Anexa I Lista denumirilor, formelor farmaceutice, concentraţiilor medicamentelor, calea de administrare, deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă din statele membre 1
Stat membru EU/EEA Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă DCI Nume inventat Concentraţie Forma farmaceutică Calea de administrare Austria Belgia Danemarca Ungaria Italia Luxemburg Olanda Marea Britanie Pfizer Corporation Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 1210 Viena Austria PFIZER S.A. Boulevard de la Plaine 17 1050 Ixelles Belgia Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup Danemarca Pfizer Gyógyszerkereskedelmi Kft. Alkotás u. 53. 1123 Budapesta Ungaria Pfizer Italia S.r.l. via Isonzo, 71 04100 Latina Italia PFIZER S.A. Boulevard de la Plaine 17 1050 Ixelles Belgia Pfizer B.V. Rivium Westlaan 142 2909 LD, Capelle a/d Ijssel Olanda Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Marea Britanie Acipimox Olbetam - Kapseln 250 mg capsule administrare Acipimox Olbetam 250 mg capsule administrare Acipimox Olbetam 250 mg capsule, dure administrare Acipimox Olbetam 250 mg Kemény kapszula 250 mg capsule, dure administrare Acipimox OLBETAM 250 mg capsule, dure administrare Acipimox Olbetam 250 mg capsule administrare Acipimox Olbetam 250 mg capsule administrare Acipimox Olbetam 250 mg Capsules 250 mg capsule administrare 2
Anexa II Concluzii ştiinţifice şi motivele modificării termenilor autorizaţiilor de punere pe piaţă 3
Concluzii ştiinţifice şi motivele modificării termenilor autorizaţiilor de punere pe piaţă CMDh a analizat recomandarea PRAC din data de 7 noiembrie 2013, redată mai jos, referitoare la substanţele înrudite cu acidul nicotinic (acipimox) indicate pentru tratamentul tulburărilor metabolismului lipidic. Recomandarea PRAC La 19 decembrie 2012, Agenţia Europeană pentru Medicamente a fost înştiinţată cu privire la rezultatele preliminare dintr-un studiu clinic randomizat amplu [Studiu pentru protecţia cordului 2-Tratamentul HDL (lipoproteină cu densitate mare) pentru reducerea incidenţei evenimentelor vasculare - HPS2-THRIVE], conceput pentru a evalua beneficiul incremental al formelor farmaceutice cu eliberare prelungită ale acidului nicotinic (ERN)/laropiprantului (LRPT) faţă de placebo, la un număr de peste 25 673 de pacienţi cu risc crescut de apariţie a evenimentelor cardiovasculare. Rezultatele preliminare ale studiului HPS2-THRIVE au arătat că studiul nu a îndeplinit criteriul final primar (reducerea riscului de evenimente cardiovasculare majore, cum ar fi infarct miocardic şi accident vascular cerebral), precum şi o creştere semnificativă statistic a incidenţei evenimentelor adverse nefatale, însă grave, la grupul tratat cu acid nicotinic/laropiprant, în comparaţie cu grupul placebo. Comitetul consultativ pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee PRAC) a revizuit toate datele disponibile pentru a evalua motivele de îngrijorare privind siguranţa şi impactul acestora asupra raportului beneficiu-risc al produselor asociate autorizate prin procedura centralizată, Tredaptive, Trevaclyn şi Pelzont. Ca urmare a revizuirii, PRAC a recomandat suspendarea autorizaţiilor de punere pe piaţă pentru aceste produse. În urma finalizării acestor proceduri, PRAC a considerat că motivele de îngrijorare referitoare la produsele asociate pot fi relevante şi în cazul produselor care conţin o singură substanţă activă şi, prin urmare, agenţia daneză de reglementare în domeniul medicamentelor a iniţiat o evaluare în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE pentru a analiza impactul datelor obţinute din studiul HPS2-THRIVE asupra raportului beneficiu-risc al acestor produse şi pentru a emite o recomandare privind menţinerea, modificarea, suspendarea sau revocarea autorizaţiilor de punere pe piaţă şi dacă eliberarea medicamentelor ar trebui interzisă. În urma evaluării listei de produse care conţin acid nicotinic sau substanţe înrudite la nivelul Uniunii Europene (UE), PRAC a observat că acipimoxul este singura substanţă cu doză mare indicată în tratamentul tulburărilor metabolismului lipidic care este în continuare autorizată în UE şi, prin urmare, domeniul de aplicabilitate a procedurii a fost limitat la produsele care conţin acipimox. PRAC a considerat că datele de dezvoltare clinică privind acipimox erau foarte limitate şi a constatat că nu s-a efectuat niciun studiu pentru determinarea rezultatelor clinice. Cu toate acestea, PRAC a considerat că eficacitatea acipimoxului în scăderea lipidelor din sânge la pacienţii cu anumite forme de hiperlipoproteinemie este demonstrată. Pe baza datelor disponibile, acipimoxul a fost considerat eficace în scăderea valorilor trigliceridelor la pacienţii cu hipertrigliceridemie (hiperlipoproteinemie de tip IV, conform clasificării Fredrickson) şi a fost superioară în mod semnificativ faţă de placebo la pacienţii cu hipercolesterolemie şi cu hipertrigliceridemie (hiperlipoproteinemie de tip IIb, conform clasificării Fredrickson). A fost remarcat faptul că acipimoxul este deosebit de util la pacienţii care fie nu tolerează o statină, fie nu ating valoarea trigliceridelor stabilită ca obiectiv prin monoterapia cu statine şi, prin urmare, ar putea fi utilizat la aceşti pacienţi ca tratament alternativ sau adjuvant pentru scăderea valorilor trigliceridelor. De asemenea, PRAC a convenit ca acipimoxul să nu fie indicat pentru creşterea concentraţiilor de HDL-C sau pentru prevenirea afecţiunilor cardiovasculare în 4
conformitate cu datele recente, care ridică semne de întrebare privind asocierea dintre creşterea concentraţiilor de HDL-C şi reducerea riscurilor de boli cardiovasculare. Acest aspect a fost reflectat în informaţiile referitoare la produs în vederea informării adecvate a furnizorilor de servicii medicale şi a pacienţilor. Datele disponibile privind siguranţa acipimoxului, inclusiv datele privind acidul nicotinic obţinute din studiul HPS2-THRIVE, au demonstrat că profilul de siguranţă al acipimoxului este bine caracterizat. Majoritatea evenimentelor adverse identificate sunt deja reflectate în informaţiile referitoare la produs pentru acipimox şi PRAC a considerat că datele disponibile nu au identificat nicio informaţie nouă privind siguranţa care să aibă impact asupra raportului beneficiu-risc al acipimoxului, cu excepţia unui risc potenţial de toxicitate musculară, care a fost abordat prin adăugarea unei atenţionări în informaţiile referitoare la produs. De asemenea, PRAC a ţinut cont de punctele de vedere ale experţilor europeni care au fost consultaţi în cadrul unei reuniuni ad-hoc a experţilor, conform cărora acipimoxul are un rol important în terapia de scădere a valorilor lipidelor în condiţii şi în indicaţii bine definite, cum este tratamentul hipertrigliceridemiei severe, însă doar sub formă de medicament terapeutic de linia a doua sau a treia. De asemenea, PRAC a notat că, în conformitate cu punctele de vedere ale experţilor, datele disponibile actuale nu au avut niciun impact major asupra profilului de siguranţă al acipimoxului. În urma analizării tuturor datelor disponibile, inclusiv a studiilor şi publicaţiilor referitoare la acipimox, precum şi a datelor privind substanţa înrudită, acidul nicotinic, inclusiv în urma analizării datelor din studiile AIM-HIGH şi HPS2-THRIVE, PRAC a considerat că eficacitatea acipimox în tratamentul anumitor tulburări ale metabolismului lipidic a fost demonstrată şi că, prin urmare, acipimoxul rămâne un tratament alternativ în gestionarea terapeutică a tulburărilor metabolismului lipidic care se caracterizează prin concentraţii plasmatice ridicate ale trigliceridelor (hiperlipoproteinemie de tip IV, conform clasificării Fredrickson) sau atât ale trigliceridelor, cât şi ale colesterolului (hiperlipoproteinemie de tip IIb, conform clasificării Fredrickson). Cu toate acestea, având în vedere datele disponibile, precum şi utilizarea actuală a produsului, şi pe baza recomandărilor experţilor, PRAC a considerat că acipimoxul trebuie utilizat doar pentru scăderea valorilor trigliceridelor la pacienţii care fie nu tolerează statinele sau fibraţii, fie nu ating valoarea trigliceridelor stabilită ca obiectiv prin monoterapia cu statine sau cu fribraţi şi, prin urmare, la aceşti pacienţi, medicamentul trebuie utilizat ca tratament alternativ sau adjuvant pentru scăderea valorilor trigliceridelor. Prin urmare, PRAC a revizuit indicaţia în acest sens. Concluzie generală PRAC a concluzionat că raportul beneficiu-risc al produselor care conţin acipimox rămâne favorabil în condiţii normale de utilizare, sub rezerva modificărilor aprobate ale informaţiilor referitoare la produs. Motivele recomandării PRAC Întrucât PRAC a analizat procedura iniţiată de Danemarca în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE, care a rezultat din datele legate de farmacovigilenţă pentru acidul nicotinic şi substanţele înrudite, şi a hotărât restrângerea domeniului de aplicare a procedurii la produsele care conţin acipimox, singura substanţă înrudită cu acidul nicotinic cu doză mare indicată pentru tratamentul tulburărilor metabolismului lipidic care este autorizată în UE; 5
PRAC a evaluat totalitatea datelor disponibile, inclusiv datele provenite din studii şi publicaţii privind acipimox, răspunsurile deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă, precum şi datele relevante referitoare la acidul nicotinic, inclusiv datele din studiile AIM-HIGH şi HPS2-THRIVE; PRAC a considerat că acipimoxul este eficace pentru scăderea valorilor trigliceridelor la pacienţii cu hipertrigliceridemie (hiperlipoproteinemie de tip IV, conform clasificării Fredrickson) şi la cei cu hipercolesterolemie (hiperlipoproteinemie de tip IIb, conform clasificării Fredrickson), însă doar pe baza dovezilor disponibile care cuprind informaţii medicale actuale cu privire la utilizarea acipimoxului, sub formă de medicament terapeutic de linia a doua sau a treia, la pacienţii care nu au răspuns adecvat la alte tratamente, cum ar fi terapia cu statine sau fibraţi; PRAC a considerat că datele disponibile privind siguranţa au identificat un risc potenţial de toxicitate musculară, pentru care a fost adăugată o atenţionare în informaţiile referitoare la produs. În consecinţă, PRAC a concluzionat că raportul beneficiu-risc pentru medicamentele care conţin acipimox, identificate în Anexa I, rămâne favorabil, sub rezerva modificărilor aprobate ale informaţiilor referitoare la produs. Prin urmare, în urma analizării acestui aspect, PRAC a recomandat modificarea autorizaţiilor de punere pe piaţă pentru medicamentele care conţin acipimox. După ce a analizat recomandarea PRAC din data de 7 noiembrie 2013, în temeiul articolului 107k din Directiva 2001/83/CE, CMDh a adoptat o poziție privind modificarea termenilor autorizaţiilor de punere pe piaţă ale medicamentelor care conţin acipimox pentru care punctele relevante din Rezumatul caracteristicilor produsului şi prospectele sunt stabilite în Anexa III. 6
Anexa III Amendamente la secţiuni relevante ale rezumatelor caracteristicilor produsului şi prospecte 7
Rezumatul caracteristicilor produsului Pct 4.1 Indicaţii terapeutice Această secţiune trebuie modificată pentru a reflecta formularea de mai jos. [Numele medicamentului] este indicat ca tratament alternativ sau adjuvant pentru reducerea nivelului trigliceridelor la pacienţii care nu au răspuns în mod adecvat la alte tratamente, cum sunt cele cu statine sau fibraţi, pentru tratamentul următoarelor afecţiuni: hipertrigliceridemie (hiperlipoproteinemie Fredrickson tip IV); hipercolesterolemie şi hipertrigliceridemie (hiperlipoproteinemie Fredrickson tip IIb). [Numele medicamentului] trebuie utilizat numai după ce au fost luate alte măsuri, cum sunt modificarea dietei şi alte tratamente nefarmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere în greutate). Nu s-a demonstrat că tratamentul hiperlipoproteinemiei cu acipimox duce la o scădere a morbidităţii sau mortalităţii de cauză cardiacă. Pct 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În această secţiune, se va respecta formularea de mai jos. Acipimox este înrudit din punct de vedere structural cu acidul nicotinic. Riscul de toxicitate musculară creşte dacă acidul nicotinic este administrat concomitent cu o statină (adică un inhibitor de 3-hidroxi- 3- metilglutaril coenzima A reductază [HMG-CoA]). Într-un studiu s-a raportat că pacienţii chinezi care au luat acid nicotinic plus laropiprant concomitent cu simvastatină au avut o incidenţă crescută a miopatiei şi rabdomiolizei în comparaţie cu caucazienii. Prospectul 1. Ce sunt capsulele de [Numele medicamentului] şi pentru ce se utilizează Prospectul actual va fi modificat (prin inserare, înlocuire respectiv ştergere de text, în funcţie de caz) pentru a reflecta formularea de mai jos. Acest medicament conţine acipimox, utilizat în tratamentul tulburărilor lipidelor prin reducerea valorilor sangvine crescute ale unui anumit tip de grăsimi denumite trigliceride. Capsulele de [Numele medicamentului] trebuie utilizate numai la pacienţii la care valorile acestor grăsimi nu au putut fi corectate prin dietă sau alte măsuri terapeutice nemedicamentoase (scăderea ponderală sau exerciţiul fizic). Capsulele de [Numele medicamentului] trebuie utilizate numai împreună cu alte medicamente, cum sunt medicamentele numite statine sau fibraţi sau în locul acestor medicamente, în cazul în care se consideră că este posibil ca acestea să nu fie adecvate sau să nu aibă beneficiul dorit. Capsulele de [Numele medicamentului] împiedică eliberarea acizilor graşi din ţesutul gras şi scad valorile sangvine ale trigliceridelor şi colesterolului. 2. Atenţionări şi precauţii Prospectul actual va fi modificat (prin inserare, înlocuire respectiv ştergere de text, în funcţie de caz) pentru a reflecta formularea de mai jos. Acest medicament nu este eficace în tratamentul tuturor tulburărilor lipidelor. Acest medicament nu este administrat pentru a preveni bolile cardiace. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă, în timpul administrării acestui medicament, aveţi dureri musculare inexplicabile, sensibilitate sau slăbiciune musculară. 8