzie continuă (vezi pct. 6.6). Trebuie să fie disponibilă aparatura necesară pentru intubaţie traheală, ventilaţie asistată şi oxigenoterapie. Medicamentul trebuie utilizat sub monitorizarea activităţii neuromusculare, atât în timpul administrării, cât şi după administrare, pentru a urmări nivelul de recuperare, mai ales pentru a stabili 3

necesitatea reversiei farmacologice cu neostigmină. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la bromura de vecuroniu, la brom sau la oricare din excipienţi. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Deoarece bromura de vecuroniu determină paralizia muşchilor respiratori, la pacienţii trataţi cu acest medicament este obligatorie asigurarea ventilaţiei asistate, până când este reluată respiraţia spontană adecvată. Similar altor agenţi de blocare neuromusculară, şi în cazul Norcuron a fost raportată curarizare reziduală. Pentru a preveni complicaţiile rezultate din curarizarea reziduală, se recomandă extubarea numai după ce pacientul şi-a revenit suficient din blocul neuromuscular. Trebuie luaţi în calcul şi alţi factori care pot determina curarizarea reziduală după extubare, în faza post intervenţie (cum sunt interacţiunile medicamentoase sau starea pacientului). Dacă nu este folosită ca parte a practicii clinice standard, trebuie luată în considerare utilizarea sugammadex sau a unui agent de reversie, în special în acele cazuri când este mai probabilă curarizarea reziduală. În general, după administrarea de blocante neuromusculare s-au raportat reacţii anafilactice. Întotdeauna trebuie luate măsuri de tratare a acestor reacţii. Deşi aceste reacţii sunt foarte rare, trebuie luată în considerare apariţia posibilă şi trebuie luate măsuri de precauţie adecvate. Vor fi luate măsuri speciale în special în cazurile cu antecedente de reacţii anafilactice la administrarea de blocante neuromusculare, deoarece pot să apară reacţii alergice încrucişate cu alte relaxante musculare. Deoarece la doze uzuale bromura de vecuroniu nu determină reacţii adverse cardiovasculare, aceasta nu atenuează bradicardia care poate să apară la utilizarea unor tipuri de anestezice şi opiacee sau datorită reflexelelor vagale intraoperatorii. Utilizarea medicamentelor vagolitice, cum este atropina, în preanestezie sau la inducţia anesteziei poate contracara aceste reacţii. Se recomandă reevaluarea dozelor de atropină în cazul intervenţiilor chirurgicale în cursul cărora probabilitatea apariţiei reacţiilor vagale este mai mare (de exemplu, intervenţiile chirurgicale în cursul cărora sunt utilizate anestezice al căror efect stimulator vagal este cunoscut, chirurgia oftalmică, abdominală sau anorectală). Riscul de bradicardie este mai mare în cazul utilizării anterioare de blocante beta-adrenergice. Datele existente sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea de vecuroniu în terapia intensivă. În general, după utilizarea pe termen lung a blocantelor neuromusculare în cadrul TI, au fost constatate cazuri de paralizie prelungită şi/sau slăbiciune a musculaturii scheletice. Pentru a exclude o eventuală prelungire a blocului neuromuscular şi/sau supradozajul, se recomandă insistent ca transmisia neuromusculară să fie monitorizată, pe tot parcursul utilizării blocantelor neuromusculare. În plus, trebuie administrate analgezice şi sedative în mod adecvat. În continuare, dozele blocantelor neuromusculare vor fi ajustate pentru fiecare pacient în parte, de către sau sub supravegherea unor cadre medicale specializate, familiarizate cu efectele acestora şi cu tehnicile adecvate de monitorizare neuromusculară. În cadrul TI, după administrarea pe termen lung a blocantelor neuromusculare nedepolarizanţi în asociere cu corticosteroizi, a fost raportată frecvent miopatie. De aceea, la pacienţii trataţi cu asocierea blocante neuromusculare şi corticosteroizi, perioada de administrare a blocantelor neuromusculare va fi limitată cât se poate de mult (vezi pct. 4.5). În cazul administrării de doze repetate, prelungirea blocării neuromusculare poate fi relaţionată cu acumularea metabolitului activ 3- OH-vecuroniu. Acumularea este chiar mai mare în caz de insuficienţă renală. Următoarele situaţii pot influenţa farmacocinetica şi/sau farmacodinamica bromurii de vecuroniu: Boli ale ficatului şi/sau tractului biliar şi insuficienţă renală Datorită faptului că bromura de vecuroniu este excretată în bilă şi în urină, trebuie luate măsuri de precauţie la pacienţii cu boli hepatice şi/sau ale tractului biliar semnificative clinic şi/sau cu insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, s-a observat prelungirea timpului de acţiune, în special atunci când pacienţilor cu boală hepatică le-au fost administrate doze mari de bromură de vecuroniu (0,15 4

0,2 mg/kg). Tulburări circulatorii Timpul circulator prelungit (boli cardio-vasculare, vârstă înaintată, status edematos care determină creşterea volumului de distribuţie) poate determina la întârzierea debutului efectului de bloc neuromuscular. De asemenea, durata de acţiune poate fi prelungită, datorită unui clearance plasmatic redus. Boli neuromusculare Similar altor blocante neuromusculare, bromura de vecuroniu trebuie utilizată cu deosebită prudenţă la pacienţii cu boli neuromusculare sau după poliomielită, deoarece în aceste cazuri răspunsul la blocantele neuromusculare poate fi considerabil modificat. Gravitatea şi tipul acestor modificări pot varia considerabil. La pacienţii cu miastenie gravis sau sindrom miastenic (Eaton - Lambert), administrarea de doze mici de bromură de vecuroniu poate avea efecte marcate şi, în aceste cazuri, nu se recomandă utilizarea acesteia. În cazul în care bromura de vecuroniu este utilizată în aceste situaţii, dozele administrate trebuie stabilite în funcţie de raportul monitorizării neuromusculare. Hipotermie În cursul intervenţiilor chirurgicale efectuate sub hipotermie, efectul de blocare neuromusculară al bromurii de vecuroniu este crescut iar durata de acţiune este prelungită. Obezitate La pacienţii obezi, dacă dozele administrate au fost calculate pentru greutatea prezentă a corpului, similar altor blocante neuromusculare, bromura de vecuroniu poate avea o durată de acţiune prelungită şi revenirea spontană poate fi întârziată. Arsuri De regulă, pacienţii cu arsuri dezvoltă rezistenţă la relaxantele nedepolarizante. Ca urmare, se recomandă ca dozele să fie ajustate în funcţie de răspuns. Situaţii care pot creşte efectul bromurii de vecuroniu Hipokaliemia (de exemplu după vărsături severe, diaree sau tratament cu diuretice), hipermagneziemia, hipocalcemia (dupa transfuzii masive), hipoproteinemia, deshidratarea, acidoza, hipercapnia, caşexia pot creşte efectul bromurii de vecuroniu. Ca urmare, dezechilibrele electrolitice severe, modificările ph-ului sanguin sau deshidratarea trebuie corectate de câte ori este posibil. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Următoarele medicamente pot influenţa intensitatea şi/sau durata de acţiune a blocantelor neuromusculare nedepolarizante. Medicamente care pot potenţa acţiunea blocantelor neuromusculare nedepolarizante - Anestezice volatile halogenate, cum sunt izofluran, enfluran, defluran, sevofluran sau halotan - Anestezice care acţionează local - Anumite antibiotice, cum sunt aminoglicozide, polimixine, lincosamide - Sulfat de magneziu administrat intravenos - Blocante ale canalelor de calciu - Medicamente care agravează sau care induc manifestarea sindromului miastenic, cum sunt chinidina sau litiul Medicamente care pot reduce acţiunea blocantelor neuromusculare nedepolarizante - Administrarea cronică de fenitoină sau carbamazepină Utilizarea agenţilor de blocare neuromusculară la pacienţii trataţi cu corticosteroizi injectabili determină risc de miopatie. Administrarea de suxametoniu, cu scopul de a prelungi efectul blocantelor neuromusculare 5

nedepolarizante, poate determina bloc complex, care poate fi dificil de antagonizat cu inhibitori de acetilcolinesterază. De regulă, se menţine monitorizarea până la recuperarea completă, pentru a evita orice interacţiune. Cu toate acestea, poate să apară un nou efect de blocare neuromusculară neanticipat, în cazul utilizării post-operatorii de antibiotice asemănătoare aminoglicozidelor. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea Studiile la animale nu indică un efect asupra fertilităţii. Sarcina Nu există date suficiente cu privire la utilizarea Norcuron în timpul gestaţiei (la animal) şi sarcinii (la om) pentru a putea evalua potenţialele efecte nocive asupra fetusului, respectiv fătului. Nu se recomandă utilizarea bromurii de vecuroniu în timpul sarcinii. Operaţie cezariană Studiile cu bromură de vecuroniu, administrată în doze de până la 0,1 mg/kg, au demonstrat siguranţa utilizării în cursul operaţiei cezariene. Doza nu trebuie să depăşească 0,1 mg/kg. În câteva studii clinice, utilizarea bromurii de vecuroniu nu a influenţat scorul Apgar, tonusul muscular fetal sau adaptarea cardio-respiratorie. În urma analizei unor eşantioane de sânge din cordonul ombilical, rezultă că are loc un transfer placentar foarte mic al bromurii de vecuroniu, care nu a dus la observarea vreunui efect clinic advers la noul-născut. Din punct de vedere al anesteziei, la sfârşitul sarcinii, există risc de sindrom Mendelson-pneumopatie prin aspiraţie de suc gastric. Ca urmare, intubaţia trebuie să se efectueze rapid şi este de preferat utilizarea blocantelor neuromusculare cu debut rapid al acţiunii, cum este suxametoniu. Ulterior, este posibilă trecerea la utilizarea blocantelor neuromusculare nedepolarizante. Alăptarea Nu există date clinice disponibile cu privire la utilizarea bromurii de vecuroniu în timpul alăptării. Alăptarea trebuie întreruptă timp de cel puţin 12 ore după administrarea de bromură de vecuroniu. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu se recomandă conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje potenţial periculoase în decurs de 24 de ore după recuperarea totală din efectele induse de acţiunea de blocare neuromusculară a bromurii de vecuroniu. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse sunt rare (< 1/1000). Cele mai frecvente reacţii adverse includ modificări ale semnelor vitale şi bloc neuromuscular prelungit. Vezi şi explicaţiile prezentate în continuarea tabelului. Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos Termenul preferat (frecvenţele sunt evaluate din rapoartele de supraveghere după punerea pe piaţă şi din datele generale din literatură) Mai puţin frecvente/rare ( 1/1000 şi <1/100)/( 1/10000 şi Foarte rare (<1/10000) <1/1000) Hipersensibilitate Reacţie anafilactică Reacţie anafilactoidă Şoc anafilactic Şoc anafilactoid Paralizie flască 6

Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Tahicardie Hipotensiune arterială Ineficacitate a medicamentului Scăderea efectului medicamentos/răspuns terapeutic redus Creşterea efectului medicamentos/răspuns terapeutic crescut Bloc neuromuscular prelungit Recuperare întârziată după anestezie Colaps şi şoc circulator Eritem facial tranzitoriu Bronhospasm Edem angioneurotic Urticarie Erupţie cutanată tranzitorie Erupţie cutanată eritematoasă Slăbiciune musculară (după utilizare pe termen lung în TI) Miopatie steroidică (după utilizare pe termen lung în TI) Edem facial Durere la locul administrării Reacţie la locul administrării Complicaţii ale căilor respiratorii induse de anestezie Bloc neuromuscular prelungit Cea mai frecventă reacţie adversă de clasă a blocantelor neuromusculare nedepolarizante este curarizarea rezidulă. Această reacţie poate varia de la slăbiciune a musculaturii striate la bloc neuromuscular profund şi prelungit, ducând la insuficienţă respiratorie sau apnee determinate de obstrucţia căilor respiratorii superioare. Au fost raportate câteva cazuri de miopatie după utilizarea Norcuron în TI, în asociere cu corticosteroizi (vezi pct 4.4). În cazul administrării de doze repetate, prelungirea blocării neuromusculare poate fi relaţionată cu acumularea metabolitului activ 3-OHvecuroniu. Acumalarea este chiar mai mare în caz de insuficienţă renală. Reacţii anafilactice Deşi foarte rare, au fost raportate cazuri severe de reacţii anafilactice la utilizarea blocantelor neuromusculare, incluzând bromura de vecuroniu. Aceste reacţii anafilactice/anafilactoide includ: bronhospasm, modificări cardiovasculare (de exemplu, hipotensiune arterială, tahicardie, colaps circulator/şoc) şi modificări cutanate (de exemplu, edem angioneurotic, urticarie). Aceste reacţii, în unele cazuri, au fost letale. Datorită severităţii acestor reacţii, trebuie ţinut cont de faptul că ele pot să apară şi trebuie luate măsurile de precauţie necesare. Eliberarea de histamină şi reacţii histaminoide Blocantele neuromusculare pot induce eliberarea de histamină atât la nivel local cât şi sistemic. De aceea, după administrarea acestor medicamente, va fi întotdeauna luată în considerare posibila apariţie a pruritului şi reacţiilor eritematoase la nivelul locului de administrare şi/sau a reacţiilor histaminoide (anafilactoide) generalizate, cum sunt bronhospasmul şi modificările cardiovasculare. Studii experimentale în cadrul cărora s-a administrat intradermic bromură de vecuroniu au demonstrat că acest medicament nu are decât o capacitate slabă de a induce eliberarea locală de histamină. Studiile controlate realizate la om nu au demonstrat nicio creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a histaminei, după administrare intravenoasă de bromură de vecuroniu. Totuşi, la utilizarea Norcuron pe scară largă, astfel de cazuri au fost rareori raportate. 4.9 Supradozaj În caz de supradozaj şi bloc neuromuscular prelungit, pacientul va continua să fie ventilat artificial şi 7

să fie sedat. În această situaţie pot fi două opţiuni pentru reversia blocajului neuromuscular: (1) se poate folosi sugammadex pentru reversia blocajului intens (profund ) şi a celui susţinut. Doza de sugammadex care trebuie administrată depinde de nivelul blocajului neuromuscular. Administrarea sugammadex în scopul de reversie a blocului indus de vercuroniu este recomandată numai la adulţi. (2)Va fi administrat în doze adecvate un inhibitor de acetilcolinesterază (de exemplu, neostigmină, edrofoniu, piridostigmină) după începerea recuperării spontane. Dacă la administrarea inhibitorului de acetilcolinesterază nu se reuşeşte inversarea efectelor neuromusculare induse de bromura de vecuroniu, ventilarea trebuie continuată până la reluarea spontană a funcţiei respiratorii. Administrarea repetată a unui agent inhibitor de acetilcolinesterază poate fi periculoasă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: miorelaxante, miorelaxante periferice, derivaţi de amoniu cuaternar, codul ATC: M03AC03. Bromura de vecuroniu este un blocant neuromuscular nedepolarizant, cu structura chimică de aminosteroid 1-(3α, 17β-diacetoxi-2β piperidino-5α-androstan-16β-yl)-1 metilpiperidin bromură. Bromura de vecuroniu blochează procesul de transmitere între terminaţia nervului motor şi muşchiul striat, prin legare competitivă cu acetilcolina la nivelul receptorilor nicotinici, localizaţi în regiunea terminaţiei nervoase motorii a muşchiului striat. Spre deosebire de blocantele neuromusculare depolarizante, cum este suxametoniu, bromura de vecuroniu nu determină fasciculaţii musculare. În cadrul intervalului de doze terapeutice, bromura de vecuroniu nu exercită nicio activitate vagolitică sau de blocare ganglionară. Intubaţie traheală În timp de 90 până la 120 de secunde de la administrarea intravenoasă a unei doze de la 0,08 până la 0,1 mg bromură de vecuroniu per kg, se obţin condiţii bune spre excelente de intubaţie traheală şi în 3 până la 4 minute de la administrarea acestor doze, se instituie paralizia generală a muşchilor, adecvată pentru orice tip de intervenţie chirurgicală. La această doză, durata de acţiune până la o revenire de 25 % a amplitudinii secusei de control (durata clinică), este de la 24 până la 60 minute. După administrarea acestei doze, timpul până la revenirea amplitudinii secusei de control în procent de 95%, este de aproximativ 60 până la 80 minute. La administrarea de doze mai mari de bromură de vecuroniu, debutul acţiunii (timpul până la obţinerea blocării maxime) este scurtat şi durata de acţiune este prelungită. Perfuzie intravenoasă continuă În cazul în care bromura de vecuroniu este administrată prin perfuzie intravenoasă continuă, poate fi menţinută o condiţie stabilă de bloc muscular de 90%, la o viteză de perfuzare constantă şi fără o prelungire semnificativă, din punct de vedere clinic, a timpului de recuperare din blocul neuromuscular, la terminarea perfuzării. Bromura de vecuroniu nu are efecte cumulative dacă dozele de întreţinere sunt administrate la o revenire de 25 % a amplitudinii secusei de control. De aceea, pot fi administrate succesiv mai multe doze de întreţinere. Proprietăţile prezentate mai sus îi conferă bromurii de vecuroniu calitatea de medicament ce poate fi utilizat şi în procedurile chirurgicale de scurtă durată şi în cele de lungă durată. Antagonizarea blocului neuromuscular Acţiunea vecuroniu poate fi antagonizată fie de către sugammadex, fie de către inhibitori de acetilcolinesterază, cum sunt neostigmina, piridostigmina sau edrofoniul. Sugammadex poate fi administrat pentru reversia de rutină la 1-2 numărători post-tetanice până la reapariţia T 2. Inhibitorii de acetilcolinesterază pot fi administraţi la reapariţia T 2 sau la primele semne de recuperare clinică. Nou-născuţi şi sugari, copii şi adolescenţi 8

Nou-născuţi şi sugari La nou-născuţi şi sugari s-a constatat că doza ED 95 de bromură de vecuronium, administrată în cursul anesteziei cu protoxid de azot şi oxigen, este aproximativ asemănătoare cu cea de la adulţi (circa 47 μg/kg). La nou-născuţi şi sugari, debutul acţiunii bromurii de vecuroniu este considerabil mai scurt comparativ cu copiii şi adulţii, probabil datorită timpului circulator mai scurt şi debitului cardiac relativ mare. De asemenea, la aceşti pacienţi, o sensibilitate mai mare a joncţiunii neuromusculare la acţiunea blocantelor neuromusculare poate fi considerată cauza instalării mai rapide a efectelor. Durata de acţiune şi timpul de recuperare după administrarea bromurii de vecuroniu sunt mai prelungite la nou-născuţi şi sugari comparativ cu adulţii. Ca urmare, dozele de întreţinere vor fi administrate mai puţin frecvent la nou-născuţi şi sugari. Copii şi adolescenţi La copii, s-a constatat că doza ED 95 de bromură de vecuroniu, administrată în cursul anesteziei cu protoxid de azot şi oxigen, este mai mare decât cea de la adulţi (0,081 comparativ cu 0,043 mg/kg). Comparativ cu adulţii, la copii, durata de acţiune şi timpul de recuperare după administrarea bromurii de vecuroniu sunt, în general, cu aproximativ 30%, respectiv cu 20-30% mai scurte. Similar cu adulţii, utilizarea repetată a dozelor de întreţinere de aproximativ un sfert din doza iniţială şi administrate la o revenire de 25% din secusa de control, nu determină efecte cumulative la nounăscuţi şi sugari, copii şi adolescenţi. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Copii şi adolescenţi Sunt date limitate de farmacocinetică pentru vecuroniu la copii şi adolescenţi. După administrarea intravenoasă, clearance-ul plasmatic al vecuroniului este similar la nou-născuţi, sugari şi copii (2,8-9,0 ml/kg min) şi nu diferă de clearance-ul la adulţi. Volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vdss), la sugari este similar cu cel la pacienţii adulţi (0,29-0,43 l/kg), în timp ce la copii este uşor mai scăzut (0,13-0,32 l/kg). După administrarea intravenoasă a 0,1 0,15 mg/kg bromură de vecuroniu, timpul de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie este de 1,2-1,4 minute. Bromura de vecuroniu este distribuită în principal în compartimentul extracelular. La starea de echilibru, la pacienţii adulţi, volumul de distribuţie este de 0,19 0,51 l/kg. Clearence-ul plasmatic al bromurii de vecuroniu este de 3,0 6,4 ml/kg şi minut, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este, în medie, de 36-117 minute. Proporţia de metabolizare a bromurii de vecuroniu este relativ redusă. La om, la nivelul ficatului se formează un metabolit 3-hidroxi, cu potenţă de blocare neuromusculară cu aproximativ 50% mai mică decât a bromurii de vecuroniu. La pacienţii fără insuficienţă renală sau hepatică, concentraţia plasmatică a acestui metabolit este sub limita de detectare şi nu contribuie la blocul muscular apărut după administrarea bromurii de vecuroniu. Principala cale de eliminare este cea biliară. S-a estimat că în decurs de 24 ore după administrarea intravenoasă a bromurii de vecuroniu, 40 până la 60% din doza administrată este excretată în bilă sub formă de compuşi monocuaternari. Aproximativ 95% din aceşti compuşi monocuaternari reprezintă bromura de vecuroniu nemodificată şi mai puţin de 5% este sub formă de 3-hidroxi vecuroniu. Durata de acţiune prelungită a fost observată la pacienţii cu boli hepatice şi/sau ale tractului biliar, probabil ca un rezultat al clearance-ului scăzut, ceea ce duce la un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit. Eliminarea renală este relativ mică. Cantitatea de compuşi monocuaternari excretaţi în urina colectată cu ajutorul unei sonde urinare în decurs de 24 ore după administrarea bromurii de vecuroniu este de 20-30% din doza administrată. La pacienţii cu insuficienţă renală, durata acţiunii poate fi mai mare. Acesta este, probabil, rezultatul unei sensibilităţi crescute la vecuroniu, dar poate fi rezultatul reducerii clearance-ului plasmatic. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şobolan, câine şi pisică. 9

Bromura de vecuroniu nu a demonstrat potenţial genotoxic la testul micronucleilor Ames, efecuat in vivo la şobolan. La administrarea de doze mai mici decât dozele terapeutice, bromura de vecuroniu nu a demonstrat potenţial embriotoxic sau teratogen la şobolan şi iepure. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acid citric monohidrat Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat Manitol (E421) Hidroxid de sodiu (pentru corecţia ph-ului) Acid fosforic (pentru corecţia ph-ului) 6.2 Incompatibilităţi S-a demonstrat incompatibilitate între Norcuron şi tiopental. Această incompatibilitate s-a observat pentru multe alte medicamente. Cu excepţia soluţiilor pentru care s-a demonstrat compatibilitatea cu Norcuron, nu se recomandă amestecarea Norcuron cu alte soluţii sau medicamente în aceeaşi seringă sau pungă de perfuzie (vezi pct. 6.6). Dacă Norcuron este administrat prin aceeaşi linie de perfuzare cu alte medicamente, este important ca această linie de perfuzare să fie spălată în mod adecvat (de exemplu, cu soluţie izotonă de clorură de sodiu 0,9%), între administrarea de Norcuron şi administrarea de medicamente pentru care a fost dovedită incompatibilitatea cu Norcuron sau pentru care compatibilitatea cu Norcuron nu a fost stabilită. 6.3 Perioada de valabilitate Norcuron 4 mg 3 ani Norcuron 10 mg 2 ani Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 ore, la temperaturi între 15 o C şi 25 o C. Din punct de vedere microbiologic, se recomandă utilizarea imediată. În caz contrar, perioadele şi condiţiile de depozitare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore, la temperaturi între 2 o C şi 8 o C. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 o C, în ambalajul orignal. Pentru condiţiile de depozitare a soluţiei reconstituite, vezi pct. 6.3. Norcuron nu trebuie utilizat dacă, după reconstituire, soluţia conţine particule sau nu este limpede. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Norcuron 4 mg Cutie cu 10 fiole din sticlă incoloră tip I, a câte 4 mg bromură de vecuroniu. Norcuron 10 mg Cutie cu 4 flacoane din sticlă incoloră tip I, cu capacitatea de 10 ml, prevăzute cu dop din cauciuc 10

clorobutilic, capsă din aluminium şi disc din plastic, care conţin pulbere pentru soluţie injectabilă Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră tip I, cu capacitatea de 10 ml, prevăzute cu dop din cauciuc clorobutilic, capsă din aluminium şi disc din plastic, care conţin pulbere pentru soluţie injectabilă Cutie cu 20 flacoane din sticlă incoloră tip I, cu capacitatea de 10 ml, prevăzute cu dop din cauciuc clorobutilic, capsă din aluminium şi disc din plastic, care conţin pulbere pentru soluţie injectabilă Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Reconstituire Norcuron 4 mg Se adaugă 1 ml solvent (apă pentru preparate injectabile) pentru obţinerea unei soluţii izotone cu ph 4, care conţine 4 mg bromură de vecuroniu per mililitru (4 mg/ml). Norcuron 10 mg Se adaugă 5 ml solvent (apă pentru preparate injectabile) pentru obţinerea unei soluţii izotone cu ph 4, care conţine 2 mg bromură de vecuroniu per mililitru (2 mg/ml). Alternativ, pentru a obţine o soluţie cu concentraţie mai mică, este posibil, de asemenea, să se reconstituie Norcuron 4 mg şi Norcuron 10 mg cu volume de până la 4 ml, respectiv 10 ml din următoarele soluţii perfuzabile: - soluţie de glucoză 5%; - soluţie de clorură de sodiu 0,9%; - soluţie Ringer lactat; - soluţie Ringer lactat cu glucoză 5%; - soluţie de glucoză 5% şi clorură de sodiu 0,9%. Compatibilitate Norcuron poate fi administrat în acelaşi timp, prin intermediul unei linii de perfuzare, cu soluţii care conţin fentanil, droperidol, hidroclorură de nicomorfină şi bromură de pancuroniu. Când reconstituirea soluţiei de Norcuron se face cu apă pentru preparate injectabile, soluţia obţinută se poate amesteca cu următoarele soluţii perfuzabile, ambalate în pungi din PVC sau în flacoane din sticlă, diluarea putând ajunge până la o concentraţie finală de 40 mg/l: - soluţie de glucoză 5%; - soluţie de clorură de sodiu 0,9%; - soluţie Ringer lactat; - soluţie Ringer lactat cu glucoză 5%; Soluţia reconstituită menţionată mai sus poate fi administrată pe aceeaşi linie de perfuzie cu oricare dintre următoarele soluţii: - soluţie Ringer lactat; - soluţie Ringer lactat cu glucoză 5%; - soluţie de glucoză 5% şi clorură de sodiu 0,9%. - Haemacel; - soluţie de clorură de sodiu 0,9% care conţine Dextran-40 5%. Nu au fost efectuate studii de compatibilitate cu alte soluţii perfuzabile. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ N.V.Organon Kloosterstraat 6, PO Box 20, 5340 BH, Oss, 11

Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 1993/2009/01 1994/2009/01-02-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reautorizare-Septembrie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2012 12