AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATA NR. 5996/2005/01; 5997/2005/01; 5998/2005/01 Anexa 1 5999/2005/01; 6000/2005/01 Prospect EPOKINE 1000 UI/0,5 ml Solutie injectabila, 1000 UI/0,5 ml EPOKINE 2000 UI/0,5 ml Solutie injectabila, 2000 UI/0,5 ml EPOKINE 2000 UI/1 ml Solutie injectabila, 2000 UI/1 ml EPOKINE 4000 UI/0,4 ml Solutie injectabila, 4000 UI/0,4 ml EPOKINE 4000 UI/1 ml Solutie injectabila, 4000 UI/1 ml Compozitie Epokine 1000 UI/0,5 ml 0,5 ml solutie injectabila (o seringa preumpluta) contin epoetina alfa 1000 UI si excipienti: albumina serica umana, clorura de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, hidrogenofosfat disodic dihidrat, hidroxid de sodiu solutie 1N, apa pentru preparate injectabile. Epokine 2000 UI/0,5 ml 0,5 ml solutie injectabila (o seringa preumpluta) contin epoetina alfa 2000 UI si excipienti: albumina serica umana, clorura de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, hidrogenofosfat disodic dihidrat, hidroxid de sodiu solutie 1N, apa pentru preparate injectabile. Epokine 2000 UI/1 ml Un ml solutie injectabila (un flacon) contine epoetina alfa 2000 UI si excipienti: albumina serica umana, clorura de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, hidrogenofosfat disodic dihidrat, hidroxid de sodiu solutie 1N, apa pentru preparate injectabile. Epokine 4000 UI/0,4 ml 0,4 ml solutie injectabila (o seringa preumpluta) contin epoetina alfa 4000 UI si excipienti: albumina serica umana, clorura de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, hidrogenofosfat disodic dihidrat, hidroxid de sodiu solutie 1N, apa pentru preparate injectabile. Epokine 4000 UI/1 ml Un ml solutie injectabila (un flacon) contine epoetina alfa 4000 UI si excipienti: albumina serica umana, clorura de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, hidrogenofosfat disodic dihidrat, hidroxid de sodiu solutie 1N, apa pentru preparate injectabile. Grupa farmacoterapeutica: alte preparate antianemice. Indicatii terapeutice Epokine este indicat in tratamentul anemiei asociate cu insuficienta renala cronica, atat la pacientii nedializati cat si la cei dializati. 1
Contraindicatii Hipersensibilitate cunoscuta la epoetina alfa sau la oricare dintre excipientii medicamentului. Hipertensiune arteriala necontrolata. Aplazie eritrocitara pura aparuta in urma tratamentului cu orice fel de epoetina. Pacienti care, indiferent de motiv, nu pot primi profilactic medicatie antitrombotica. Precautii Inaintea initierii terapiei sau in timpul terapiei cu epoetina alfa, se recomanda evaluarea statusului de fier si, daca este necesar, se vor administra suplimente cu fier. In timpul tratamentului cu Epokine concentratia de hemoglobina si hematocritul trebuie monitorizate periodic (initial o data pe saptamana, apoi de doua ori pe saptamana in cazul tratamentului de intretinere). Pentru a determina raspunsul pacientului la Epokine, inainte de initierea tratamentului sau reluarea sa, se poate administra intravenos o doza mica de epoetina alfa. Pentru a evidentia aparitia lipsei de eficacitate, se recomanda monitorizarea numarului de reticulocite. La pacientii tratati cu Epokine s-a raportat aparitia hipertensiunii arteriale si a encefalopatiei hipertensive, asociata cu o crestere semnificativa a hematocritului. Hematocritul incepe sa scada dupa 2 saptamani de la intreruperea tratamentului. La pacientii cu o rata de crestere rapida a hematocritului (mai mare de 4% in interval de 2 saptamani) se recomanda ajustarea dozei de epoetina alfa, deoarece acesti pacienti prezinta risc crescut de aparitie a hipertensiunii arteriale. In timpul tratamentului cu Epokine pot sa apara evenimente trombotice cum sunt infarct miocardic, embolie pulmonara, accidente cerebrovasculare si atac cerebral ischemic. Rar, in timpul tratamentului cu Epokine poate sa apara cresterea concentratiei plasmatice a creatininei si ureei, hiperkaliemie, cresterea numarului de leucocite si trombocite. La pacientii cu insuficienta renala cronica trebuie monitorizate concentratiile plasmatice ale electrolitilor. Daca apare kaliemie, trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului cu epoetina alfa, pana cand hiperkaliemia va fi corectata. Se acorda importanta deosebita dietei alimentare prescrise. La pacientii hemodializati, in timpul tratamentului cu Epokine poate sa apara obstruarea sistemului de dializa. Se recomanda cresterea dozei de heparina in timpul dializei. Epoetina alfa este un factor de crestere care stimuleaza in special formarea de eritrocite. Totusi, nu este exclusa posibilitatea ca epoetina alfa sa actioneze ca factor de crestere al oricarui tip de tumora, in special mielom malign. Interactiuni Epokine nu se dilueaza si nu se administreaza asociat cu alte preparate injectabile. Antihipertensive: epoetina alfa poate creste tensiunea arteriala, in special cand hematocritul creste rapid. Se recomanda intensificarea tratamentului antihipertensiv (cresterea dozelor, asocierea de antihipertensive). Heparina: pacientii cu hemodializa pot necesita cresterea dozei de heparina, deoarece epoetina alfa induce cresterea volumului sanguin si implicit obstruarea sistemului de dializa. Ciclosporina: administrarea concomitenta cu epoetina alfa impune monitorizarea concentratiei plasmatice de ciclosporina si ajustarea dozei odata cu cresterea hematocritului. Suplimente cu fier: necesarul de fier poate fi crescut deoarece depozitele de fier sunt utilizate pentru eritopoieza. 2
Atentionari speciale Inaintea initierii tratamentului cu epoetina alfa trebuie excluse alte cauze ale anemiei, cum sunt: intoxicatia cu aluminiu, infectii, deficit de fier, deficit de acid folic, deficit de vitamina B12, pierderi oculte de sange, hemoliza, fibroza de maduva osoasa. Aceste afectiuni pot sa scada sau sa intarzie raspunsul la tratamentul cu epoetina alfa. La pacientii cu insuficienta renala cronica, tratamentul cu Epokine trebuie limitat la cei cu hemoglobina <10 g/dl (hematocrit <30%). Daca hematocritul atinge sau depaseste valoarea maxima recomandata de 36%, se recomanda intreruperea temporara a tratamentului cu Epokine. Se recomanda prudenta la pacientii hipertensivi tratati cu Epokine. La pacientii tratati cu Epokine, in special la cei cu antecedente de hipertensiune arteriala sau boli cardiovasculare, se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale. Epokine se utilizeaza cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica cronica. Pacientii cu porfirie pot prezenta exacerbarea afectiunii in timpul tratamentului cu Epokine. La pacientii cu insuficienta renala cronica pot sa apara crize convulsive. La pacientii dializati incidenta crizelor convulsive a fost mai mare in primele 90 zile de tratament (aparand la aproximativ 2,5% din pacienti) comparativ cu perioada ulterioara. La pacientii tratati cu Epokine, crizele convulsive au aparut la 1,6% (N=1/63) din pacientii cu cresteri semnificative ale tensiunii arteriale si hematocritului, comparativ cu valorile normale. Totusi, nu a fost stabilita o relatie de cauzalitate intre riscul de aparitie a crizelor convulsive si cresterea rapida a hematocritului. La pacientii cu o rata de crestere rapida a hematocritului (mai mare de 4% in interval de 2 saptamani) se recomanda ajustarea dozei de epoetina alfa. In timpul tratamentului cu Epokine se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale si a simptomelor neurologice. La pacientii care au dezvoltat anticorpi antiepoetina alfa si aplazie pura a seriei rosii sub tratament cu alte antiepoetine, nu trebuie utilizat Epokine datorita posibilei reactivitati incrucisate a anticorpilor la toate epoetinele. Sarcina si alaptarea Siguranta utilizarii Epokine in timpul sarcinii nu a fost stabilita. Epokine se va utiliza in timpul sarcinii numai daca beneficiul terapeutic matern depaseste riscul potential fetal. Deoarece nu se cunoaste daca epoetina alfa este excretata in laptele uman, nu se recomanda administrarea de Epokine in timpul alaptarii. Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Epoetina alfa nu influenteaza capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Doze si mod de administrare Epokine se administreaza pe cale intravenoasa sau subcutanata. Administrarea intravenoasa se face lent, timp de 1-5 minute. Pacientii care reactioneaza la tratamentul cu epoetina alfa prin simptome asemanatoare infectiei cu virusul gripal, pot necesita o viteza de injectare mai lenta. Pacienti adulti cu insuficienta renala cronica, care necesita hemodializa Doza initiala recomandata este de 50 UI/kg de 3 ori pe saptamana. Cresterea dozei depinde de raspunsul initial. Doza poate fi crescuta, daca este necesar, cu cate 25 UI/kg (de 3 ori pe saptamana) la interval de cel putin 4 saptamani. Doza totala recomandata pentru intretinere este cuprinsa intre 75-300 UI/kg si saptamana. Intervalul concentratiei de hemoglobina tinta este de 10-12 g/dl. Pacientii cu concentratii de hemoglobina anterioare tratamentului cu epoetina <6 g/dl pot necesita o doza de intretinere 3
mai mare decat pacientii cu concentratii de hemoglobina anterioare tratamentului cu epoetina >8 g/dl. Pacienti adulti cu insuficienta renala cronica, care necesita dializa peritoneala Doza initiala recomandata este de 50 UI/kg de 2 ori pe saptamana. Doza de intretinere se ajusteaza in functie de intervalul concentratiei de hemoglobina tinta, care este de 10-12 g/dl. Doza de intretinere recomandata este cuprinsa intre 25-50 UI/kg, de 2 ori pe saptamana. Pacienti adulti cu insuficienta renala cronica, care nu necesita dializa Doza initiala recomandata este de 50 UI/kg de 3 ori pe saptamana. Cresterea dozei depinde de raspunsul initial. Daca este necesar, doza poate fi crescuta cu cate 25 UI/kg (de 3 ori pe saptamana) la interval de cel putin 4 saptamani. La pacientii cu insuficienta renala cronica nedializati, doza de intretinere trebuie individualizata in concordanta cu severitatea anemiei. Totusi, doza de intretinere nu trebuie sa depaseasca 200 UI/kg, iar frecventa administrarii nu trebuie sa fie mai mare de 3 ori pe saptamana. Copii cu insuficienta renala cronica, care necesita hemodializa Doza initiala recomandata este de 50 UI/kg de 3 ori pe saptamana. Cresterea dozei depinde de raspunsul initial. Doza poate fi crescuta, daca este necesar, cu cate 25 UI/kg (de 3 ori pe saptamana) la interval de cel putin 4 saptamani. Intervalul concentratiei de hemoglobina tinta este de 9,5-11 g/dl. Copii cu insuficienta renala cronica, care inca nu sunt supusi dializei Pentru copii cu varsta peste 3 luni si adolescenti, doza initiala recomandata este de 50-250 UI/kg de 1-3 ori pe saptamana. Reactii adverse Reactii de hipersensibilitate - rareori, au fost raportate reactii anafilactice, edem angioneurotic, soc anafilactic; in cazul aparitiei primelor simptome se va intrerupe administrarea epoetinei alfa si se va institui tratamentul adecvat. Aparat cardiovascular - frecvent, au fost raportate hipertensiune arteriala, encefalopatie hipertensiva si tahicardie. In cazul aparitiei simptomelor de encefalopatie hipertensiva (cefalee, tulburari ale starii de constienta si crize convulsive), epoetina alfa se va administra cu prudenta si sub monitorizarea tensiunii arteriale si a hematocritului; - rar, au fost raportate hemoragie cerebrala, tromboza retiniana, infarct miocardic, tromboza suntului arterio-venos (in special la pacientii cu tendinta la hipotensiune arteriala), accident vascular cerebral (AVC) ischemic sau atac ischemic tranzitor (AIT). Aparat respirator - frecvent, pot sa apara febra, tuse, dispnee, infectii ale tractului respirator superior. Tegumente si mucoase - rar, au fost raportate prurit, eruptii cutanate si escare. Ficat - ocazional, s-au raportat cresteri ale transaminazelor hepatice, lactat dehidrogenazei si bilirubinei totale. Tract gastro-intestinal - frecvent, pot sa apara greata, varsaturi, anorexie, diaree si dureri abdominale. 4
Sange - rar, au fost raportate leucocitoza, eozinofilie. Foarte rar, la sugarii prematuri poate sa apara granulocitopenie; - rareori, a fost raportata aplazie eritrocitara pura (eritroblastopenie). Corpul ca un intreg - mai ales la initierea tratamentului, pot sa apara simptome asemanatoare infectiei cu virus gripal, cum sunt: cefalee, artralgii, astenie, ameteli si senzatie de oboseala. Alte reactii adverse - splenomegalie, hemoragie nazala, frisoane, febra moderata, mialgii, senzatie de gust amar, edem palpebral (au fost rar raportate in timpul terapiei cu Epokine); - rar, au mai fost raportate cresteri ale concentratiilor plasmatice ale ureei, creatininei, acidului uric si potasiului. Pe baza studiilor clinice, s-a dovedit ca Epokine este in general bine tolerat. Reactiile adverse raportate pot fi datorate altor afectiuni asociate si nu trebuie atribuite intotdeauna tratamentului cu Epokine. In studiul clinic dublu orb, placebo controlat in care au fost inclusi peste 300 pacienti cu insuficienta renala cronica (IRC), reactiile adverse raportate in proportie mai mare de 5% din pacientii tratati cu Epokine au fost: Reactie adversa Pacientii tratati cu Pacienti tratati Epokine (N=200) Placebo (N=135) Hipertensiune arteriala 24,0% 18,5% Cefalee 16,0% 11,9% Artralgii 11,0% 5,9% Greata 10,5% 8,9% Edeme 9,0% 10,4% Oboseala 9,0% 14,1% Diaree 8,5% 5,9% Varsaturi 8,0% 5,2% Dureri toracice 7,0% 8,8% Reactii cutanate 7,0% 11,9% (la locul administrarii) Astenie 7,0% 11,9% Ameteli 7,0% 12,6% Tromboza suntului 6,8% 2,3% Reactii adverse grave care au aparut la pacientii cu insuficienta renala cronica tratati cu Epokine, in timpul studiului dublu orb, placebo controlat au fost: Convulsii 1,1% 1,1% AVC/AIT 0,4% 0,6% Infarct miocardic 0,4% 1,1% Deces 0% 1,7% In cadrul studiului clinic cu Epokine la pacienti dializati (N=567), reactiile adverse cele mai frecvent raportate au fost: hipertensiune arteriala (0,75%), cefalee (0,4%), tahicardie (0,31%), greata/varsaturi (0,26%), tromboza suntului (0,25%), insuficienta respiratorie (0,14%), hiperkaliemie (0,11%) si diaree (0,11%). Alte reactii adverse au aparut cu o frecventa mai mica de 0,10% pe pacienti ani. 5
Reactiile adverse raportate, au aparut in cateva ore de la administrarea de Epokine si au fost rare, de intensitate medie si tranzitorii; acestea includ simptome asemanatoare infectiei cu virus gripal cum sunt artralgii si mialgii. In toate studiile clinice analizate pana in prezent, administrarea de Epokine a fost in general bine tolerata, indiferent de calea de adminstrare. Supradozaj Raspunsul la dozele de Epokine depinde, in general, de starea pacientului. In caz de supradozaj, poate sa apara hipertensiune arteriala. Daca apare policitemie marcata, se recomanda flebotomie pentru scaderea hematocritului. Pastrare A nu se utiliza dupa data de expirare inscrisa pe ambalaj. A se pastra la temperaturi intre 2 o C - 8 o C, in ambalajul original. A nu se lasa la indemana copiilor. Ambalaj Epokine 1000 UI/0,5 ml Cutie cu 6 blistere a cate o seringa preumpluta continand fiecare 0,5 ml solutie injectabila. Epokine 2000 UI/0,5 ml Cutie cu 6 blistere a cate o seringa preumpluta continand fiecare 0,5 ml solutie injectabila. Epokine 2000 UI/1 ml Cutie cu 10 flacoane a cate un ml solutie injectabila. Epokine 4000 UI/0,4 ml Cutie cu 6 blistere a cate o seringa preumpluta continand fiecare 0,4 ml solutie injectabila. Epokine 4000 UI/1 ml Cutie cu 10 flacoane a cate un ml solutie injectabila. Producator Cheil Jedang Corporation Pharmaceutical Bussiness Unit., Ichon 2 Plant, Coreea Detinatorul Autorizatiei de punere de piata Cheil Jedang Corporation 500, 5-Ga Namdaemoon-No, Chung-Ku, Seoul, Coreea Data ultimei verificari a prospectului Decembrie 2005 6