SILAPO, INN-Epoetin zeta

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Silapo 1 000 UI/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută Silapo 2 000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută Silapo 3 000 UI/0,9 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută Silapo 4 000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută Silapo 5 000 UI/0,5 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută Silapo 6 000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută Silapo 8 000 UI/0,8 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută Silapo 10 000 UI/1 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută Silapo 20 000 UI/0,5 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută Silapo 30 000 UI/0,75 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută Silapo 40 000 UI/1 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Silapo 1 000 UI/0,3 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută 1 seringă preumplută cu 0,3 ml soluţie injectabilă conţine 1 000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 3 333 UI epoetină zeta/ml. Excipient cu efect cunoscut Fiecare seringă preumplută conţine 0,15 mg fenilalanină. Silapo 2 000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută 1 seringă preumplută cu 0,6 ml soluţie injectabilă conţine 2 000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 3 333 UI epoetină zeta/ml. Excipient cu efect cunoscut Fiecare seringă preumplută conţine 0,30 mg fenilalanină. Silapo 3 000 UI/0,9 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută 1 seringă preumplută cu 0,9 ml soluţie injectabilă conţine 3 000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 3 333 UI epoetină zeta/ml. Excipient cu efect cunoscut Fiecare seringă preumplută conţine 0,45 mg fenilalanină. Silapo 4 000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută 1 seringă preumplută cu 0,4 ml soluţie injectabilă conţine 4 000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 10 000 UI epoetină zeta/ml. Excipient cu efect cunoscut Fiecare seringă preumplută conţine 0,20 mg fenilalanină. Silapo 5 000 UI/0,5 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută 1 seringă preumplută cu 0,5 ml soluţie injectabilă conţine 5 000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 10 000 UI epoetină zeta/ml. Excipient cu efect cunoscut Fiecare seringă preumplută conţine 0,25 mg fenilalanină. Silapo 6 000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută 1 seringă preumplută cu 0,6 ml soluţie injectabilă conţine 6 000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 10 000 UI epoetină zeta/ml. 2

Excipient cu efect cunoscut Fiecare seringă preumplută conţine 0,30 mg fenilalanină. Silapo 8 000 UI/0,8 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută 1 seringă preumplută cu 0,8 ml soluţie injectabilă conţine 8 000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 10 000 UI epoetină zeta/ml. Excipient cu efect cunoscut Fiecare seringă preumplută conţine 0,40 mg fenilalanină. Silapo 10 000 UI/1 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută 1 seringă preumplută cu 1 ml soluţie injectabilă conţine 10 000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 10 000 UI epoetină zeta/ml. Excipient cu efect cunoscut Fiecare seringă preumplută conţine 0,50 mg fenilalanină. Silapo 20 000 UI/0,5 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută 1 seringă preumplută cu 0,5 ml soluţie injectabilă conţine 20 000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 40 000 UI epoetină zeta/ml. Excipient cu efect cunoscut Fiecare seringă preumplută conţine 0,25 mg fenilalanină. Silapo 30 000 UI/0,75 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută 1 seringă preumplută cu 0,75 ml soluţie injectabilă conţine 30 000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 40 000 UI epoetină zeta/ml. Excipient cu efect cunoscut Fiecare seringă preumplută conţine 0,38 mg fenilalanină. Silapo 40 000 UI/1 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută 1 seringă preumplută cu 1,0 ml soluţie injectabilă conţine 40 000 unităţi internaţionale (UI) epoetină zeta* (eritropoietină umană recombinantă). Soluţia conţine 40 000 UI epoetină zeta/ml. Excipient cu efect cunoscut Fiecare seringă preumplută conţine 0,50 mg fenilalanină. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. *Eritropoietină umană recombinantă produsă prin tehnologie ADN recombinant pe linii de celule ovariene de hamster chinezesc (OHC). 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă în seringă preumplută. Soluţie limpede, incoloră. 3

4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii: o Tratamentul anemiei asociate cu insuficienţă renală cronică la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi supuşi hemodializei şi la pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale (vezi pct. 4.4). o Tratamentul anemiei simptomatice severe de etiologie renală la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei (vezi pct. 4.4). Tratamentul anemiei şi reducerea nevoilor transfuzionale la pacienţi adulţi trataţi prin chimioterapie pentru tumori solide, limfoame maligne sau mieloame multiple, şi care prezintă risc la primirea transfuziei, după cum indică starea generală a pacientului (de exemplu: statusul cardiovascular, anemia preexistentă la începutul tratamentului prin chimioterapie). Silapo poate fi folosit pentru creşterea disponibilului de sânge autolog la pacienţii încadraţi întrun program de pre-donare. Decizia utilizării în această indicaţie trebuie cântărită şi în funcţie de riscul raportat de evenimente tromboembolice. Tratamentul trebuie administrat numai pacienţilor cu anemie moderată (fără deficit de fier) dacă procedurile de conservare a sângelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente atunci când intervenţiile chirurgicale elective majore planificate necesită volume mari de sânge (4 sau mai multe unităţi de sânge pentru femei sau 5 sau mai multe unităţi pentru bărbaţi). Silapo este indicat la adulţi fără deficit de fier, înaintea intervenţiilor chirurgicale ortopedice elective, majore, care au un risc potenţial crescut de a prezenta complicaţii ale transfuziei, pentru reducerea expunerii la transfuzii de sânge alogen. Utilizarea trebuie limitată la pacienţii cu anemie moderată (de exemplu intervalul concentraţiei de hemoglobină cuprins între 10 şi 13 g/dl) pentru care nu este disponibil un program de pre-donare şi la care se aşteaptă pierderi moderate de sânge (900 până la 1 800 ml). Silapo poate fi utilizat pentru creşterea concentraţiei hemoglobinei în anemia simptomatică (concentraţia hemoglobinei de 10 g/dl) la adulţi cu sindroame mielodisplazice primare (SMD) cu risc scăzut sau intermediar 1, care au eritropoietina plasmatică scăzută (< 200 mu/ml). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Silapo trebuie să fie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu indicaţiile menţionate mai sus. Doze Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu insuficienţă renală cronică Silapo trebuie administrat fie pe cale subcutanată, fie pe cale intravenoasă. Concentraţia ţintă a hemoglobinei este cuprinsă între 10 şi 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l), cu excepţia copiilor şi adolescenţilor la care concentraţia hemoglobinei trebuie să fie cuprinsă între 9,5 şi 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). Nu trebuie depăşită limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei. Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient. Silapo trebuie administrat fie pe cale subcutanată, fie pe cale intravenoasă pentru a creşte concentraţia hemoglobinei până la valori care să nu depăşească 12 g/dl (7,5 mmol/l). Datorită variabilităţii intraindividuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintă al hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). 4

Trebuie evitată menţinerea pentru o periodă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl; sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată o creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe o perioadă de patru săptămâni. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie efectuată ajustarea corectă a dozelor, aşa cum se recomandă. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizează cea mai mică doză eficace aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei menţinându-se în acelaşi timp o concentraţie a hemoglobinei mai mică sau egală cu 12 g/dl (7,5 mmol/l). La pacienţii cu insuficienţă renală cronică este necesară prudenţă la creşterea dozelor de Silapo. La pacienţii cu un răspuns slab la tratamentul cu Silapo trebuie avute în vedere alte explicaţii alternative ale acestui răspuns (vezi pct 4.4 şi 5.1). La pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi boală cardiacă ischemică manifestă clinic sau insuficienţă cardiacă congestivă, concentraţia de hemoglobină pe durata fazei de întreţinere trebuie să nu depăşească limita superioară a concentraţiei-ţintă a hemoglobinei. Pacienţi adulţi supuşi hemodializei Silapo trebuie administrat fie pe cale subcutanată, fie pe cale intravenoasă. Tratamentul se efectuează în două etape: 1. Faza de corecţie: 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facă în etape de minimum patru săptămâni. În fiecare etapă, creşterile sau reducerile dozei trebuie să fie de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână. 2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza săptămânală totală recomandată este între 75 şi 300 UI/kg. Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină (< 6 g/dl sau < 3,75 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii cu anemie mai puţin severă (Hb > 8 g/dl sau > 5 mmol/l). Pacienţi copii şi adolescenţi supuşi hemodializei Tratamentul se efectuează în două etape: 1. Faza de corecţie: 50 UI/kg, de 3 ori pe săptămână, pe cale intravenoasă. Când este necesar, ajustări ale dozei trebuie să se facă în etape de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, la intervale de minimum 4 săptămâni, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit. 2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei (Hb): Hb între 9,5 şi 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). În general, copiii şi adolescenţi cu greutate corporală sub 30 kg necesită doze mai mari de întreţinere decât copiii cu greutate corporală peste 30 kg şi adulţii. Următoarele doze de întreţinere au fost observate în studii clinice după 6 luni de tratament. Doză (UI/kg de 3 ori pe săptămână) Greutate (kg) Doza mediană Doza obişnuită de întreţinere < 10 100 75-150 10-30 75 60-150 > 30 33 30-100 5

Datele clinice disponibile sugerează faptul că pacienţii cu valoare iniţială foarte mică de hemoglobină (< 6,8 g/dl sau < 4,25 mmol/l) pot necesita doze mai mari de întreţinere decât pacienţii a căror valoare iniţială de hemoglobină este mai mare ( > 6,8 g/dl sau > 4,25 mmol/l). Pacienţi adulţi supuşi dializei peritoneale Silapo trebuie administrat fie pe cale subcutanată, fie pe cale intravenoasă. Tratamentul se efectuează în două etape: 1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână. 2. Faza de întreţinere: doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 25 şi 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în 2 doze egale. Pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei Silapo trebuie administrat fie pe cale subcutanată, fie pe cale intravenoasă. Tratamentul se efectuează în două etape: 1. Faza de corecţie: doză iniţială de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână, urmată dacă este necesar de o creştere a dozei cu 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, până la atingerea obiectivului terapeutic dorit (această creştere trebuie făcută în etape la intervale de minimum patru săptămâni). 2. Faza de întreţinere: în timpul fazei de întreţinere, Silapo poate fi administrat fie de 3 ori pe săptămână, fie, în cazul administrării subcutanate, o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Trebuie făcută ajustarea corespunzătoare a dozei şi a intervalului dintre administrarea dozelor pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei (Hb): Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Extinderea intervalului dintre administrări poate necesita creşterea dozei. Doza maximă nu trebuie să depăşească 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână, 240 UI/kg (până la un maxim de 20 000 UI) o dată pe săptămână sau 480 UI/kg (până la un maxim de 40 000 UI) o dată la 2 săptămâni. Tratamentul pacienţilor cu anemie indusă de chimioterapie Silapo trebuie administrată pe cale subcutanată la pacienţii cu anemie (de exemplu cu concentraţia hemoglobinei 10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomele de anemie şi sechelele acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi complicaţiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient. Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depăşesc sau sunt inferioare valorilor dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval ţintă al hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitată menţinerea pentru o perioadă lungă de timp a concentraţiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l); sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzătoare a dozei când se observă valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se asigura că se utilizează cea mai mică doză aprobată de Silapo pentru a se obţine controlul adecvat al simptomelor anemiei. Tratamentul cu Silapo trebuie continuat încă o lună după încheierea chimioterapiei. Doza iniţială este de 150 UI/kg, administrată subcutanat de 3 ori pe săptămână. Alternativ, Silapo poate fi administrat subcutanat, sub forma unei singure doze iniţiale de 450 UI/kg o dată pe săptămână. 6

Dacă, după 4 săptămâni de tratament, valoarea hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut 40 000 celule/µl peste valoarea iniţială, trebuie continuată administrarea dozei stabilite (150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână). Dacă valoarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut cu < 40 000 celule/μl peste valoarea iniţială, doza trebuie mărită la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă, după încă 4 săptămâni de tratament la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, valoarea hemoglobinei a crescut 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul de reticulocite a crescut 40 000 celule/μl, trebuie continuată administrarea unei doze de 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Totuşi, dacă valoarea hemoglobinei a crescut < 1 g/dl (0,62 mmol/l), iar numărul de reticulocite a crescut < 40 000 celule/μl peste valoarea iniţială, este puţin probabil să apară un răspuns terapeutic şi tratamentul trebuie întrerupt. Schema de dozaj recomandată este descrisă în următoarea diagramă: 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână Pentru 4 săptămâni Creşterea numărului reticulocitelor 40 000/μl sau creşterea Hb 1 g/dl Creşterea numărului reticulocitelor < 40 000/μl şi creşterea Hb < 1 g/dl Hb ţintă (între 10 şi 12 g/dl) 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână timp de 4 săptămâni Creşterea numărului reticulocitelor 40 000/μl sau creşterea Hb 1 g/dl Creşterea numărului reticulocitelor < 40 000/μl şi creşterea Hb < 1 g/dl Oprirea tratamentului După ce s-a atins obiectivul terapeutic pentru fiecare pacient în parte, doza trebuie redusă cu 25 până la 50% pentru a menţine hemoglobina la valoarea respectivă. Trebuie avută în vedere o ajustare treptată adecvată a dozei. 7

Ajustarea dozei Dacă creşterea valorii hemoglobinei este > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) pe lună, doza de Silapo trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Dacă valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), tratamentul trebuie întrerupt până la scăderea acesteia la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau sub această valoare, iar apoi tratamentul cu Silapo se reinstituie la o doză cu 25% mai mică decât doza anterioară. Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale încadraţi în programe de predonare de sânge autolog Silapo se administrează pe cale intravenoasă. În momentul donării sângelui, Silapo este administrat la sfârşitului procedurii de donare. Pacienţilor cu anemie uşoară (valoarea hematocritului cuprinsă între 33 şi 39%), care necesită o cantitate de 4 unităţi de sânge predonat, trebuie să li se administreze Silapo în doză de 600 UI/kg de 2 ori pe săptămână timp de 3 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală. Tuturor pacienţilor cărora li se administrează Silapo trebuie să li se administreze pe tot parcursul tratamentului suplimente adecvate de fier (de exemplu: 200 mg fier elemental administrat zilnic pe cale orală). Suplimentarea fierului trebuie iniţiată cât mai curând posibil, chiar cu câteva săptămâni înainte de iniţierea recoltării de sânge autolog, pentru a se realiza rezerve mari de fier înainte de începerea tratamentului cu Silapo. Tratamentul pacienţilor adulţi programaţi pentru intervenţie chirurgicală ortopedică electivă majoră Silapo trebuie administrat subcutanat. Doza recomandată de Silapo este 600 UI/kg, administrat pe cale subcutanată, săptămânal, timp de trei săptămâni (zilele a 21-a, a 14-a şi a 7-a) înaintea intervenţiei chirurgicale şi în ziua intervenţiei chirurgicale (ziua 0). În cazurile în care situaţia clinică impune scurtarea intervalului de timp până la intervenţia chirurgicală la mai puţin de trei săptămâni, trebuie administrat zilnic Silapo 300 UI/kg, pe cale subcutanată timp de 10 zile consecutiv, înaintea intervenţiei chirurgicale, în ziua intervenţiei chirurgicale şi timp de patru zile imediat după aceea. Dacă valoarea hemoglobinei atinge 15 g/dl sau mai mult, în timpul perioadei preoperatorii, administrarea Silapo trebuie oprită şi nu trebuie administrate alte doze. Siguranţa şi eficacitatea epoetinei zeta la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Tratamentul pacienţilor adulţi cu SMD cu risc scăzut sau intermediar 1 Silapo trebuie administrat subcutanat. Silapo trebuie administrat la pacienţi cu anemie simptomatică (de exemplu, concentraţia hemoglobinei 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Doza iniţială recomandată de Silapo este de 450 UI/kg (doza maximă totală este de 40 000 UI). Aceasta este administrată subcutanat o dată, la interval de o săptămână, cu nu mai puţin de 5 zile între doze. Trebuie făcute ajustări corespunzătoare ale dozei pentru a menţine concentraţiile hemoglobinei în cadrul intervalului ţintă de 10 g/dl până la 12 g/dl (6,2 până la 7,5 mmol/l). Se recomandă ca răspunsul eritroid iniţial să fie evaluat la 8 până la 12 săptămâni după iniţierea tratamentului. Creşterile şi 8

descreşterile dozei trebuie să fie făcute cu câte o etapă de dozare o dată (vezi diagrama de mai jos). Trebuie evitată o concentraţie a hemoglobinei mai mare de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Creşterea dozei Doza nu trebuie crescută peste maximul de 1050 UI/kg (doza totală 80000 UI) pe săptămână. Dacă pacientul pierde răspunsul sau concentraţia hemoglobinei scade cu 1 g/dl la reducerea dozei, doza trebuie crescută cu o etapă de dozare. Trebuie să treacă un interval de minim de 4 săptămâni între creşterile dozei. Menţinerea şi scăderea dozei Administrarea Silapo trebuie oprită atunci când concentraţia hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l). Odată ce concentraţia hemoglobinei este < 11 g/dl, doza poate fi reiniţiată de la aceeaşi etapă de dozare sau de la o etapă de dozare inferioară, pe baza opiniei medicului. Scăderea dozei cu o etapă de dozare trebuie avută în vedere dacă există o creştere rapidă a hemoglobinei (> 2 g/dl pe parcursul a 4 săptămâni). Etape de scădere a dozei 337,5 UI/kg 450 UI/kg 787,5 UI/kg 1050 UI/kg Etape de creştere a dozei Simptomele de anemie şi complicațiile acesteia pot varia în funcţie de vârstă, sex şi comorbidităţile medicale; este necesară evaluarea, de către medic, a evoluţiei clinice şi stării fiecărui pacient. Mod de administrare Injectare intravenoasă Doza trebuie injectată lent pe o durată de cel puţin 1-5 minute, în funcţie de doza totală. La pacienţii hemodializaţi doza se poate administra în bolus în timpul şedinţei de dializă, printr-o cale adecvată de acces venos din cateterul de dializă. Alternativ, injecţia poate fi administrată la sfârşitul şedinţei de dializă prin acul fistulei, urmată de o spălare cu 10 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a asigura o curăţire a tubului şi a garanta penetrarea medicamentului în circulaţie. În cazul pacienţilor care reacţionează la tratament prin simptome pseudo-gripale, este preferabilă o injectare mai lentă. Silapo nu trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă. Silapo nu trebuie amestecat cu alte medicamente (vezi pct. 6.2). Injectare subcutanată În general, nu trebuie depăşit volumul maxim de 1 ml per loc de injectare. În cazul volumelor mai mari, se aleg mai multe locuri de injectare. Injectarea se face la nivelul membrelor sau peretelui abdominal anterior. Pentru instrucţiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Nu trebuie administrat Silapo sau orice alt tip de eritropoietină la pacienţii care dezvoltă aplazia pură a celulelor roşii (APCR) ulterior tratamentului cu orice tip de eritropoietină (vezi pct. 4.4). 9

Hipertensiune arterială inadecvat controlată terapeutic. În cazul indicaţiei de creştere a disponibilului de sânge autolog : infarct miocardic sau accident vascular cerebral în luna precedentă tratamentului, angină pectorală instabilă sau risc crescut de tromboză venoasă profundă, cum este cazul celor cu antecedente de boală tromboembolică venoasă. La pacienţii programaţi pentru o intervenţie chirurgicală ortopedică electivă majoră şi care nu au participat la un program anterior de pre-donare de sânge autolog, administrarea Silapo este contraindicată în cazul în care aceşti pacienţi prezintă boală coronariană severă, boală arterială periferică, boală carotidiană sau boală vasculară cerebrală, inclusiv pacienţi cu infarct miocardic recent sau accident vascular cerebral. Pacienţilor cărora din oricare motiv nu li se poate administra profilaxie antitrombotică adecvată. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Informaţii generale Tensiunea arterială poate creşte în timpul tratamentului cu Silapo, similar tuturor pacienţilor cărora li se administrează tratament cu eritropoietină. Tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape şi controlată în mod corespunzător la iniţierea şi în timpul tratamentului cu Silapo, atât în cazul pacienţilor cărora li se administrează tratament cu epoetină pentru prima dată, cât şi la pacienţii cărora li s-a administrat deja acest tratament.poate fi necesară iniţierea sau intensificarea tratamentului antihipertensiv. Dacă tensiunea arterială nu poate fi controlată, tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt. De asemenea, Silapo trebuie să fie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de acces epileptic şi insuficienţă hepatică cronică. În timpul tratamentului cu Silapo poate să apară o creştere moderată, dependentă de doză, a numărului de trombocite, în intervalul valorilor normale. Aceasta regresează în timpul continuării tratamentului. Se recomandă ca numărul de trombocite să fie monitorizat periodic în timpul primelor 8 săptămâni de tratament. Toate celelalte cauze ale anemiei (deficit de fier, hemoliză, pierderi de sânge, deficit de vitamina B 12 sau de acid folic) trebuie luate în considerare şi tratate înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului cu Silapo. În majoritatea cazurilor, concentraţiile feritinei din ser scad simultan cu creşterea în volum a celulelor. Pentru a garanta o reacţie optimă la eritropoietină, trebuie să se asigure depozite corespunzătoare de fier: suplimentarea orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi (100-200 mg/zi pentru pacienţi copii şi adolescenţi), se recomandă pentru pacienţii cu insuficienţă renală cronică ale căror valori de feritină în ser sunt sub 100 ng/ml. substituţia orală cu fier, de exemplu 200-300 mg pe zi, se recomandă pentru toţi pacienţii cu cancer cu saturarea transferinei sub 20%. Pentru pacienţii programaţi pentru o intervenţie chirurgicală ortopedică electivă majoră, suplimentarea fierului (fier elementar 200 mg /zi, oral) trebuie efectuată pe întreaga durată a tratamentului cu epoetină zeta. Dacă este posibil, suplimentarea fierului trebuie începută înaintea tratamentului cu epoetină zeta, pentru a se obţine depozite de fier adecvate. Toţi aceşti factori suplimentari cauzatori ai anemiei trebuie, de asemenea, luaţi în considerare cu atenţie înainte de a se decide creşterea dozei de eritropoietină la pacienţii cu cancer. O scădere paradoxală a hemoglobinei şi apariţia unei anemii severe asociată cu scăderea numărului de reticulocite trebuie să determine întreruperea tratamentului cu epoetină şi efectuarea investigaţiilor pentru detectarea anticorpilor anti-eritropoetină. Astfel de cazuri au fost raportate la pacienţii cu virusul hepatitic C trataţi cu interferon şi ribavirină, atunci când epoetinele sunt administrate concomitent. Epoetinele nu sunt aprobate pentru a fi utilizate în tratamentul anemiei asociate cu hepatita C. 10

În scopul îmbunătăţiri trasabilităţii medicamentelor stimulante ale eritropoiezei (MSE), denumirea medicamentului stimulant al eritropoiezei prescris trebuie să fie înregistrată (sau: declarată) în mod clar în fişa de urmărire a pacientului. Pacienţi programaţi pentru intervenţie chirurgicală ortopedică electivă majoră În condiţii perioperatorii trebuie întotdeauna utilizate procedee corecte de tratament cu produse de sânge. Pacienţii programaţi pentru chirurgie majoră electivă ortopedică trebuie să urmeze profilaxie antitrombotică adecvată, deoarece evenimentele trombotice şi vasculare pot să apară la pacienţii chirurgicali, în special la cei cu afecţiuni cardiace preexistente. În plus, este necesară o precauţie specială în cazul pacienţilor cu predispoziţie în dezvoltarea TVP. Mai mult, la pacienţii cu valori iniţiale ale hemoglobinei > 13 g/dl, nu poate fi exclusă posibilitatea ca tratamentul cu epoetină zeta să se asocieze cu un risc crescut al evenimentelor trombotice/vasculare postoperatorii. De aceea, epoetina zeta nu trebuie administrată la pacienţii cu valori iniţiale ale hemoglobinei > 13 g/dl. Pacienţii cu insuficienţă renală cronică Concentraţia hemoglobinei La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, menţinerea concentraţiilor hemoglobinei nu trebuie să depăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei recomandată la punctul 4.2. În studiile clinice s-au observat un risc crescut de deces, evenimente cardiovasculare grave şi evenimente cerebrovasculare, inclusiv accident vascular cerebral când s-au administrat MSE pentru atingerea unor valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Studiile clinice controlate nu au evidenţiat beneficii semnificative care să poată fi atribuite administrării epoetinelor, când concentraţia hemoglobinei este crescută peste valoarea necesară pentru a controla simptomele anemiei şi a evita transfuzia de sânge. Valorile hemoglobinei trebuie măsurate regulat până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Rata creşterii concentraţiei de hemoglobină trebuie să fie de aproximativ 1 g/dl (0,62 mmol/l) pe lună şi nu trebuie să depăşească 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, pentru a minimiza riscul apariţiei sau agravării hipertensiunii. Pacienţii cu insuficienţă renală cronică, trataţi cu Silapo pe cale subcutanată, trebuie să fie monitorizaţi în mod regulat pentru pierderea eficacităţii, definită prin absenţa sau scăderea răspunsului la tratamentul cu Silapo la pacienţii care anterior au răspuns la un astfel de tratament. Acest lucru este caracterizat printr-o scădere susţinută a valorilor hemoglobinei, în ciuda creşterii dozei de Silapo. La unii dintre pacienţii la care se utilizează schema terapeutică cuintervale mai lungi între administrările de epoetină (mai rar de o dată pe săptămână) nu se pot menţine valori adecvate ale hemoglobinei (vezi pct. 5.1) şi, la aceşti pacienţi, poate fi necesară o creştere a dozei de epoetină. Valorile hemoglobinei trebuie monitorizate atent. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică este necesară prudenţă la creşterea dozelor de Silapo, deoarece dozele mari de epoetină cumulate pot fi asociate cu un risc crescut de deces, evenimente cardiovasculare şi cerebrovasculare grave. La pacienţii cu un răspuns slab al hemoglobinei la epoetine, trebuie luate în considerare explicaţii alternative pentru acest răspuns (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Lipsa de răspuns la terapia cu eritropoietină trebuie să determine o căutare a factorilor cauzali. Aceştia includ: deficitul de fier, acid folic sau vitamina B 12 ; intoxicaţia cu aluminiu; infecţiile intercurente, episoadele inflamatorii sau traumatice; hemoragiile oculte; hemoliza şi fibrozele măduvei osoase de orice etiologie. S-au semnalat cazuri foarte rare de aplazie pură a celulelor roşii (APCR) indusă de anticorpii neutralizanţi de anti-eritropoietină la pacienţii cu insuficienţă renală cronică cărora li s-a administrat 11

eritropoietină pe cale subcutanată. În cazul pacienţilor la care se manifestă o pierdere bruscă a eficacităţii tratamentului, definită prin scăderea valorii hemoglobinei (cu 1-2 g/dl pe lună), şi care prezintă o necesitate crescută de transfuzii, se va proceda la numărarea reticulocitelor şi investigarea cauzelor tipice ale lipsei de răspuns la tratament (deficit de fier, acid folic sau vitamina B 12, intoxicaţie cu aluminiu, infecţii sau inflamaţii, hemoragii şi hemoliză). Dacă nu este identificată nicio cauză din cele menţionate anterior, trebuie luată în considerare o examinare a măduvei osoase pentru diagnosticarea aplaziei pure a celulelor roşii. În cazul diagnosticării cu aplazie pură a celulelor roşii (APCR), tratamentul cu Silapo trebuie întrerupt imediat şi trebuie efectuate teste în vederea detectării anticorpilor neutralizanţi antieritropoietină. Pacienţii nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu o altă eritropoietină, deoarece anticorpii antieritropoietină reacţionează încrucişat cu alte tipuri de eritropoietină. Trebuie excluse alte cauze ale aplaziei pure cu celule roşii (APCR) şi instituit un tratament adecvat. Se recomandă monitorizarea regulată a numărului de reticulocite pentru depistarea unei posibile apariţii a lipsei de eficacitate a tratamentului la pacienţii cu insuficienţă renală cronică. În cazuri izolate a fost observată apariţia hiperkalemiei. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, corecţia anemiei poate duce la creşterea apetitului alimentar şi aportului de potasiu şi proteine. Dozele prescrise pentru dializă trebuie ajustate periodic pentru a menţine ureea, creatinina şi potasiul la valorile dorite. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, nivelul electroliţilor din ser trebuie monitorizat. Dacă se detectează o valoare crescută (sau în creştere) a potasiului în ser, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de eritropoietină până la corectarea hiperkaliemiei. Frecvent, este necesară o creştere a dozei de heparină în timpul hemodializei pe parcursul tratamentului cu eritropoietină, ca rezultat al creşterii în volum a celulelor. Dacă heparinizarea nu este optimă, există posibilitatea ocluziei sistemului de dializă. Pe baza informaţiilor disponibile până în prezent, corectarea anemiei prin administrarea de eritropoietină la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală care nu sunt încă supuşi dializei nu accelerează viteza de agravare a insuficienţei renale. Pacienţii adulţi cu cancer cu anemie simptomatică trataţi prin chimioterapie La pacienţii cu cancer trataţi prin chimioterapie, înainte de a decide dacă tratamentul cu Silapo este adecvat (pacienţi care prezintă risc de transfuzare), trebuie luat în considerare intervalul de 2-3 săptămâni între administrarea de eritropoietină şi apariţia celulelor roşii favorizată de eritropoietină. Valorile hemoglobinei trebuie monitorizate îndeaproape până când se atinge o valoare stabilă a hemoglobinei, precum şi în mod periodic, ulterior. Dacă rata creşterii concentraţiei de hemoglobină depăşeşte 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună sau valoarea hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie realizată ajustarea dozei de Silapo, detaliată la pct. 4.2., pentru a minimiza riscul de apariţie a evenimentelor trombotice (vezi pct. 4.2.). Deoarece la pacienţii cu cancer cărora li se administrează medicamente eritropoietice (vezi pct. 4.8.) a fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor trombotice vasculare (ETV), beneficiile administrării tratamentului cu Silapo trebuie evaluate cu atenţie în comparaţie cu acest risc, în mod special în cazul pacienţilor cu cancer care prezintă un risc crescut de apariţie a evenimentelor trombotice vasculare, cum sunt pacienţii care suferă de obezitate şi cei cu antecedente de ETV (de exemplu: tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară). Pacienţi adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog La pacienţii adulţi încadraţi într-un program de pre-donare a sângelui autolog, trebuie respectate toate atenţionările şi precauţiile speciale asociate cu programele de pre-donare a sângelui autolog, în special înlocuirea de rutină a volumului. 12

Potenţialul de creştere a tumorilor Epoetinele reprezintă factori de creştere care stimulează în primul rând formarea celulelor roşii ale sângelui (eritrocitelor). Receptorii de eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale. Similar tuturor factorilor de creştere, există îngrijorarea privind faptul că epoetinele ar putea stimula creşterea oricărui tip de neoplazie. În câteva studii controlate, nu s-a demonstrat că epoetinele determină îmbunătăţirea supravieţuirii globale sau scăderea riscului de progresie tumorală la pacienţii cu anemie asociată cu cancer. Mai multe studii clinice controlate în care au fost administrate epoetine la pacienţi cu diverse tipuri frecvente de tumori, inclusiv cancer scuamos la nivelul capului şi gâtului, cancer pulmonar şi cancer mamar, au evidenţiat o creştere inexplicabilă a mortalităţii. În studiile clinice controlate, utilizarea epoetinei alfa şi a altor (MSE) a arătat: timp redus de progresie tumorală la pacienţii cu cancer avansat de cap şi gât supuşi radioterapiei, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l), scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea cazurilor de deces atribuite progresiei bolii la 4 luni, la pacienţii cu cancer mamar metastatic care au urmat chimioterapie, când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l), risc crescut de deces când aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţi cu boală malignă activă, cărora nu li s-a administrat chimioterapie şi nici radioterapie. MSE nu sunt indicate pentru a fi utilizate la această categorie de pacienţi. Având în vedere cele de mai sus, în unele cazuri clinice, transfuzia de sânge ar trebui să fie tratamentul preferat pentru gestionarea anemiei la pacienţii bolnavi de cancer. Decizia de a administra eritropoietină recombinantă trebuie să se bazeze pe o analiză a riscurilor şi beneficiilor cu participarea fiecărui pacient, care trebuie să ţină seama de contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare la această analiză includ tipul tumorii şi stadiul ei, gradul de anemie, speranţa de viaţă, mediul în care este tratat pacientul şi preferinţele pacientului (vezi pct. 5.1). Reacții adverse cutanate severe Reacții adverse cutanate severe (RACS) incluzând sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și necroliza epidermică toxică (NET), care pot pune viața în pericol și pot fi letale, au fost raportate în asociere cu tratamentul cu epoetină. Cazurile mai grave au fost observate în cazul epoetinelor cu acțiune prelungită. În momentul prescrierii, pacienții trebuie informați în legătură cu semnele și simptomele și trebuie monitorizați cu atenție pentru a se observa reacțiile adverse cutanate. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții, administrarea Silapo trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă pacientul dezvoltă o reacție cutanată severă, cum ar fi SSJ sau NET din cauza utilizării Silapo, tratamentul cu Silapo nu mai trebuie reluat niciodată la acest pacient. Acest medicament conţine fenilalanină până la 0,5 mg per fiecare doză. Poate fi dăunător la persoanele cu fenilcetonurie, o afecțiune genetică rară, în care concentrația de fenilalanină este crescută, din cauză că organismul nu o poate elimina în mod corespunzător. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic nu conţine sodiu. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu există dovezi că tratamentul cu eritropoietină influenţează metabolizarea altor medicamente. 13

Totuşi, din moment ce ciclosporina este legată de eritrocite, există o interacţiune potenţială cu alte medicamente. Atunci când eritropoietina este administrată concomitent cu ciclosporina, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar doza de ciclosporină ajustată în funcţie de creşterea valorii hematocritului. Nu există dovezi care să indice o interacţiune între epoetina alfa şi G-CSF sau GM-CSF cu privire la diferenţierea hematologică sau proliferarea probelor bioptice tumorale in vitro. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Nu există studii adecvate şi controlate privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Nu se cunoaşte dacă eritropoietina zeta este excretată în laptele uman matern. Prin urmare, eritropoietina trebuie administrată în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă beneficiul potenţial justifică eventualul risc pentru făt. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Silapo nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Datele obţinute din studiile clinice asupra Silapo se aliniază profilului de siguranţă al altor eritropoietine autorizate. Pe baza rezultatelor studiilor clinice efectuate asupra altor eritropoietine autorizate, se anticipează că aproximativ 8% din pacienţii trataţi cu eritropoietină vor prezenta reacţii adverse. Reacţiile adverse apărute în timpul tratamentului cu eritropoietină au fost observate predominant la pacienţii cu insuficienţă renală cronică sau tumori maligne preexistente. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cefaleea şi creşterea în funcţie de doză a tensiunii arteriale. Pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip migrenă, ca posibil semnal de avertizare. În studiile realizate la pacienţii cu insuficienţă renală, care nu efectuează încă şedinţe de dializă şi la care intervalul între administrări este prelungit, au fost raportate congestie a tractului respirator, care include evenimente de congestie a tractului respirator superior, congestie nazală şi rinofaringită. La pacienţii cărora li se administrează medicamente eritropoetice au fost raportate evenimente trombotice/vasculare, cum sunt: ischemie miocardică, infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale (hemoragie cerebrală şi infarct cerebral), atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă profundă, tromboză arterială, emboli pulmonari, anevrisme, tromboză retiniană şi coagulare pe rinichi artificial. Eritroblastopenie mediată de anticorpi (APSE) a fost raportată după luni până la ani de tratament cu epoetină alfa. La majoritatea acestor pacienţi, s-au observat anticorpi la eritropoetine (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Lista tabelară a reacţiilor adversedin totalul de 3 417 subiecți din 25 de studii randomizate, dublu-orb, placebo sau standardizat controlate, profilul general de siguranță al epoetinei alfa a fost evaluat la 2 094 subiecți anemici. Au fost incluși 228 de subiecți CRF tratați cu epoetină alfa în 4 studii pentru insuficiență renală cronică (2 studii în pre-dializă [N = 131 subiecți CRF expuși] și 2 în dializă [N = 97 subiecți CRF expuși], 1 404 subiecți expuși la cancer în 16 studii pentru anemie din cauza chimioterapiei, 147 de subiecți expuși în 2 studii pentru donarea de sânge autolog, 213 subiecți expuși într-un studiu în perioada perichirurgicală și 102 subiecți expuși în 2 studii MDS. Reacțiile adverse raportate de 1% dintre subiecții tratați cu epoetină alfa în aceste studii sunt prezentate în tabelul de mai jos. 14

Frecvența estimată: Foarte frecvente ( 1/10); Frecvente ( 1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente ( 1/1 000 şi <1/100); Rare ( 1/10 000 şi <1/1 000); Foarte rare (<1/10 000), Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificarea (SOC) MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Reacție Adversă (Nivelul Termenului Preferat) Aplazie eritrocitară pură 3 Trombocitemie Frecvență Rare Tulburări metabolice şi de nutriţie Hiperpotasemie 1 Mai puțin frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate 3 Mai puțin frecvente Reacția anafilactică 3 Rare Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Convulsie Hipertensiune arterială, tromboze venoase și arteriale 2 Criză hipertensivă 3 Tuse Congestie a tractului respirator Mai puțin frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări gastro-intestinale Diaree, greață, vărsături Foarte frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Afecţiuni congenitale, familiale şi genetice Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Erupție cutanată Urticarie 3 Angioedem 3 Artralgie, Durere osoasă, Mialgie, Durere la nivelul extremităților Porfirie acută 3 Febră Frisoane, Boală asemănătoare gripei, Reacție la locul injectării, Edem periferic Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Rare Foarte frecvente Frecvente Medicamentul este ineficient 3 Cu frecvenţă necunoscută Investigaţii diagnostice Anticorpi anti-eritropoietină pozitivi Rare 1 Frecvente în dializă 2 Include evenimente arteriale și venoase letale și non-letale, cum sunt tromboza venoasă profundă, embolia pulmonară, tromboza retiniană, tromboza arterială (inclusiv infarct miocardic), accidentele vasculare cerebrale (inclusiv infarctul cerebral și hemoragia cerebrală), accidentele vasculare cerebrale ischemice tranzitorii, tromboza de șunt (inclusiv echipamentul de dializă) și tromboza în cadrul anevrismelor de șunt arteriovenos 3 Abordat în subsecțiunea de mai jos și/sau în secțiunea 4.4 Descrierea reacţiilor adverse selectate Pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi hemodializaţi, pacienţi adulţi care efectueză dializă peritoneală şi pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu efectuează încă dializă Cea mai frecventă reacţie adversă apărută în timpul tratamentului cu epoetină alfa este o creştere a tensiunii arteriale dependentă de doză sau agravarea hipertensiunii arteriale existente. Aceste creşteri ale tensiunii arteriale pot fi tratate cu medicamente. În plus, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului. De asemenea, următoarele reacţii au apărut la pacienţi, cu tensiune arterială normală sau scăzută, în mod izolat: crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei (de exemplu cefalee sau stare confuzională) şi convulsii generalizate tonico-clonice, care necesită atenţia imediată a unui medic şi terapie medicală intensivă. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei de tip migrenă apărută brusc, ca posibil semnal de avertizare. 15

Pot să apară tromboze de şunt, în special la pacienţii care au tendinţă la hipotensiune arterială sau care prezintă complicaţii la nivelul fistulelor arteriovenoase (de exemplu: stenoze, anevrisme etc). La aceşti pacienţi se recomandă un control prealabil al şuntului şi profilaxia trombozei, de exemplu prin administrarea de acid acetilsalicilic. Pacienţi adulţi cu cancer şi anemie simptomatică, cărora li se administrează chimioterapie La pacienţii trataţi cu epoetină alfa poate să apară hipertensiune arterială. În consecinţă, valorile hemoglobinei şi tensiunii arteriale trebuie atent monitorizate. A fost observată o creştere a incidenţei evenimentelor trombotice vasculare (vezi pct.4.4 şi 4.8 - Generale) la pacienţii cărora li se administrează medicamente eritropoetice. Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale Independent de tratamentul cu eritropoietină, pot apărea evenimente trombotice şi vasculare la pacienţii supuşi intervenţiei chirurgicale cu patologie cardiovasculară de bază după flebotomie repetată. În consecinţă, în cazul acestor pacienţi trebuie efectuată înlocuirea de rutină a volumului sanguin. În cazul pacienţilor cu o valoare iniţială a hemoglobinei > 13 g/dl, posibilitatea ca tratamentul cu Silapo să fie asociat cu o creştere a riscului de apariţie a evenimentelor postoperatorii trombocitare/vasculare nu poate fi exclusă. Pacienţi adulţi cu SMD cu risc scăzut sau intermediar 1 În studiul multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, 4 (4,7%) subiecţi au prezentat ETV (moarte subită, accident cerebral vascular ischemic, embolie şi flebită). Toate ETV au avut loc în grupul de tratament cu epoetină alfa şi în primele 24 de săptămâni ale studiului. Au fost trei ETV confirmate şi în cazul restant (moarte subită), evenimentul tromboembolic nu a fost confirmat. Doi subiecţi au avut factori de risc semnificativi (fibrilaţie atrială, insuficienţă cardiacă şi tromboflebită). Reacții adverse cutanate severe Reacții adverse cutanate severe (RACS) incluzând sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și necroliza epidermică toxică (NET), care pot pune viața în pericol și pot fi letale, au fost raportate în asociere cu tratamentul cu epoetină (vezi punctul 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului.acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Limita terapeutică a eritropoietinei este foarte largă. Supradozajul eritropoietinei poate produce efecte care sunt rezultatul amplificării efectelor farmacologice ale hormonului respectiv. Se poate efectua flebotomie în cazul unor nivele de hemoglobină extrem de ridicate. Dacă este necesar, p ot fi acordate îngrijiri suplimentare. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Alte preparate antianemice, eritropoietină, codul ATC: B03XA01. 16

Silapo este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. Efecte farmacodinamice Eritropoietina este o glicoproteină care stimulează formarea eritrocitelor din precursorii aflaţi în compartimentul celulelor stem. Ea acţionează ca un factor stimulator al mitozei şi ca hormon al diferenţierii celulare. Greutatea moleculară aparentă a eritropoietinei este de 32 000 până la 40 000 Dalton. Partea proteică a moleculei constituie aproximativ 58% din greutatea moleculară totală şi constă în 165 aminoacizi. Cele patru lanţuri de carbohidraţi sunt ataşate prin trei legături N-glicozidice şi o legătură O- glicozidică la proteină. Epoetina zeta este identică în ceea ce priveşte secvenţa de aminoacizi şi compoziţia de carbohidraţi cu eritropoietina umană endogenă izolată din urina pacienţilor anemici. Eficacitatea biologică a eritropoietinei a fost demonstrată la diferite modele animale, in vivo (şobolani normali şi anemici, şoareci policitemici). După administrare de eritropoietină, au crescut numărul eritrocitelor, reticulocitelor, valorile Hb şi viteza de încorporare a 59 Fe. După incubare cu eritropoietină, in vitro, s-a observat o creştere a încorporării 3 H-timidinei în celulele eritroide nucleate din splină (culturi de celule de splină de şoarece). Studiile realizate pe culturi de celule din măduva osoasă umană au indicat faptul că eritropoietina stimulează specific eritropoieza, fără afectarea leucopoiezei. Nu s-au detectat acţiuni citotoxice ale eritropoietinei asupra celulelor măduvei osoase. Similar altor factori de creştere hematopoietici, in vitro, eritropoietina a dovedit proprietăţi de stimulare asupra celulelor endoteliale umane. Pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu efectuează încă şedinţe de dializă În două studii cu extindere a intervalelor între administrările de epoetină (de 3 ori pe săptămână, o dată pe săptămână, o dată la două săptămâni şi o dată la 4 săptămâni), la pacienţii la care se utilizează schema terapeutică cu intervale lungi între administrări nu s-au menţinut valori adecvate ale hemoglobinei şi s-au atins criteriile de retragere pe baza valorilor hemoglobinei, definite de protocol (0% la administrarea o dată pe săptămână, 3,7% la administrarea o dată la 2 săptămâni şi 3,3% la administrarea o dată la 4 săptămâni). Tratamentul la pacienţii adulţi programaţi pentru chirurgie ortopedică majoră electivă La pacienţii programaţi pentru chirurgie ortopedică majoră electivă cu concentraţia de hemoglobină de > 10 şi 13 g/dl înainte de tratament, s-a demonstrat că epoetina alfa determină scăderea riscului de administrare a transfuziilor cu sânge alogen şi accelerează refacerea eritroidă (valori crescute ale hemoglobinei, ale hematocritului şi ale numărului de reticulocite). Eficacitatea şi siguranţa clinică În trei studii controlate cu placebo au fost incluşi 721 pacienţi cu cancer, trataţi prin chimioterapie fără platină, dintre care 389 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne (221 cu mieloame multiple, 144 cu limfoame non-hodgkiniene şi 24 cu alte procese maligne hematologice) şi 332 pacienţi cu tumori solide (172 cu cancer de sân, 64 cu tumori ginecologice, 23 cu tumori pulmonare, 22 cu tumoră la nivelul prostatei, 21 cu tumori gastro-intestinale şi 30 pacienţi cu alte tipuri de tumori). În două studii clinice de mare amploare de tip deschis au fost incluşi 2 697 pacienţi cu cancer trataţi prin chimioterapie fără platină, dintre care 1 895 cu tumori solide (683 cu cancer la sân, 260 cu tumori pulmonare, 174 cu tumori genitale, 300 cu tumori gastro-intestinale şi 478 pacienţi cu alte tipuri de tumori) şi 802 pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne. Într-un studiu dublu-orb, prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 375 pacienţi anemici cu diverse tumori maligne non-mieloide, trataţi prin chimioterapie fără platină, s-a constatat o reducere semnificativă a sechelelor rămase în urma anemiei (de exemplu: oboseală, energie scăzută şi reducerea activităţii), măsurate folosindu-se următoarele instrumente şi scale: scala generală de evaluare funcţională a tratamentului pentru cancer - anemie (FACT-An), scala FACT-An de severitate a 17