ANEXA I LISTA DENUMIRILOR COMERCIALE, FORMA FARMACEUTICĂ, CONCENTRAŢIA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE, CALEA DE ADMINISTRARE, SOLICITANŢII/ TITULARUL AUTORIZAŢIEI DE INTRODUCERE PE PIAŢĂ ÎN STATELE MEMBRE 1
Stat membru Titularul autorizaţiei Solicitant Denumire Concentraţie Formă de introducere pe piaţă farmaceutică Cale de administrare Conţinut (concentraţie) Republica Cehă Zentiva a.s. Estonia Zentiva a.s. Ungaria Zentiva a.s. Lituania Zentiva a.s. Letonia Zentiva a.s. Polonia Zentiva a.s. 2
Stat membru Titularul autorizaţiei Solicitant Denumire Concentraţie Formă de introducere pe piaţă farmaceutică Cale de administrare Conţinut (concentraţie) Slovacia Zentiva a.s. 3
ANEXA II CONCLUZIILE ŞTIINŢIFICE ŞI MOTIVELE REFUZULUI 4
CONCLUZII ŞTIINŢIFICE REZUMATUL GENERAL AL EVALUĂRII ŞTIINŢIFICE PENTRU COXTRAL GEL Nimesulid este un agent antiinflamator nesteroidian (AINS) cu acţiune antiinflamatorie, analgezică şi antipiretică. Similar cu alte AINS-uri, principala acţiune este determinată de inhibarea ciclooxigenazei (COX) ducând la scăderea producţiei de prostaglandine şi a altor mediatori proinflamatori. Compusul prezintă o mare selectivitate pentru COX-2, izoenzima COX inductibilă. Coxtral Gel este un medicament generic al Aulinului unguent (unguent cu 3% nimesulid), un unguent pe bază de nimesulid care se aplică local. Compoziţia finală a Coxtral Gel s-a bazat pe informaţiile disponibile din literatura farmaceutică, precum şi pe compoziţia altor forme topice de AINS şi pe rezultatele testelor farmaceutice. Solicitantul a înaintat o cerere pentru recunoaşterea reciprocă a autorizaţiei de introducere pe piaţă aprobată de pentru produsul medicamentos mai sus menţionat în contextul articolului 28 al Directivei 2001/83/CE, aşa cum a fost modificată. Procedura de sesizare a fost iniţiată de ca stat membru de referinţă, datorită unui posibil risc major asupra sănătăţii publice pus în vedere de către Polonia, care a considerat că nu există dovezi suficiente pentru a demonstra eficacitatea medicamentului datorită lipsei unui grup placebo controlat în studiul clinic de noninferioritate înaintat. În consecinţă, solicitantului i s-a cerut să justifice raportul pozitiv risc/beneficiu al produsului generic Coxtral Gel, bazându-se pe echivalenţa cu produsul de referinţă Aulin unguent. - Probleme legate de siguranţă Compoziţia ambelor unguente este foarte asemănătoare şi astfel s-a efectuat un studiu comparativ in vitro privind permeaţia medicamentului pentru a investiga rolul diferiţilor excipienţi în legătură cu asemănarea farmaceutică. Formule diferite de Coxtral Gel au fost comparate cu permeaţia formulei iniţiale şi a celei placebo. Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman (CHMP) a considerat că rezultatele obţinute au oferit asigurări în privinţa non-inferiorităţii susţinute a acestui model. Solicitantul a prezentat de asemenea trei studii non-clinice de toleranţă la inducerea de reacţii alergice sau de iritaţii cutanate în anumite condiţii de toleranţă testate o dată sau în mod repetat. CHMP a considerat rezultatele ca fiind suficiente pentru a confirma toleranţa dermică. În continuarea studiului comparativ de permeaţie, solicitantul a efectuat testări in vivo în conformitate cu nota de ghidare a cerinţelor clinice pentru produsele aplicate local, cu acţiune locală, care conţin constituenţii recunoscuţi CPMP/EWP/239/95. În acest studiu, Coxtral Gel a fost testat faţă de iniţiatorul său într-un studiu de non-inferioritate, de fază III, multicentric, dublu orb, randomizat, paralel, utilizând 240 de pacienţi care au suferit în ultimele 48 de ore contuzii şi care prezintă durere moderată. Solicitantul a investigat de asemenea siguranţa Coxtral Gel în comparaţie cu cea a iniţiatorului în studiul clinic nr. 01/03/COX/CZ şi nu a descoperit evenimente adverse severe sau evenimente adverse care să ducă la întreruperea tratamentului studiat. CHMP a considerat că studiile au fost corect conduse şi că încălcările protocolului au fost limitate şi egal distribuite. - Probleme legate de eficacitate CHMP a considerat că echivalenţa terapeutică nu se poate stabili într-un studiu de non-inferioritate pe două grupuri. S-a considerat de asemenea că un grup placebo ar trebui introdus ca al treilea grup de referinţă în studiul clinic realizat de solicitant deoarece, fără acesta, studiul nu oferă niciun standard intern care să asigure sensibilitate analizei. Indicaţia propusă pentru Coxtral este o condiţie acută determinând un efect crescut de autovindecare, care ar putea varia în timp în funcţie de o mare varietate de factori. O meta-analiză publicată (Mason L et al, 2004) a arătat că principala rată de răspuns a variat de la 8% la 75% pentru grupul placebo în studii care evaluează eficacitatea tratamentului topic de o săptămână cu AINS pentru stările acute. În aceste situaţii, rezultatele unui studiu de non-inferioritate ar putea fi neconvingătoare, conform ICH E10 (CHMP/ICH/364/96), iar un studiu de non-inferioritate fără un control placebo nu este, prin urmare, adecvat pentru a demonstra eficacitatea unui produs testat în relaţie cu produsul său de referinţă. 5
Solicitantul a răspuns că eficacitatea nimesulidului aplicat topic a fost de curând dezbătută în cadrul evaluării generale a eficacităţii şi siguranţei nimesulidului realizate de Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman (CPMP/1724/04) şi că eficacitatea terapeutică a AINS-urilor topice a fost confirmată clar de-a lungul anilor în studii pe două grupuri, fie faţă de un placebo, fie faţă de produsele orale corespunzătoare. De aceea solicitantul a concluzionat că Aulin unguent (unguent cu 3% nimesulid) prezintă o eficacitate dovedită şi că un studiu pe două grupe este îndeajuns de puternic pentru a stabili echivalenţa terapeutică dintre Coxtral şi Aulin. CHMP a susţinut că pentru a adresa în mod direct validitatea studiului clinic este nevoie de un al treilea grup placebo şi a considerat că există dificultăţi cunoscute asociate utilizării studiilor de noninferioritate. Aşadar, lipsa grupului placebo a fost considerată ca o omisiune gravă, deoarece sensibilitatea analizei studiului efectuat era insuficientă. Datorită răspunsului placebo foarte fluctuant şi inconstant la durerea uşoară/moderată, nu s-a putut determina dacă ambele grupuri de tratament sunt mai bune decât cel placebo. Aceasta se observă în cazul afecţiunilor autolimitante, de exemplu luxaţii şi tendinite acute traumatice. O listă cu elemente nerezolvate a fost aşadar concepută şi adoptată de CHMP în noiembrie 2007. Solicitantul a fost rugat să satisfacă necesitatea unui studiu clinic pe trei grupuri, placebo şi activ controlat pe modele de durere uşoară sau moderată localizată (superficială), pentru a garanta sensibilitatea analizei şi pentru a demonstra eficacitatea, ca punct de plecare al aprobării. Solicitantul a furnizat răspunsuri la lista de chestiuni nerezolvate a CHMP atât în scris, cât şi în timpul explicaţiilor verbale din cadrul CHMP din ianuarie 2008. Solicitantul a ales să nu furnizeze un studiu clinic placebo controlat pe trei grupuri, în schimb a discutat relevanţa datelor deja prezentate. Solicitantul a considerat studiul comparativ 01/03/COX/CZ realizat pe două grupuri, robust, sensibil şi capabil să facă diferenţa dintre tratamentele eficiente şi ineficiente şi capabil să demonstreze noninferioritatea susţinută. De asemenea, solicitantul a mai considerat că, deşi răspunsul la placebo ar putea fi dependent de dimensiunea studiului (studii cu un număr scăzut de subiecţi pe grup de tratament (< 40) au o probabilitate mai mare de a prezenta constatări întâmplătoare), acest lucru nu este valabil pentru studiul clinic derulat de solicitant, cu 120 de subiecţi înregistraţi pe grup de tratament. CHMP a observat că, pe plan istoric, nimesulid a demonstrat o eficacitate superioară piroxicamului, diclofenacului şi faţă de placebo şi că administrarea topică ar putea fi o alternativă sigură şi eficientă la calea de administrare orală sau la alte căi asociate utilizate în prezent. Pentru produsul Coxtral Gel datele clinice sunt în principal susţinute de un singur studiu terapeutic de non-inferioritate(de fază III) realizat pentru a-i investiga eficacitatea în comparaţie cu produsul de referinţă în cadrul tratamentului contuziilor acute, utilizând un interval de încredere de 95% pentru evaluarea non-inferiorităţii. Pentru un produs aplicat topic, modelele de absorbţie in vivo sunt complexe şi pot să difere de modelele de absorbţie in vitro. În acest caz particular, mecanismul acţiunii antialgice a nimesulidului nu este clar. Un număr de studii de investigaţie au observat că nimesulidul trece în lichidul sinovial după administrarea topică, fapt ce ar putea indica posibilitatea ca produsul să acţioneze la nivel sistemic şi astfel studiul de permeaţie oferit nu este suficient pentru a demonstra eficacitate echivalentă. În cadrul studiilor oferite de solicitant, parametrul număr necesar a fi tratat (NNT) a fost utilizat pentru a analiza eficacitatea AINS-ului studiat. Solicitantul crede că o cumulare a datelor privind afecţiunile acute arată că răspunsul la placebo şi la tratamentul activ este omogen şi consecvent, totuşi acesta nu este şi cazul studiului al doilea realizat de către Mason et al (2004), care afirmă că în grupul placebo s- a obţinut o rată de răspuns egală cu 39%, dar care a variat în studii de la 8% la 75%. Răspunsul la pacienţii cu durere uşoară sau moderată este aşadar considerat a fi foarte variabil şi în funcţie de diferitele tipuri de aplicări topice (inclusiv placebo). Din acest motiv, CHMP nu poate accepta studiul de control activ oferit şi solicită un studiu clinic randomizat, placebo controlat pentru a fi relevant şi 6
pentru a oferi sensibilitatea necesară pentru a analiza eficacitatea echivalentă preparatelor topice de nimesulid pe bază de gel. CHMP a concluzionat că rezultatele unui studiu clinic adecvat care să demonstreze echivalenţa terapeutică cu a medicamentului de referinţă lipsesc şi că raportul beneficiu/risc al Coxtral gel nu poate fi astfel considerat favorabil. Solicitantul a cerut reexaminarea opiniei negative a CHMP şi a oferit motive detaliate pentru reexaminare. Deoarece opinia CHMP a fost bazată pe sensibilitatea insuficientă a analizei pentru a demonstra non-inferioritatea Coxtral gel faţă de produsul de referinţă şi pe marea variabilitate a răspunsului la placebo/tratament, solicitantul a hotărât să discute în special asemănarea răspunsului la tratament cu cea a iniţiatorului, relevanţa fluctuaţiei răspunsului la placebo/tratament şi relevanţa studiului de permeaţie. Solicitantul a fost de părere că demonstrarea de ordin istoric a sensibilităţii analizei este acceptabilă şi că rezultate comparabile din studiul de noninferioritate au fost prezentate, susţinând pretinsa non-inferioritate. 1. Demonstrarea asemănării răspunsului la tratament cu datele despre Aulin publicate anterior Solicitantul a oferit 5 studii publicate despre AINS-urile topice pentru a susţine eficacitatea nimesulidului aplicat topic şi studiul pivot de non-inferioritate efectuat de solicitant a fost conceput să corespundă celor 2 studii randomizate, publicate de Zuanetti în 2000 şi Bianchi în 2005. Pentru toate cele 5 studii, principala variabilă rezultat a fost procentul de pacienţi care au prezentat o ameliorare de 50% a durerii, iar ameliorarea durerii înainte şi după tratament în studiul de non-inferioritate s-a descoperit a fi foarte asemănătoare între Coxtral gel şi iniţiator. De asemenea, rezultatele evaluării globale a pacientului au fost la rândul lor asemănătoare, cu procentaje de răspuns excelent şi bun de 93,33% pentru unguentul cu Coxtral şi 95,83% pentru unguentul cu Aulin. În literatura de specialitate disponibilă la momentul respectiv, diferenţa de tratament între substanţa activă şi placebo a fost unitară pentru AINS-urile aplicate local în afecţiunile acute şi astfel solicitantul a concluzionat că pentru planificarea unui studiu de non-inferioritate, omiterea unui placebo a fost acceptabilă conform ICH 10. CHMP a considerat că argumentarea solicitantului nu a rezolvat problema lipsei unui control intern al sensibilităţii analizei şi că prezenţa dovezilor istorice de sensibilitate la efectele medicamentului nu a putut fi stabilită. În plus, datorită procentului crescut de pacienţi care evaluau starea lor ca bună sau excelentă după 7 zile (95,83% pentru Aulin şi 93,33% pentru Coxtral), este imposibil să se deducă dacă auto-vindecarea era avansată sau dacă tratamentul era eficient (efectul maxim al tratamentului poate fi observat la 3-4 zile de tratament după traumatism (Grahame, 1995), în timp ce la 7 zile după lezarea acută a ţesutului moale, diferenţa faţă de placebo este aproape insesizabilă (Russel, 1990)). Deoarece principala rată de răspuns (îmbunătăţire de 50%) documentată pentru tratamentul topic al afecţiunilor acute a variat de la 8% la 75% pentru grupul placebo, un rezultat valid nu poate fi pretins fără un control placebo. Aşadar un control placebo într-un studiu clinic al AINS-urilor topice pentru indicaţia de durere acută este considerat indispensabil. În plus, efectele posibile ale medicamentelor de salvare sau ale celor complementare nu sunt luate în discuţie suficient în momentul de faţă. 2. Relevanţa fluctuaţiei răspunsului la placebo/tratament Solicitantul şi-a bazat studiul de non-inferioritate pe o meta-analiză a studiilor placebo controlate pe eficacitatea AINS-urilor topice (Moore et al, 1998), analizând eficacitatea ameliorării durerii de către AINS-urile topice în afecţiunile acute sau cronice şi pe o versiune actualizată a meta-analizei (Mason et al, 2004), concentrându-se doar pe durerea acută. Autorii au definit o ierarhie a rezultatelor dihotomice de succes relevante clinic, bazându-se pe evaluarea şi judecata globală a durerii de către pacient şi medic. Rezultatele au demonstrat un beneficiu semnificativ faţă de placebo (27 din cele 37 de comparaţii au indicat o superioritate semnificativă a topicului nesteroidian faţă de placebo). Solicitantul a considerat că, dacă rezultatul tratamentului ar fi fost neconsecvent, atunci NNT-ul pentru un rezultat de succes ar fi avut mult mai multe contraindicaţii decât rezultatele obţinute în analiza efectivă, lucru care nu s-a întâmplat. CHMP a considerat că este posibil să fi existat erori în identificarea studiilor relevante (studii mici negative cu răspunsuri placebo diferite de răspunsul la tratament care este posibil să nu fi fost 7
publicate) şi că un număr considerabil din studiile identificate nu au reuşit să facă diferenţa dintre produsul activ şi cel placebo. Analiza actualizată a menţionat că rata principală de răspuns la placebo a fost de 39% şi că a variat de la 8% la 75% în studiile individuale, în timp ce rata principală de răspuns la AINS-urile topice a fost de 65% şi a variat de la 41% la 100% în studiile individuale. Luând în considerare aceste fluctuaţii şi posibilitatea existenţei unei erori de selecţie a studiului, CHMP a considerat că diferenţele de tratament descoperite nu au putut fi concluzionate pe baza asemănării cu alte studii asemănătoare din trecut. Aşadar, datele istorice publicate despre meta-analiză nu pot fi acceptate ca dovadă a sensibilităţii analizei. În plus, CHMP nu a considerat că rezultatele studiilor care cercetează alţi compuşi pot fi folosite ca dovadă a sensibilităţii analizei nimesulidului. 3. Relevanţa studiului de permeaţie Solicitantul a argumentat că un AINS eficient, aplicat local, trebuie să asigure accesul substanţei active la locul de acţiune prin penetrarea directă a pielii şi a stratului epidermal superficial (cea mai importantă barieră pentru permeaţie), aşadar un studiu de permeaţie reuşit va oferi dovezi concludente în această privinţă. Un model de studiu nonclinic comparativ de permeaţie a fost utilizat pentru a obţine informaţii despre performanţa aşteptată in vitro a unguentului Coxtral. Studiul in vitro a comparat Coxtral gel, iniţiatorul, şi un placebo, adresându-se în special rolului excipienţilor, inclusiv intensificatorilor de solubilitate şi permeaţie, care sunt extrem de importanţi pentru sistemele de tratament transdermice. Studiul a demonstrat potenţiale egale de permeaţie a substanţei active pentru Coxtral şi iniţiator, solicitantul concluzionând astfel că nu există nicio diferenţă între cele două în ceea ce priveşte transportul nimesulidului. CHMP a considerat că deşi studiile de permeaţie sunt o parte importantă a programului de dezvoltare pentru descoperirea posibilelor diferenţe dintre formule şi că deşi rezultatele obţinute au oferit o bază solidă pentru pătrunderea în dezvoltarea clinică, absorbţia in vivo ar putea fi diferită de cea a modelelor in vitro. Aşadar, CHMP nu a putut considera datele de permeaţie ca dovadă fundamentală a echivalenţei terapeutice pentru aplicarea generică. Prin prisma indicaţiilor despre posibila acţiune sistemică, după cum a fost observată de CHMP în concluziile sale ştiinţifice, solicitantul a propus să realizeze un studiu de bioechivalenţă folosind concentraţia plasmatică a nimesulidului pentru a investiga diferenţa dintre Coxtral gel şi comparator şi pentru a identifica modul de acţiune al substanţei. Solicitantul consideră această abordare ca fiind adecvată pentru a susţine, împreună cu studiile de permeaţie şi rezultatele studiilor clinice la fel de consistente ca şi literatura existentă, concluzia de non-inferioritate a Coxtral gel. Totuşi, CHMP a considerat că un asemenea studiu de bioechivalenţă nu ar fi suficient pentru a demonstra eficacitatea Coxtral gel. În concluzie, CHMP a considerat că programul studiului clinic nu este suficient pentru a stabili clar eficacitatea produsului medicamentos. Bazându-se în totalitate pe datele clinice, non-clinice, farmaceutice şi bibliografice înaintate, pe răspunsurile în scris la întrebările CHMP precum şi pe datele prezentate în cadrul explicaţiilor verbale şi procedurii de reexaminare, CHMP este de părere că cererea nu îndeplineşte criteriile de autorizare, deoarece, fără un control intern, analiza sensibilităţii este imposibilă. MOTIVELE REFUZULUI Întrucât: - Solicitantul nu a reuşit să ofere rezultatele studiilor clinice adecvate şi suficiente pentru a stabili dovada echivalenţei terapeutice cu cea a produsului medicamentos de referinţă. CHMP îşi menţine concluzia că raportul beneficiu/risc al Coxtral Gel nu poate fi considerat favorabil şi astfel îşi menţine opinia negativă recomandând neacordarea autorizaţiei de introducere pe piaţă în statele membre implicate şi în acelaşi timp suspendarea autorizaţiei de introducere pe piaţă în statul membru de referinţă. 8
ANEXA III CONDIŢIILE RIDICĂRII SUSPENDĂRII AUTORIZAŢIEI (AUTORIZAŢIILOR) DE INTRODUCERE PE PIAŢĂ 9
Autorităţile naţionale competente, coordonate de statul membru de referinţă, asigură îndeplinirea de către titularii autorizaţiilor de introducere pe piaţă a următoarelor condiţii: Solicitantul furnizează date satisfăcătoare dintr-un studiu clinic randomizat, dublu orb, cu 3 braţe terapeutice, controlat cu placebo, cu un model mai sensibil pentru durere, pentru produsul în cauză, în vederea obţinerii unei sensibilităţi suficiente pentru a dovedi non-inferioritatea Coxtral Gel 3% faţă de comparator. 10