Certificat de înregistrare a medicamentului nr. 20138 din 31.12.2013 Anexa 1 DENUMIREA COMERCIALĂ Azibiot DCI-ul substanţelor active Azithromycinum Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova INSTRUCŢIUNE PENTRU ADMINISTRARE AZIBIOT comprimate filmate COMPOZIŢIA 1 comprimat filmat conţine: substanţa activă: azitromicină (sub formă de azitromicină dihidrat) 500 mg; excipienţi: nucleul amidon pregelatinizat, crospovidonă, hidrogenofosfat de calciu anhidru, laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu; filmul hipromeloză, dioxid de titan, lactoză monohidrat, triacetină. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate. DESCRIEREA MEDICAMENTULUI Comprimate filmate, ovale, de culoare albă, cu linie de divizare. Comprimatele pot fi divizate în 2 părţi egale. GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC Antiinfecţioase pentru uz sistemic, macrolide, J01FA10. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE Proprietăţi farmacodinamice Mecanismul de acţiune Azibiot este un antibiotic macrolid, care aparţine grupului azalidelor. Molecula s-a constituit prin adăugarea unui atom de azot la lanţul lactonic al eritromicinei A. Mecanismul acţiunii azitromicinei se bazează pe supresia sintezei proteinelor bacteriene prin legarea de subunitatea ribozomală 50S, împiedicând translocarea peptidelor. Raportul farmacocinetică/farmacodinamie Pentru azitromicină raportul dintre ASC şi CMI este principalul parametru farmacocinetic/farmacodinamic, care corelează cel mai bine cu eficacitatea azitromicinei. Mecanismul rezistenţei Rezistenţă microorganismelor gram-pozitive la macrolide implică, de obicei, o modificare a locului de legare antimicrobiană. Tipul MLSB de rezistenţă (rezistenţa la macrolide, lincozamide, streptogramina B), care poate fi constitutivă la stafilococii sau indusă la stafilococii şi streptococii prin expunerea la anumite macrolide, este mediată printr-o varietate de gene dobândite (familia MCS), care codează metilazele orientate spre centrul peptidiltransferazic al subunităţii 23S al ARN-ulului ribozomal. Metilarea împiedică legarea remediilor antibacteriene cu ribozomul şi dă naştere la o rezistenţă încrucişată la macrolide (la toate macrolidele atunci când este constitutivă), 1
lincozamide şi streptogramina de tip B, dar nu şi de tip A. Mecanismele mai puţin frecvente ale rezistenţei includ degradarea antimicrobiană prin inactivarea unor enzime precum esterazele şi efluxul activ al antimicrobienelor din bacterii. Microorganismele gram-negative pot fi în mod intrinsec rezistente la macrolide, din cauza incapacităţii macrolidelor de a penetra eficient prin membrana celulelor. Macrolidele cu o penetrabilitate mai bună pot fi active faţă de unele microorganisme gram-negative. Microorganismele gram-negative pot produce, de asemenea, metilază ribozomală sau enzime care inactivează macrolidele. Sensibilitate Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate; sunt necesare informaţii locale despre rezistenţă, mai ales în tratamentul infecţiilor severe. Dacă este necesar, ar trebui solicitată consultanţă de specialitate atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului în cel puţin câteva tipuri de infecţii este discutabilă. Specii frecvent sensibile Microorganisme aerobe gram-pozitive: Mycobacterium avium, Streptococcus pyogenes 1. Microorganisme aerobe gram-negative: Haemophilus influenzae $, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae. Alte microorganisme: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Legionella spp., Mycoplasma pneumoniae. Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă Microorganisme aerobe gram-pozitive: Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină) Staphylococcus aureus (meticilino-rezistent) +, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae. Microorganisme rezistente Microorganisme aerobe gram-negative: Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa. La momentul publicării nu există date curente. În literatura de specialitate, standardele şi ghidurile de tratament sensibilitatea este presupusă. 1 Rata rezistenţei conform unor studii este 10%. $ Specii cu sensibilitate naturală intermediară (în absenţa unui mecanism de rezistenţă dobândită). + Rata rezistenţei mai mare de 50% în cel puţin o regiune în cadrul UE. Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Biodisponibilitatea azitromicinei după administrarea orală este de aproximativ 37%. Concentraţiile maxime în plasmă sunt atinse peste 2-3 ore după administrarea medicamentului. Distribuţie Azitromicina administrată oral este distribuită extensiv în întreg organismul. În studiile farmacocinetice s-a demonstrat, că concentraţiile tisulare sunt considerabil mai mari (până la 50 de ori) decât cele plasmatice, ce indică faptul că azitromicina se leagă puternic în ţesuturi. Concentraţiile în ţesuturile-ţintă, cum ar fi ţesutul pulmonar, amigdale, în prostată depăşesc MIC 90 pentru patogenii sensibili, după o singură doză de 500 mg. În studiile pe animale concentraţii mari de azitromicină au fost determinate în fagocite. Pe parcursul fagocitozei active sunt eliberate concentraţii mai mari de azitromicină decât sunt eliberate de către fagocitele inactive. În testele pe animale concentraţiile de azitromicină măsurate în focarele de inflamaţie au fost ridicate. Legarea de proteinele plasmatice este în funcţie de concentraţie şi variază de la 12% la concentraţia 0,5 mcg/ml, până la 52% la 0,05 mcg/ml. Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (VVss) constituie 31,1 l/kg. 2
Eliminarea Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal reflectă îndeaproape timpul de înjumătăţire din ţesuturi de 2-4 zile. Aproximativ 12% din doza de azitromicină administrată intravenos este excretată sub formă nemodificată în urină în următoarele trei zile. Concentraţii deosebit de mari de azitromicină nemodificată au fost determinate în bilă. În bilă au fost identificaţi 10 metaboliţi, formaţi prin N- şi O-demetilare, hidroxilarea dezoxaminei şi a inelelor aglicon, degradarea conjugatului cladinozic. Compararea rezultatelor cromatografiei lichide şi analizelor microbiologice au arătat, că metaboliţii azitromicinei nu sunt microbiologic activi. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală După o doză orală unică de azitromicină de 1 g, valorile medii ale C max şi ASC 0-120 au crescut cu 5,1% şi 4,2% respectiv, la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (rata de filtrare glomerulară de 10-80 ml/min), comparativ cu indicii respectivi la subiecţii cu funcţie renală normală (RFG>80 ml/min). La subiecţii cu insuficienţă renală severă, C max medie şi ASC 0-120 au crescut cu 61% şi 35% respectiv, faţă de normal. Insuficienţa hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, nu există nici o dovadă de o modificare semnificativă a farmacocineticii serice a azitromicinei, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. La aceşti pacienţi, recuperarea urinară a azitromicinei pare să crească, probabil, pentru a compensa clearance-ul hepatic redus. Vârstnici Farmacocinetica azitromicinei la bărbaţii vârstnici este similară cu cea a adulţilor tineri, cu toate acestea, la femeile în vârstă, deşi au fost observate concentraţii maxime mai ridicate (30-50%), nu are loc o cumulare semnificativă. După o cură de tratament de 5 zile la voluntarii vârstnici (>65 ani) au fost observate întotdeauna valori ale ASC mai mari (cu 29%), comparativ cu voluntarii tineri (<40 ani). Cu toate acestea, diferenţele observate nu sunt considerate a fi relevante clinic, prin urmare nu se recomandă ajustarea dozei. Copii şi adolescenţi Farmacocinetica a fost studiată la pacienţi pediatrici cu vârste cuprinse între 4 luni - 15 ani, care au administrat azitromicina sub formă de capsule, granule sau suspensie orală. La o concentraţie de 10 mg/kg în ziua 1, urmată de 5 mg/kg în zilele 2-5, C max atinsă a fost uşor mai mică decât la adulţi, constituind 224 mcg/l la sugari, copii mici şi copii cu vârsta de 0,6-5 ani după 3 zile de administrare şi 383 mcg/l la copii şi adolescenţi cu vârsta între 6-15 ani. Timpul de înjumătăţire de 36 ore la copiii mai mari şi adolescenţi s-a încadrat în intervalul anticipat pentru adulţi. INDICAŢII TERAPEUTICE Infecţii bacteriene cauzate de microorganisme sensibile la azitromicină, inclusiv: - sinuzită bacteriană acută (diagnosticată în mod corecpunzător); - otită medie bacteriană acută (diagnosticată în mod adecvat); - faringită, amigdalită; - acutizarea bronşitei cronice (diagnosticată în mod adecvat); - pneumonie comunitară uşoară până la moderat severă; - infecţii uşoare până la moderate ale pielii şi ţesuturilor moi (foliculită, celulită, erizipel); - uretrite şi cervicite necomplicate cauzate de Chlamydia trachomatis. Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 3
DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE Azibiot trebuie administrat o dată pe zi. Doza şi durata tratamentului se stabilesc în funcţie de tipul maladiei infecţioase, vârsta şi greutatea corporală a pacientului sunt prezentate mai jos. Copii şi adolescenţi cu greutatea corporală peste 45 kg, adulţi şi vârstnici Doza totală este de 1500 mg, administrată câte 500 mg o dată pe zi, timp de 3 zile. În mod alternativ, aceeaşi doză totală (1500 mg) poate fi administrată timp de 5 zile (500 mg în prima zi şi 250 mg pe zi în zilele 2-5). Uretrită şi cervicită necomplicată cauzată de Chlamydia trachomatis Doza este de 1000 mg, în priză unică. Copii şi adolescenţi cu greutatea sub 45 kg Comprimatele Azibiot nu se vor administra la pacienţii cu greutatea corporală sub 45 kg. Pentru acest grup de pacienţi sunt disponibile alte forme farmaceutice. Pacienţi vârstnici Se recomandă acelaşi regim de dozare ca la pacienţii adulţi. Deoarece vârstnicii pot prezenta afecţiuni pro-aritmogene concomitente, se recomandă prudenţă deosebită, datorită riscului de a dezvolta aritmii cardiace şi torsada vârfurilor. Pacienţi cu insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienta renală uşoară până la moderată (RFG 10-80 ml/min). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Mod de administrare Comprimatele pot fi administrate în timpul mesei sau între mese, cu apă. REACŢII ADVERSE Reacţiile adverse sunt definite astfel: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100, <1/10); mai puţin frecvente ( 1/1000, <1/100); rare ( 1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse posibil sau probabil cauzate de azitromicină în timpul studiilor clinice şi/sau după punerea pe piaţă a medicamentului sunt următoarele: Clasificarea pe sisteme, aparate şi organe Infecţii şi infestări hematologice şi Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Candidoze, candidoze orale, infecţii vaginale, pneumonii, infecţii fungice, bacteriene, faringite, gastroenterite, tulburări respiratorii, rinite Leucopenie, neutropenie, Rare Cu frecvenţă necunoscut ă Colită pseudomembranoasă Trombocitopenie, 4
limfatice eozinofilie anemie hemolitică ale sistemului Angioedem, hipersensibilitat Reacţie anafilactică imunitar e metabolice şi de nutriţie Anorexie psihice ale sistemului nervos oculare acustice şi vestibulare cardiace vasculare respiratorii, toracice şi mediastinale gastrointestinal e hepatobiliare Diaree Cefalee Vomă, dureri abdominale, greaţă Nervozitate, insomnie Ameţeli, somnolenţă, dizgeuzie, parestezie Scăderea vederii ale auzului,vertij Palpitaţii Bufeuri de căldură Dispnee, epistaxis Constipaţii, flatulenţă, dispepsie, gastrite, disfagie, distensie abdominală, xerostomie, eructaţii, ulceraţii bucale, hipersecreţie salivară Agitaţie ale funcţiei Agresivitate, anxietate, delir, halucinaţii Sincopă, convulsii, hipoestezie, hiperactivitate psihomotorie, anosmie, ageuzie, parosmie, myasthenia gravis Scăderea auzului, inclusiv surditate şi/sau tinitus Torsada vârfurilor, aritmii, inclusiv tahicardie ventriculară, prelungirea segmentului QT pe ECG Hipotensiune arterială Pancreatită, decolorarea limbii Insuficienţă hepatică 5
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat ale sistemului musculoscheletic şi ţesutului conjunctiv renale şi ale căilor urinare ale sistemului reproductiv şi sânului generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Fatigabilitate Scăderea numărului de limfocite, creşterea numărului de eozinofile, scăderea bicarbonatul ui seric, creşterea numărului de bazofile, monocite, neutrofile Erupţii cutanate, prurit, urticarie, dermatită, xerodermie, hiperhidroză Osteoartrite, mialgii, dorsalgii, cervicalgii Dizurie, durere renală Metroragie, tulburări testiculare Edem, astenie, stare de rău general, fatigabilitate, edem facial, durere în piept, pirexie, dureri, edeme periferice Majorarea nivelului seric de AST, ALT, fosfatază alcalină, uree, bilirubină, creatinină, cloruri, glucoză; valori anormale ale potasiemiei, creşterea numărului de trombocite, scăderea hematocritului, creşterea bicarbonatului, valori anormale ale sodiului hepatice, icter colestatic Reacţii de fotosensibilit ate (care rezultă rar în deces), hepatită fulminantă, necroză hepatică Sindrom Stevens- Johnson, necroliză epidermică toxică, eritem multiform Artralgie Insuficienţă renală, nefrită interstiţială acută 6
CONTRAINDICAŢII Hipersensibilitate la azitromicină, eritromicină, orice antibiotice macrolide sau ketolide sau la oricare dintre excipienţii preparatului. SUPRADOZARE Reacţiile adverse apărute la administrarea dozelor superioare celor recomandate sunt similare celor observate la administrarea dozelor normale. Simptomele tipice ale unei supradoze cu macrolide sunt: pierderea reversibilă a auzului, greaţă severă, vomă şi diaree. Tratament În caz de supradozaj sunt indicate măsuri generale simptomatice şi de susţinere, în funcţie de necesitate. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE Ca şi în cazul eritromicinei şi a altor macrolide, au fost raportate reacţii alergice grave rare, inclusiv angioedem şi anafilaxie (foarte rar letale). Unele dintre aceste reacţii la azitromicină au determinat simptome recurente şi au necesitat o perioadă mai lungă de monitorizare şi tratament. Deoarece calea hepatică este principala cale de eliminare a azitromicinei, utilizarea acesteia trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu maladii hepatice severe. Cu referire la azitromicină au fost raportate cazuri de hepatită fulminantă, care ar putea duce la insuficienţă hepatica cu pericol pentru viaţa. Unii pacienţi puteau avea boli hepatice pre-existente sau, posibil, au administrat alte medicamente hepatotoxice. În cazul semnelor şi simptomelor de disfuncţie hepatică, cum ar fi dezvoltarea rapidă a asteniei asociate cu icter, urină închisă la culoare, tendinţă de sângerare sau encefalopatie hepatică, trebuie efectuate imediat testele funcţionale hepatice şi alte investigaţii. La apariţia disfuncţiilor hepatice, administrarea azitromicinei trebuie întreruptă. La pacienţii care administrează derivaţi de ergot pot apărea semne de ergotism la administrarea concomitentă a unor antibiotice macrolide. Nu există date cu privire la posibilitatea unei interacţiuni între derivaţii de ergot şi azitromicină. Cu toate acestea, datorită posibilităţii teoretice a ergotismului, azitromicina şi derivaţii de ergot nu trebuie administrate concomitent. Ca în cazul oricărui antibiotic, se recomandă observarea semnelor de suprainfecţie cu organisme nesensibile, inclusiv fungi. Cu referire la antibioticele macrolide a fost raportată colita pseudomembranoasă. Prin urmare, acest diagnostic trebuie luat în considerare la pacienţii care prezintă diaree după iniţierea tratamentului cu azitromicină. Dacă colita pseudomembranoasă este indusă de azitromicină, antipropulsivele ar trebui să fie contraindicate. Diareea asociată cu Clostridium difficile (CDAD) a fost raportată la utilizarea aproape a tuturor preparatelor antibacteriene, inclusiv azitromicină şi poate varia ca severitate de la diaree uşoară până la colită cu sfîrşit letal. Tratamentul cu preparate antibacteriene alterează flora normală a colonului, ceea ce duce la dezvoltarea exagerată a C. difficile. C. difficile produce toxine de tip A si B, care contribuie la dezvoltarea de CDAD. Hipertoxina produsă de tulpini de C. difficile este o cauză a creşterii morbidităţii şi mortalităţii, deoarece aceste infecţii pot fi refractare la tratamentul antimicrobian şi pot necesita colectomie. CDAD trebuie să fie luată în considerare la toţi pacienţii care prezintă diaree după utilizarea de antibiotice. Este necesară colectarea unei anamneze medicale atente, deoarece apariţia CDAD a fost raportată la mai mult de două luni de la administrarea de medicamente antibacteriene. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderata (rata de filtrare glomerulară (RFG) 10-80 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG <10 ml/min) s-a observat o creştere de 33% a 7
expunerii sistemice la azitromicină. În caz de tratament cu alte macrolide, inclusiv azitromicină, s-a observat prelungirea repolarizării cardiace şi a intervalului QT, ce prezintă un risc de a dezvolta aritmii cardiace şi torsada vârfurilor. Deoarece următoarele situaţii prezintă un risc crescut de aritmii ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), cu evoluţie spre stop cardiac, azitromicina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni pro-aritmogene curente (în special femei şi pacienţi vârstnici), inclusiv: pacienţii cu prelungirea ereditară sau documentată a intervalului QT; care administrează tratament concomitent cu alte substanţe active cunoscute de a prelungi intervalul QT, cum sunt antiaritmicele din clasa IA (chinidina şi procainamidă) şi clasa III (dofetilida, amiodarona şi sotalol), cisapridă şi terfenadină, antipsihotice, cum ar fi pimozida, antidepresive, inclusiv citalopram; fluorochinolone, cum ar fi moxifloxacina si levofloxacina; cu tulburări electrolitice, în special în caz de hipokaliemie şi hipomagneziemie; cu bradicardie relevantă clinic, aritmii cardiace sau insuficienţă cardiacă severă. La pacienţii trataţi cu azitromicină au fost raportate exacerbări ale simptomelor de miastenia gravis şi debutul sindromului miastenic. Conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea azitromicinei la femeile însărcinate. În studiile de toxicitate reproductivă la animale s-a demonstrat, că azitromicina penetrează bariera placentară, dar nu au fost observate efecte teratogene. Siguranţa azitromicinei în timpul sarcinii nu a fost confirmată. Prin urmare, azitromicina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile scontate ale terapiei pentru mamă depăşesc riscurile posibile pentru făt. Alăptarea Azitromicina este secretată în laptele matern, dar nu există studii clinice adecvate şi bine controlate la femeile care alăptează, care ar caracteriza farmacocinetica excreţiei azitromicinei în laptele matern uman. Fertilitatea În studiile de fertilitate efectuate la şobolani, după administrarea azitromicinei s-a observat reducerea incidenţei sarcinii. Relevanţa acestei constatări pentru om este necunoscută. Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Nu există dovezi care ar sugera, că azitromicina poate afecta capacitatea de conducere a vehiculelor sau de folosire a utilajelor. INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNE Antiacide: într-un studiu de farmacocinetică la investigarea efectelor legate de administrarea concomitentă a antiacidelor cu azitromicina nu s-a observat nici un efect asupra biodisponibilităţii generale, deşi concentraţiile plasmatice maxime au fost reduse cu aproximativ 25%. La pacienţii care administrează azitromicină şi antiacide, medicamentele nu trebuie administrate simultan. Cetirizina: la voluntarii sănătoşi la administrarea concomitentă a azitromicinei cu cetirizină 20 mg timp de 5 zile la starea de echilibru nu s-a observat nici o interacţiune farmacocinetică sau modificări semnificative ale intervalului QT pe ECG. Didanozina (dideoxinozina): administrarea concomitentă de azitromicină 1200 mg/zi cu didanozină 400 mg/zi la 6 subiecţi HIV-pozitivi nu pare să afecteze farmacocinetica la starea de echilibru a didanozinei, comparativ cu placebo. Digoxina (substraturi ale P-gp): administrarea concomitentă de antibiotice macrolide, inclusiv azitromicina, cu substraturi ale glicoproteinei P, cum ar fi digoxina, conduce la 8
creşterea nivelurilor serice ale substraturilor glicoproteinei-p. Prin urmare, în cazul în care azitromicina şi substraturile P-gp, cum ar fi digoxina sunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere posibilitatea creării concentraţiilor serice crescute ale substratului. Zidovudina: doze unice de 1000 mg şi repetate de 1200 mg sau 600 mg de azitromicină au un efect redus asupra farmacocineticii plasmatice sau eliminării urinare a zidovudinei sau metabolitului său conjugat. Cu toate acestea, la administrarea azitromicinei cresc concentraţiile zidovudinei fosforilate, metabolitul clinic activ, în celulele mononucleare din sângele periferic. Semnificaţia clinică a acestei observaţii nu este clară, dar poate fi un beneficiu pentru pacienţi. Azitromicina nu interacţionează semnificativ cu citocromul P450 hepatic. Acesta nu este supus interacţiunilor farmacocinetice observate la eritromicină şi alte macrolide. Azitromicina nu induce sau nu inhibă citocromul P450 prin complexe citocrommetabolit. Derivaţi de ergot: având în vedere posibilitatea teoretică de ergotism, nu este recomandată utilizarea concomitentă a azitromicinei cu derivaţi de ergot. Au fost efectuate studii farmacocinetice între azitromicină şi următoarele medicamente cunoscute de a fi metabolizate semnificativ prin intermediul enzimelor citocromului P450: Atorvastatina: administrarea concomitentă de atorvastatină (10 mg pe zi) şi azitromicina (500 mg pe zi) nu a modificat concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (bazate pe un test de inhibare a HMG CoA-reductazei). Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de rabdomioliză în perioada de după punerea pe piaţă la pacienţii trataţi cu azitromicina concomitent cu statine. Carbamazepina: într-un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntarii sănătoşi, la subiecţii care administrează concomitent azitromicină nu a fost observat nici un efect semnificativ asupra nivelurilor plasmatice ale carbamazepinei sau metabolitului său activ. Cimetidina: la studierea efectelor unei singure doze de cimetidină, administrate cu 2 ore înainte de azitromicină, nu s-a observat nici o modificare a farmacocineticii azitromicinei. Anticoagulante orale de tip cumarinic: azitromicina nu modifică efectul anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarină administrată la voluntari sănătoşi. Au existat rapoarte în perioada de după punerea pe piaţă de potenţare a acţiunii anticoagulante după administrarea concomitentă de azitromicină şi anticoagulante orale de tip cumarinic. Deşi o relaţie de cauzalitate nu a fost stabilită, trebuie luată în considerare frecvenţa de monitorizare a timpului de protrombină la administrarea azitromicinei la pacienţii aflaţi pe terapie cu anticoagulante orale de tip cumarinic. Ciclosporina: într-un studiu farmacocinetic la voluntari sănătoşi, când a fost administrată azitromicina în doza 500 mg/zi timp de 3 zile, urmată de administrarea perorală a unei doze de ciclosporină 10 mg/kg, C max a ciclosporinei şi ASC 0-5 s-au dovedit a fi semnificativ crescute. Prin urmare, se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a acestor medicamente. Dacă administrarea concomitentă este necesară, trebuie monitorizat nivelul de ciclosporină şi doza trebuie ajustată în mod corespunzător. Efavirenz: administrarea concomitentă a azitromicinei în doza zilnică de 600 mg şi 400 mg efavirenz zilnic timp de 7 zile nu a determinat interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic. Fluconazol: administrarea concomitentă a unei doze unice de 1200 mg azitromicină nu a modificat farmacocinetica unei doze unice de 800 mg fluconazol. Expunerea totală şi timpul de înjumătăţire a azitromicinei nu s-au modificat de administrarea concomitentă de fluconazol; cu toate acestea, s-a observat o scădere nesemnificativă clinic a C max (18%) a azitromicinei. Indinavir: administrarea concomitentă a unei singure doze de azitromicină de 1200 9
mg nu a avut nici un efect semnificativ statistic asupra farmacocineticii indinavirului, administrat câte 800 mg de trei ori pe zi, timp de 5 zile. Metilprednisolon: într-un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut nici un efect semnificativ asupra farmacocineticii metilprednisolonului. Midazolam: la voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a azitromicinei 500 mg/zi timp de 3 zile, nu a determinat modificări semnificative clinic ale farmacocineticii şi farmacodinamiei unei singure doze de 15 mg midazolam. Nelfinavir: administrarea concomitentă a azitromicinei (1200 mg) şi nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) a determinat concentraţii crescute de azitromicina la starea de echilibru. Nu au fost observate efecte adverse semnificative clinic şi nu este necesară ajustarea dozei. Rifabutina: administrarea concomitentă a azitromicinei cu rifabutină nu afectează concentraţia plasmatică a medicamentelor. La subiecţii care au primit tratament concomitent cu azitromicină şi rifabutină s-a observat neutropenie. Deşi neutropenia a fost asociată cu utilizarea rifabutinei, o relaţie de cauzalitate cu asocierea cu azitromicina nu a fost stabilită. Sildenafil: la voluntarii sănătoşi de sex masculin nu a existat nici o dovada de influenţă a azitromicinei (500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC şi Cmax a sildenafilului sau a metabolitului său principal circulant. Terfenadina: studiile de farmacocinetică nu au scos în evidenţă nici o dovada de interacţiune între azitromicină şi terfenadină. Au fost raportate cazuri rare, în care posibilitatea unei astfel de interacţiuni nu a putut fi exclusă totalmente; cu toate acestea, nu exista nici o dovadă specifică a faptului că a avut loc o astfel de interacţiune. Teofilina: nu există dovezi ale unei interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când azitromicina si teofilina sunt administrate concomitent la voluntari sănătoşi. Triazolam: la 14 voluntari sănătoşi administrarea azitromicinei 500 mg în ziua 1 şi 250 mg în ziua 2 concomitent cu 0,125 mg triazolam în ziua 2 nu a avut nici un efect semnificativ asupra oricărei dintre variabilele farmacocinetice pentru triazolam, comparativ cu triazolam şi placebo. Trimetoprim/sulfametoxazol: administrarea concomitentă de trimetoprim/ sulfametoxazol DS (160 mg/800 mg) timp de 7 zile cu azitromicină 1200 mg pe zi timp de 7 zile nu a avut nici un efect semnificativ asupra concentraţiilor maxime, expunerii totale sau excreţiei urinare a trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Concentraţiile serice de azitromicină au fost similare celor observate în alte studii. PREZENTARE, AMBALAJ Comprimate filmate 500 mg. Câte 3 comprimate în blister. Câte 1 blister împreună cu instrucţiunea pentru administrare în cutie de carton. PĂSTRARE Nu necesită condiţii speciale de păstrare. A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. TERMEN DE VALABILITATE 5 ani. A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj. STATUTUL LEGAL Cu prescripţie medicală. 10
DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia. NUMELE ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia. KRKA-POLSCA, Sp. Z.o.o. ul. Rownolegla 5, 02-235, Warszawa, Polonia La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale (tel.: 0 22 88 43 38) 11