REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2381/2010/01-11 Anexa 2 2382/2010/01-11 2383/2010/01-11 2384/2010/01-11 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZIXADOX 20 mg capsule ZIXADOX 40 mg capsule ZIXADOX 60 mg capsule ZIXADOX 80 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine clorhidrat de ziprasidonă echivalent cu ziprasidonă 20 mg, 40 mg, 60 mg sau 80 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Capsulă de 20 mg: capsulă gelatinoasă, mărimea 4, cu corp alb şi cap albastru. Capsulă de 40 mg: capsulă gelatinoasă, mărimea 4, cu corp şi cap albastru. Capsulă de 60 mg: capsulă gelatinoasă, mărimea 3, cu corp şi cap alb. Capsulă de 80 mg: capsulă gelatinoasă, mărimea 2, cu corp alb şi cap albastru. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Ziprasidona este indicată în tratamentul schizofreniei. Ziprasidona este indicată în tratamentul episoadelor maniacale sau mixte, de intensitate moderată din tulburările bipolare (prevenţia episoadelor de tulburare bipolară nu a fost stabilită vezi pct. 5.1). Medicul trebuie să aibă în vedere potenţialul ziprasidonei de a prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.3 şi 4.4). 4.2 Doze şi mod de administrare Adulţi Doza recomandată în tratamentul episoadelor acute de schizofrenie şi tulburare bipolară este de 40 mg ziprasidonă de două ori pe zi, administrată în timpul meselor. Doza zilnică poate fi ajustată ulterior în 1

funcţie de starea clinică a pacientului, până la maximum 80 mg de două ori pe zi. Dacă este necesar, doza maximă zilnică recomandată poate fi crescută începând din a 3-a zi de tratament. Este deosebit de important să nu se depăşească doza maximă deoarece profilul de siguranţă, la doze peste 160 mg pe zi, nu a fost confirmat, iar ziprasidona este asociată cu prelungirea dependentă de doză a intervalului QT (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În tratamentul de întreţinere al pacienţilor cu schizofrenie, se va administra doza minimă eficace, în multe cazuri, o doză de 20 mg de două ori pe zi poate fi suficientă. Copii şi adolescenţi Zixadox nu este recomandat la copii şi adolescenţi din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. Vârstnici De regulă, nu este indicată o doză iniţială mai mică decât cea uzuală, dar, la pacienţii cu vârsta de minim 65 de ani şi peste, aceasta poate fi luată în considerare, dacă factorii clinici o justifică. Utilizare în insuficienţa renală La pacienţii cu insuficienţă renală, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Utilizare în insuficienţa hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică, se vor lua în considerare doze mai mici (vezi pct. 4.4 şi 5.2). 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate cunoscută la ziprasidonă sau la oricare dintre excipienţi. - Interval QT prelungit diagnosticat. - Sindrom QT prelungit congenital. - Infarct miocardic acut. - Insuficienţă cardiacă decompensată. - Aritmii cardiace tratate cu medicamente antiaritmice din clasele IA şi III. - Tratament concomitent cu medicamente care prelungesc intervalul QT, cum sunt: antiaritmice din clasele IA şi III trioxid de arsen halofantrină acetat de levometadil mesoridazină tioridazină, pimozidă sparfloxacină gatifloxacină moxifloxacină mesilat de dolasetron meflochină sertindol cisapridă (vezi pct. 4.4 şi 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pentru a identifica pacienţii la care tratamentul cu ziprasidonă nu este recomandat, trebuie efectuate anamneza, incluzând antecedentele heredocolaterale, precum şi examenul fizic al pacientului (vezi pct. 4.3). 2

Interval QT Ziprasidona determină o prelungire uşoară până la moderată a intervalului QT, dependentă de doză (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Ziprasidona nu trebuie administrată în asociere cu medicamente cunoscute pentru acţiunea lor de prelungire a intervalului QT (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Se recomandă precauţie la pacienţii cu bradicardie semnificativă. Tulburările electrolitice, precum hipokaliemia şi hipomagnezemia, cresc riscul aritmiilor maligne şi trebuie corectate înainte de iniţierea tratamentului cu ziprasidonă. În cazul pacienţilor cu boli cardiace stabilizate, înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă efectuarea unui examen ECG. Dacă apar simptome cardiace, cum sunt palpitaţii, vertij, sincopă sau convulsii, trebuie luată în calcul posibilitatea apariţiei unei aritmii cardiace maligne şi se va efectua evaluarea funcţiei cardiace, inclusiv un examen ECG. Dacă intervalul QTc este > 500 msec, se recomandă sistarea tratamentului (vezi pct. 4.3). După punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri rare de torsadă a vârfurilor la pacienţi cu factori de risc multipli, ce pot duce la confuzii, aflaţi sub tratament cu ziprasidonă. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea ziprasidonei, în tratamentul schizofreniei la copii şi adolescenţi, nu au fost evaluate. Sindrom neuroleptic malign (SNM) SNM este rar, dar cu potenţial letal şi a fost raportat în asociere cu medicamente antipsihotice, inclusiv ziprasidonă. Atitudinea terapeutică în caz de SNM va include întreruperea imediată a administrării tuturor medicamentelor antipsihotice. Diskinezie tardivă După tratamentul de lungă durată cu ziprasidonă, există riscul de apariţie a diskineziei tardive şi a altor sindroame extrapiramidale tardive. Se cunoaşte faptul că pacienţii cu tulburare bipolară sunt deosebit de vulnerabili la această categorie de simptome. Acestea sunt mai frecvente în cazul tratamentului de lungă durată şi a vârstei înaintate. Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu ziprasidonă. Convulsii Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de convulsii. Insuficienţă hepatică Nu există suficientă experienţă privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi, la această grupă de pacienţi, ziprasidona va fi administrată cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Risc crescut de accidente vasculare cerebrale la pacienţii cu demenţă În studii clinice controlate cu placebo, randomizate, la pacienţi cu demenţă trataţi cu unele antipsihotice atipice, s-a observat o creştere de aproximativ 3 ori a riscului de apariţie a evenimentelor adverse cerebrovasculare. Mecanismul acestui risc crescut nu este cunoscut. Un risc crescut nu poate fi exclus nici pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienţi. Zixadox trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori de risc pentru accident vascular cerebral. Mortalitate crescută la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei Pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo, atunci când au fost trataţi cu unele medicamente antipsihotice. Datele din studiile efectuate cu ziprasidonă, administrată pentru tratamentul pacienţilor vârstnici cu demenţă, sunt insuficiente pentru a concluziona dacă există sau nu un risc crescut de deces la administrarea ziprasidonei, comparativ cu placebo, la această grupă de pacienţi. Ziprasidona nu este indicată pentru tratamentul pacienţilor vârstnici cu psihoză asociată demenţei. 3

Tromboembolism venos (TEV) Au fost raporate cazuri de tromboembolism venos (TEV) în timpul utilizării antipsihoticelor. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru TVE, toţi factorii de risc, posibili, pentru TEV trebuie identificaţi înainte şi în timpul tratamentului cu Zixadox şi trebuie luate măsurile preventive necesare. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile farmacocinetice şi farmacodinamice între ziprasidonă şi alte medicamente care prelungesc intervalul QT. Nu poate fi exclus un efect aditiv al ziprasidonei şi al acestor medicamente, prin urmare ziprasidona nu trebuie administrată în asociere cu medicamente care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmice din clasele IA şi III, trioxid de arsen, halofantrină, acetat de levometadil, mesoridazină, tioridazină, pimozidă, sparfloxacină, gatifloxacină, moxifloxacină, mesilat de dolasetron, meflochină, sertindol sau cisapridă (vezi pct. 4.3). Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile ziprasidonei cu alte medicamente la copii şi adolescenţi. Medicamente cu acţiune la nivelul SNC/alcool etilic Având în vedere efectele principale ale ziprasidonei, se recomandă prudenţă la administrarea în asociere cu alte medicamente cu acţiune la nivelul sistemului nervos central şi cu alcoolul etilic. Efectul ziprasidonei asupra altor medicamente Un studiu in vivo cu dextrometorfan nu a indicat nicio inhibare semnificativă a CYP2D6 la concentraţii plasmatice cu 50% mai mici decât cele rezultate în urma administrării ziprasidonei în doze de 40 mg de două ori pe zi. Date in vitro indică faptul că ziprasidona poate fi un inhibitor moderat al CYP2D6 şi CYP3A4. Cu toate acestea, este puţin probabil ca ziprasidona să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale medicamentelor metabolizate de aceste izoenzime ale citocromului P450 cu efecte clinic semnificative. Contraceptive orale Administrarea ziprasidonei nu a determinat modificări semnificative ale farmacocineticii componentelor estrogenică (etinilestradiol, un substrat al CYP3A4) sau progestativă. Litiu Administrarea concomitentă cu ziprasidonă nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii litiului. Deoarece ziprasidona şi litiul sunt asociate cu modificări ale conducerii cardiace, administrarea lor concomitentă poate prezenta riscul unor interacţiuni farmacodinamice, inclusiv aritmii. Datele privind tratamentul concomitent cu stabilizatori ai dispoziţiei, cum sunt carbamazepina şi valproatul, sunt limitate. Efecte ale altor medicamente asupra ziprasidonei Ketoconazolul, un inhibitor al CYP3A4 (400 mg/zi) creşte concentraţiile serice ale ziprasidonei cu <40%. Concentraţiile serice de S-metil-dihidroziprasidonă şi sulfoxid de ziprasidonă, la T max anticipat al ziprasidonei au crescut cu 55% şi respectiv cu 8%. Nu s-a observat o prelungire suplimentară a QTc. Este puţin probabil ca modificările farmacocineticii, secundare administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4, să aibă o semnificaţie clinică şi, din acest motiv, nu este necesară ajustarea dozei. Tratamentul cu carbamazepină, 200 mg de două ori pe zi timp de 21 de zile, a determinat o scădere cu aproximativ 35% a expunerii la ziprasidonă. Nu există date privind administrarea concomitentă cu valproat. 4

Antiacide Dozele repetate de antiacide conţinând aluminiu şi magneziu sau de cimetidină nu au niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii ziprasidonei dacă sunt administrate postprandial. Medicamente serotoninergice În cazuri izolate, s-a raportat apariţia sindromului serotoninergic, asociat temporal cu utilizarea terapeutică a ziprasidonei administrată concomintent cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt ISRS (vezi pct. 4.8). Manifestările sindromului serotoninergic pot include confuzie, agitaţie, febră, transpiraţie, ataxie, hiperreflexie, mioclonie şi diaree. Legare de proteinele plasmatice Ziprasidona se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Legarea in vitro a ziprasidonei de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de warfarină sau propranolol, două medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nici ziprasidona nu a modificat legarea acestor medicamente de proteinele plasmatice la om. Ca urmare, apariţia de interacţiuni medicamentoase cu ziprasidona în urma deplasării acesteia de pe proteinele plasmatice, este puţin probabilă. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au evidenţiat reacţii adverse asupra procesului de reproducere, la doze asociate cu toxicitatea şi/sau sedarea maternă. Nu există dovezi privind teratogenitatea (vezi pct. 5.3). Utilizare în sarcină Nu au fost efectuate studii la femeile gravide.ca urmare, femeile aflate la vârstă fertilă cărora li se administrează ziprasidonă, ar trebui sfătuite să utilizeze metode contraceptive adecvate. Deoarece experienţa la om este limitată, administrarea ziprasidonei nu este recomandată în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul aşteptat pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt. La nou născuţii expuşi la medicaţie antipsihotică (inclusiv ziprasidonă) în trimestrul al III-lea de sarcină, pot apărea reacţii adverse, inclusiv reacţii extrapiramidale şi/sau simptome de întrerupere, care pot varia ca severitate şi durată după naştere. S-au raportat simptome precum agitaţie, hipertonie musculară, hipotonie musculară, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii şi dificultăţi de alimentaţie. În consecinţă, nou născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Utilizare în timpul alăptării Nu se cunoaşte dacă ziprasidona se excretă în laptele uman. Pacientele nu trebuie să alăpteze, dacă urmează tratament cu ziprasidonă. Dacă tratamentul este necesar, alăptarea trebuie întreruptă. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Ziprasidona poate determina somnolenţă şi poate influenţa capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii care ar putea conduce vehicule sau folosi utilaje trebuie atenţionaţi în consecinţă. 4.8 Reacţii adverse În studiile clinice, ziprasidona a fost administrată pe cale orală la aproximativ 6500 de subiecţi (vezi pct. 5.1). În studiile clinice, la pacienţii cu schizofrenie, cele mai frecvente reacţii adverse au fost sedarea şi acatizia. În studiile clinice la pacienţii cu manie din tulburarea bipolară, cele mai frecvente reacţii adverse au fost: sedare, acatizie, tulburări extrapiramidale şi ameţeli. Tabelul de mai jos conţine evenimente adverse având o relaţie de cauzalitate probabilă sau posibilă cu tratamentul cu ziprasidonă, apărute cu o incidenţă mai mare comparativ cu placebo, în studii de scurtă 5

durată (4-6 săptămâni) la pacienţii cu schizofrenie, în care s-au administrat doze fixe şi în studii de scurtă durată (3 săptămâni) la pacienţii cu manie din tulburarea bipolară, în care s-au administrat doze flexibile. Reacţii adverse suplimentare raportate după punerea pe piaţă sunt incluse în tabelul de mai jos ca având frecvenţă necunoscută. Reacţiile adverse prezentate mai jos pot fi asociate şi cu boala de bază şi/sau medicamentele administrate concomitent. Următorul tabel prezintă sumar reacţiile adverse la ziprasidonă, clasificate pe grupe, în funcţie de terminologia MedDRA şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100), rare ( 1/10000 şi < 1/1000,) foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificarea MedDRA pe aparate, Frecvenţă sisteme şi organe Reacţie adversă Infecţii şi infestări Rinită Tulburări hematologice şi limfatice Limfopenie, număr crescut de eozinofile Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente Apetit alimentar crescut Hipocalcemie Tulburări psihice Frecvente Nelinişte Mai puţin frecvente Agitaţie, anxietate, senzaţie de nod în gât, coşmaruri Atac de panică, simptome depresive, bradifrenie, scăderea afectivităţii, anorgasmie Cu frecvenţă necunoscută Insomnie; manie/hipomanie Tulburări ale sistemului nervos central Frecvente Distonie, acatizie, tulburări extrapiramidale, parkinsonism (incluzând rigiditate în roată dinţată, bradikinezie, hipokinezie) tremor, ameţeli, sedare, somnolenţă, cefalee Mai puţin frecvente Convulsii tonico-clonice generalizate, diskinezie tardivă, diskinezie, hipersalivaţie, ataxie, disartrie, crize oculogire, tulburări de atenţie, hipersomnie, hipoestezie, parestezii, letargie Torticolis, pareză, akinezie, hipertonie, sindromul picioarelor neliniştite Cu frecvenţă necunoscută Sindrom neuroleptic malign; sindrom serotoninergic (vezi pct. 4.5); pareză facială Tulburări oculare Frecvente Vedere înceţoşată Mai puţin frecvente Fotofobie Ambliopie, tulburări de vedere, prurit ocular, xeroftalmie 6

Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij, tinitus Otalgie Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie Interval QT corectat prelungit pe ECG Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4) Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Puseu de hipertensiune arterială, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică, hipotensiune arterială Hipertensiune arterială sistolică, hipertensiune arterială diastolică, tensiune arterială oscilantă Cu frecvenţă necunoscută Sincopă, tromboembolism venos Tulburări respiratorii, toracice şi Mai puţin frecvente Dispnee, dureri în gât mediastinale Sughiţ Tulburări gastrointestinale Frecvente Greaţă, vărsături, constipaţie, dispepsie, xerostomie, hipersecreţie salivară Mai puţin frecvente Diaree, disfagie, gastrită, disconfort gastrointestinal, edem lingual, limbă, îngroşată, flatulenţă Reflux gastroesofagian, scaune moi Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Valori crescute ale enzimelor hepatice Valori anormale ale testelor Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Mai puţin frecvente 7 funcţionale hepatice Urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, erupţie maculo-papulară, acnee Psoriazis, dermatită alergică, alopecie, edem facial, eritem, erupţie papulară, iritaţie cutanată Hipersensibilitate, angioedem Rigiditate musculo-scheletică Disconfort musculo-scheletic, crampe musculare, durere la nivelul extremităţilor, rigiditate articulară Trismus Tulburări renale şi ale căilor urinare Incontinenţă urinară, disurie Cu frecvenţă necunoscută Enuresis

Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală Cu frecvenţă necunoscută Sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi pct. 4.6) Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncţie erectilă, erecţie prelungită, galactoree, ginecomastie Cu frecvenţă necunoscută Priapism Tulburări generale şi la nivelul locului de Frecvente Astenie, fatigabilitate administrare Mai puţin frecvente Disconfort toracic, mers anormal, durere, sete Febră, senzaţie de căldură Investigaţii diagnostice Valori crescute ale concentraţiei sanguine de lactatdehidrogenază În studiile clinice de scurtă şi lungă durată cu ziprasidonă administrată la pacienţii cu schizofrenie şi manie din tulburarea bipolară, incidenţa convulsiilor tonico-clonice şi a hipotensiunii arteriale a fost mai puţin frecventă, apărând la mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu ziprasidonă. În funcţie de doză, ziprasidona determină o prelungire uşoară până la moderată a intervalului QT (vezi pct. 5.1).În studiile clinice la pacienţi cu schizofrenie, s-a observat o creştere de 30 până la 60 msec la 12,3% (976/7941) din traseele ECG ale pacienţilor trataţi cu ziprasidonă şi la 7,5% (73/975) din traseele ECG ale pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. S-a observat o prelungire de > 60 msec la 1,6% (128/7941) şi 1,2% (12/975) dintre traseele pacienţilor trataţi cu ziprasidonă, respectiv pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa prelungirii intervalului QTc peste 500 msec a fost de 3 cazuri la un total de 3266 (0,1%) de pacienţi trataţi cu ziprasidonă şi de 1 caz la un total de 538 (0,2%) de pacienţi cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice la pacienţii cu manie din tulburarea bipolară au fost observate rezultate comparabile. În studiile clinice la pacienţi cu schizofrenie, la care s-a administrat tratament de întreţinere pe termen lung, concentraţiile de prolactină la pacienţii trataţi cu ziprasidonă au fost uneori crescute, dar, la majoritatea pacienţilor, acestea au revenit în limite normale fără ca tratamentul să fi fost întrerupt. În plus, manifestările clinice potenţiale (de exemplu, ginecomastia şi mărirea sânilor) au fost rare. Copii şi adolescenţi cu manie în cadrul tulburării bipolare În studii clinice, ziprasidona a fost administrată pe cale orală la 267 subiecţi copii şi adolescenţi cu tulburare bipolară (vezi pct. 5.1). Într-un studiu controlat cu placebo, cele mai frecvente reacţii adverse (raportate cu o frecvenţă > 10%) au fost sedare, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi greaţă. Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la aceşti subiecţi au fost, în general, similare celor observate la adulţii cu tulburare bipolară trataţi cu ziprasidonă. În studiile clinice la copii şi adolescenţi cu tulburare bipolară, ziprasidona a fost asociată cu o prelungire a intervalului QT uşoară până la moderată, dependentă de doză, similară celei observate la pacienţii adulţi. În studiile clinice controlate cu placebo, efectuate la pacienţi copii şi adolescenţi cu tulburare bipolară nu s-au raportat convulsii tonico-clonice şi hipotensiune arterială. 4.9 Supradozaj Experienţa privind supradozajul cu ziprasidonă este limitată. Cea mai mare doză de ziprasidonă, confirmată la o singură ingerare este de 12800 mg. În acest caz, au fost raportate simptome extrapiramidale şi un interval QTc de 446 msec (fără sechele cardiace). În general, simptomele cel mai frecvent raportate, în urma unei supradoze, sunt simptomele extrapiramidale, somnolenţa, tremorul şi anxietatea. Posibilitatea apariţiei obnubilării, convulsiilor sau reacţiei distonice la nivelul capului şi gâtului în urma supradozajului poate induce un risc de aspiraţie în cazul în care se încearcă provocarea 8

vărsăturilor. Monitorizarea cardiovasculară trebuie începută imediat şi va include monitorizare ECG continuă, pentru detectarea unor posibile aritmii. Nu există un antidot specific pentru ziprasidonă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, derivaţi de indol, codul ATC: N05AE04. Ziprasidona are o afinitate crescută pentru receptorii dopaminergici de tip 2 (D 2 ) şi o afinitate substanţial mai crescută pentru receptorii serotoninergici de tip 2 A (5-HT 2A ). La 12 ore de la administrarea unei doze unice de 40 mg, blocarea receptorilor, evidenţiată prin tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) a fost de peste 80% pentru receptorii serotoninergici de tip 2 A şi de peste 50% pentru cei dopaminergici D 2 ). De asemenea, ziprasidona interacţionează şi cu receptorii serotoninergici de tip 5-HT 2C, 5-HT 1D şi 5- HT 1A, afinitatea pentru aceşti receptori fiind egală sau mai mare decât afinitatea pentru receptorii dopaminergici de tip D 2. Ziprasidona manifestă o afinitate moderată pentru pentru transportorii neuronali ai serotoninei şi norepinefrinei. Ziprasidona demonstrează o afinitate moderată pentru receptorii histaminergici H 1 şi alfa 1. Ziprasidona demonstrează o afinitate neglijabilă pentru receptorii muscarinici de tip M 1. S-a demonstrat că ziprasidona este un antagonist atât al receptorilor serotoninergici de tip 2 A (5-HT 2A ), cât şi al celor dopaminergici de tip 2 (D 2 ). Se presupune că activitatea antipsihotică este mediată, parţial, de această combinaţie de acţiuni antagoniste. De asemenea, ziprasidona este un puternic antagonist al receptorilor de tip 5-HT 2C şi 5-HT 1D, un puternic agonist al receptorului 5-HT 1A şi inhibă recaptarea neuronală a noradrenalinei şi serotoninei. Informaţii suplimentare din studii clinice Schizofrenie Într-un studiu cu durata de 52 de săptămâni, ziprasidona s-a dovedit eficace în menţinerea ameliorării clinice, în cursul terapiei de întreţinere, la pacienţii care au răspuns iniţial la tratament: nu există dovezi clare privind relaţia între mărimea dozei şi răspuns, la grupul la care s-a administrat ziprasidonă. În acest studiu, care a inclus atât pacienţi cu simptome pozitive, cât şi pacienţi cu simptome negative, eficacitatea ziprasidonei a fost demonstrată atât faţă de simptomele pozitive cât şi faţă de simptomele negative. Incidenţa creşterii în greutate corporală, raportată ca eveniment advers în studiile de scurtă (4-6 săptămâni) la pacienţii cu schizofrenie, a fost mică şi identică atât la pacienţii trataţi cu ziprasidonă, cât şi la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (ambele de 0,4%). Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de un an, s-a observat o scădere mediană a greutăţii corporale de 1-3 kg, la pacienţii trataţi cu ziprasidonă, comparativ cu o scădere mediană de 3 kg, înregistrată la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un studiu comparativ, dublu-orb la pacienţii cu schizofrenie, au fost evaluaţi parametrii metabolici, inclusiv greutatea corporală şi valorile concentraţiei plasmatice a insulinei, a colesterolului total, trigliceridelor, în condiţii de repaus alimentar, precum şi indicele de rezistenţă la insulină (IR). La pacienţii cărora li s-a administrat ziprasidonă nu s-a observat nicio modificare semnificativă faţă de valorile iniţiale la niciunul dintre parametrii metabolici. Episod maniacal în cadrul tulburării bipolare Eficacitatea ziprasidonei în manie a fost stabilită în două studii controlate cu placebo, dublu-orb, cu durata de 3 săptămâni, în care s-a comparat ziprasidona cu placebo şi un studiu dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni, în care s-a comparat ziprasidona cu haloperidol şi placebo. Studiile au inclus 9

aproximativ 850 de pacienţi care au întrunit criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolară de tip I cu episoade acute sau mixte, cu sau fără simptome psihotice. Prezenţa iniţială a simptomelor psihotice, în aceste studii, a fost de 49,7%, 34,7% sau 34,9%. Eficacitatea a fost evaluată utilizând scala de evaluare a maniei (MRS). În aceste studii, scala de evaluare a impresiei clinice globale privind severitatea (CGI-S) a fost fie o variabilă de eficacitate principală compusă, fie o variabilă de eficacitate secundară esenţială. Tratamentul cu ziprasidonă (40-80 mg de două ori pe zi, în doză medie zilnică de 120 mg) a avut drept rezultat ameliorarea semnificativ statistic mai mare atât a scorului MRS, cât şi a scorului CGI-S, la data ultimei vizite (la 3 săptămâni), comparativ cu placebo. În studiul cu durata de 12 săptămâni, tratamentul cu haloperidol (doza medie zilnică de 16 mg) a determinat o scădere semnificativ mai mare a scorului MRS comparativ cu ziprasidona (doză medie zilnică de 121 mg). Ziprasidona a demonstrat o eficacitate comparabilă cu a haloperidolului în ceea ce priveşte procentul pacienţilor la care a fost menţinut răspunsul clinic la tratament începând din a 3-a săptămână până în săptămâna a 12-a de tratament. Nu există studii clinice de lungă durată care să investigheze eficacitatea ziprasidonei în prevenirea recurenţei simptomelor maniacale/depresive. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie În urma administrării pe cale orală de doze repetate de ziprasidonă odată cu alimentele, concentraţiile plasmatice maxime apar, de regulă, la 6 până la 8 ore de la administrare. Postprandial, biodisponibilitatea absolută pentru doza de 20 mg este 60%. Studiile farmacocinetice au demonstrat că în prezenţa alimentelor, biodisponibilitatea ziprasidonei creşte cu până la 100%. Din acest motiv, se recomandă administrarea ziprasidonei odată cu alimentele. Distribuţie Volumul de distribuţie este de aproximativ 1,1 l/kg. Ziprasidona se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice. Metabolizare şi eliminare Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al ziprasidonei, după administrarea orală, este de 6,6 ore. Starea de echilibru plasmatic este atinsă în 1-3 zile. Clearance-ul mediu al ziprasidonei administrate intravenos este de 5 ml/min şi kg. Aproximativ 20% din doză este eliminată prin urină, iar aproximativ 66% este eliminată prin materiile fecale. Ziprasidona prezintă o cinetică liniară în intervalul de doze terapeutice de 20-80 mg administrate de două ori pe zi, postprandial. După administrare orală, ziprasidona este metabolizată în proporţie mare şi doar o mică parte este eliminată sub formă de ziprasidonă nemodificată prin urină (<1%) sau materiile fecale (<4%). Ziprasidona este metabolizată în principal pe trei căi metabolice, rezultând patru metaboliţi circulanţi principali: sulfoxid de benzisotiazol piperazină (SBIP), sulfonă BIP, sulfoxid de ziprasidonă şi S-metil-dihidroziprasidonă. Ziprasidona nemodificată reprezintă aproximativ 44% din cantitatea totală de medicament şi metaboliţii prezentă în ser. Un studiu in vivo sugerează că transformarea în S-metil-dihidroziprasidonă reprezintă calea principală de metabolizare a ziprasidonei. Studii in vitro arată că acest metabolit rezultă prin reducerea catalizată de aldehidoxidază cu S-metilare consecutivă. De asemenea, este implicată şi metabolizarea oxidativă, în principal prin intermediul CYP3A4 cu posibila contribuţie a lui CYP1A2. La testarea in vitro, ziprasidona, S-metil-dihidroziprasidona şi sulfoxidul de ziprasidonă prezintă caracteristici comune care pot anticipa un posibil efect de prelungire a intervalului QTc. S-metil-dihidroziprasidona este eliminată, în principal, în materiile fecale prin secreţie biliară, cu o contribuţie minoră a metabolizării catalizate de CYP3A4. Sulfoxidul de ziprasidonă este eliminat mai ales prin excreţie renală şi secundar prin metabolizare catalizată de CYP3A4. 10

Grupe speciale de pacienţi Analiza datelor de farmacocinetică obţinute de la pacienţi nu a indicat diferenţe semnificative între fumători şi nefumători. În farmacocinetica ziprasidonei nu s-a observat nicio diferenţă clinic semnificativă între sexe sau legată de vârstă. În concordanţă cu faptul că eliminarea pe cale renală contribuie foarte puţin la clearance-ul total al medicamentului, nu au fost observate creşteri progresive ale expunerii la ziprasidonă atunci când aceasta a fost administrată la subiecţi cu grade diferite de insuficienţă renală. După administrarea pe cale orală a 20 mg de două ori pe zi, timp de şapte zile, expunerea la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), moderată (clearance-ul creatininei 10-29 ml/min) şi severă (care necesită dializă) a fost de 146%, 87% şi 75%, comparativ cu expunerea înregistrată la subiecţii sănătoşi (clearance-ul creatininei >70 ml/min). Nu se cunoaşte dacă, la aceşti pacienţi, concentraţiile serice ale metaboliţilor sunt crescute. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child Pugh A sau B), ca urmare a cirozei, concentraţiile serice, după administrarea orală, au fost cu 30% mai mari, iar timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost cu aproximativ 2 ore mai lung decât la pacienţii cu funcţie hepatică nemodificată. Nu se cunoaşte efectul insuficienţei hepatice asupra concentraţiilor serice ale metaboliţilor. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice de siguranţă rezultate din studii convenţionale privind farmacologia siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen nu au evidenţiat riscuri semnificative pentru om. În studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri, ziprasidona nu a demonstrat potenţial teratogen. Reacţii adverse asupra fertilităţii şi scăderea greutăţii puilor au fost observate la doze care au provocat toxicitate maternă cum este diminuarea creşterii greutăţii corporale. Creşterea mortalităţii perinatale şi întârzierea dezvoltării funcţionale a puilor au apărut la concentraţii plasmatice materne considerate similare concentraţiilor maxime la om în cazul administrării dozelor terapeutice. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Croscarmeloză sodică Amidon de porumb pregelatinizat Capsule de 20 mg Corp: Dioxid de titan (E 171) Gelatină Cap: Indigotină (E 132) Dioxid de titan (E 171) Gelatină Capsule de 40 mg 11

Corp şi cap: Indigotină (E 132) Dioxid de titan (E 171) Gelatină Capsule de 60 mg Corp şi cap: Dioxid de titan (E 171) Gelatină Capsule de 80 mg Corp: Dioxid de titan (E 171) Gelatină Cap: Indigotină (E 132) Dioxid de titan (E 171) Gelatină 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30 C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu şi flacon (din PEÎD) cu capac fixabil prin apăsare (PEJD), care conţine un pliculeţ cu desicant (silicagel). Mărimi de ambalaj: Blistere: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 şi 100 capsule. Flacon: 100 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Zentiva, k.s. U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10 Republica Cehă 12

8. NUMERUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 2381/2010/01-11 2382/2010/01-11 2383/2010/01-11 2384/2010/01-11 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare Februarie 2010 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2012 13