Managementul mucozitei orale şi gastrointestinale: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare Management of oral and

Transcriere

1 Managementul mucozitei orale şi gastrointestinale: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare Management of oral and gastrointestinal mucosal injury: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up D. E. Peterson 1, C. B. Boers-Doets 2, R. J. Bensadoun 3 & J. Herrstedt 4, din partea Comisiei pentru Ghidurile ESMO* 1 Department of Oral Health and Diagnostic Sciences, School of Dental Medicine, Program in Head and Neck Cancer and Oral Oncology Program, Neag Comprehensive Cancer Center, UConn Health, Farmington, SUA; 2 Department of Clinical Oncology, Leiden University Medical Center, Leiden and IMPAQTT, Wormer, Olanda; 3 Centre de Haute Energie (CHE), Nice, France; 4 Department of Oncology, Odense University Hospital, University of Southern Denmark, Odense, Danemarca terminologie Mucozita orală și gastrointestinală cauzată de chimioterapia cu doze mari și/sau radioterapie reprezintă în continuare o problemă clinică importantă. Din fericire, în ultimul deceniu s-au înregistrat progrese strategice în privinţa înţelegerii mecanismelor moleculare care stau la baza leziunilor, oferind oportunități de dezvoltare a unor medicamente și dispozitive pentru gestionarea efectelor toxice. Recomandările prezentate mai jos reprezintă actualizări aduse versiunii publicate în 2011 în Annals of Oncology [1], informaţii bazate preponderent pe versiunea anterioară a ghidurilor elaborate de Grupul de Studiu al Mucozitei din cadrul Asociaţiei Multinaţionale de Terapie Suportivă în Cancer (MASCC, Multinational Association of Supportive Care in Cancer)/ Societăţii Internaţionale pentru Oncologie Orală (ISOO, International Society for Oral Oncology) [2]. În cei patru ani care au urmat publicării versiunii anterioare a ghidurilor ESMO privind mucozita s-au înregistrat trei progrese esenţiale. Fiecare dintre aceste progrese (enumerate mai jos) au fost realizate la nivel internaţional, interprofesional: O actualizare riguroasă a ghidurilor de management al mucozitei orale și gastrointestinale publicate anterior, în 2007, de Grupul de Studiu al Mucozitei din cadrul MAS- CC [2]. Ultimele ghiduri actualizate bazate pe evidenţe, publicate în 2014 [3], reflectă cele mai avansate orientări știinţifice în domeniul managementului mucozitei la pacienţii trataţi cu agenţi chimioterapici convenţionali și/sau radioterapie la nivelul capului și gâtului. Opinii furnizate de experţi asupra managementului mucozitei induse de terapiile antineoplazice ţintite cum ar fi inhibitorul receptorului pentru factorul de creștere a endoteliului vascular (VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor), inhibitorii receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR, growth factor receptor) inhibitorii (cu acţiune multi-ţintită) ai tirozin-kinazei (TKI, tyrosine kinase inhibitors), și inhibitorii ţintei rapamicinei la mamifere (mtor, mammalian target of rapamycin)[4]. Întrucât s-a realizat o analiză detaliată a cazurilor de evenimente adverse orale semnalate în asociere cu inhibitorii mtor, suntem în măsură să furnizăm informaţii exhaustive cu privire la această reacţie adversă specifică. În ceea ce privește alte tratamente ţintite de tipul inhibitorilor BRAF, PARP, CTLA4 ȘI MEK, nu există un consens al experţilor în domeniu, care să fundamenteze eventuale recomandări și sugestii de tratament. Abordări inovatoare în ceea ce priveşte alimentaţia enterală la pacienţii trataţi cu radioterapie pentru cancerele din sfera ORL. [5 9]. În Franţa și ţările francofone, Société Francophone de Nutrition et Métabolisme (SFNEP) și Association Francophone pour les Soins Oncologiques * Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Committee, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia. clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Comisia ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: Ianuarie 2008, ultima actualizare, mai Această publicație înlocuiește versiunea publicată anterior Ann Oncol 2011; 22 (Suppl. 6): vi78 vi84. The Author Publicat de Oxford University Press în numele European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm contactați: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, suppl. 1, Acest articol este o traducere a articolului Management of oral and gastrointestinal mucosal injury: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 26 (Supplement 5): v139 v151, 2015 doi: /annonc/mdv202 Publicat online 4 iulie

2 Peterson et al. de Support (AFSOS) au publicat recomandări terapeutice detaliate pentru pacienţii cu diagnostic de cancer [10 12]. Mucozita este definită ca o leziune inflamatorie și/sau ulcerativă a tractului oral sau/și gastrointestinal. Aceasta poate fi cauzată de boli infecţioase, deficite imune și medicamente. Chimioterapia antineoplazică în doze mari și radioterapia la nivelul capului și gâtului reprezintă două dintre cauzele principale ale apariţiei mucozitei. Termenii de mucozită orală și stomatită sunt adesea utilizaţi - ca sinonime însă aceștia nu reflectă procese identice [4, 13]. Mucozita este un termen medical generic care descrie inflamaţia mucoaselor ca rezultat al acţiunii agenţilor chimioterapici sau al radiaţiilor ionizante. Aceasta se manifestă în general prin eritem și ulceraţii, dar pot surveni exacerbări induse de factori locali cum ar fi infecţiile secundare și traumatismele. Exemple de agenţi chimioterapici care pot cauza mucozite orale sunt ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, etoposidul, ifosfamida, metotrexatul, docetaxelul, paclitaxelul, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, irinotecanul, 5-fluorouracilul (5-FU), leucovorinul și vinorelbina. Stomatita este un termen mai general care se referă la orice afectare inflamatorie a ţesuturilor cavităţii bucale [13]. Se recomandă utilizarea acestui termen pentru raportarea evenimentelor adverse la nivel oral care nu sunt asociate cu utilizarea agenţilor chimioterapici sau a radiaţiilor ionizante, precum și a terapiilor ţintite. Evenimente adverse importante din punct de vedere clinic (EA) care perturbă funcţiile normale la nivel oral au fost descrise în relaţie cu utilizarea terapiilor ţintite. Aceste evenimente includ modificarea și pierderea simţului gustativ, sensibilitate și durere la nivelul cavităţii bucale în absenţa leziunilor clinice orale și xerostomie [4]. Comparativ cu stomatita asociată administrării de inhibitori mtor, aceste EA au beneficiat de o atenţie mai redusă, nefiind descrise cu precizie. Printre agenţii cu acţiune ţintă care pot cauza apariţia stomatitei se numără bevacizumabul, erlotinibul, sorafenibul, sunitinibul, gefitinibul și lapatinibul. În ceea ce privește stomatita indusă de inhibitori mtor, Sonis și colab. au propus utilizarea termenului de stomatită asociată inhibitorilor mtor (mias, mtor inhibitor-associated stomatitis) pentru dezambiguizarea și delimitarea terminologică de mucozita orală cauzată de chimioterapia citotoxică convenţională și de radioterapie [14]. Există un consens în rândul specialiștilor în medicină orală care tratează pacienţi cu leziuni ale mucoasei orale asociate utilizării inhibitorilor mtor, conform căruia termenul mias este preferabil celui de mucozită orală [4, 15 18]. Temsirolimus și everolimus sunt exemple de inhibitori ai mtor. Mucozita tractului alimentar se referă la apariția leziunilor mucoase de-a lungul mucoasei orale și gastrointestinale, de la cavitatea bucală până la anus. mucozita orală la pacienţii trataţi cu radioterapie la nivelul capului şi gâtului Incidenţa mucozitei orale de grad OMS (Organizaţia Mondială a Sănătăţii) 3 sau 4 la pacienţii trataţi cu radioterapie la nivelul capului și gâtului (în doze de Gy) se apropie de 85%, 142 dar, toţi pacienţii trataţi au un anumit grad de mucozită orală. Mucozita este unul dintre principalii factori limitatori ai chimio-radioterapiei în carcinomul avansat al capului și gâtului. Durerea orală asociată leziunilor implică adesea un necesar de suport nutriţional enteral, administrat uneori cu ajutorul unei sonde nazogastrice sau prin intermediul unei gastrostome, precum și utilizarea opioidelor, având ca obiectiv menţinerea intensității dozelor pe tot parcursul regimului de iradiere. mucozita orală şi gastrointestinală la pacienţii supuşi transplantului cu celule stem hematopoietice Incidenţa mucozitei orale de grad OMS (Organizaţia Mondială a Sănătăţii) 3 sau 4 poate fi de până la 75% la pacienţii supuși unui transplant de celule stem hematopoietice (TCSH), în funcţie de intensitatea regimului de condiţionare folosit și de utilizarea metotrexatului pentru profilaxia bolii grefă-contragazdă. Managementul mucozitei orale și gastrointestinale reprezintă una dintre principalele provocări în perioada aplaziei, din cauza riscului de sepsis asociat cu distrugerea barierelor mucoase și cu supresia medulară profundă. mucozita tractului alimentar asociată cu chimioterapia standard în ciclu unic sau în cicluri multiple (însoţită sau nu de radioterapie) Există în continuare o multitudine de scheme chimioterapeutice standard sau în doze mari corelate cauzal cu apariţia mucozitei orale și gastrointestinale semnificative din punct de vedere clinic [1]. Chimioterapia cu 5-fluorouracil, capecitabină, irinotecan sau tegafur pot determina apariţia semnificativă clinic a mucozitei tractului alimentar (de ex. ~25% dintre pacienţii cu diagnostic de cancer colorectal în stadiu avansat prezintă diaree de grad 3 4 secundară administrării de irinotecan și oxaliplatin [2]). La o proporţie de 18% dintre pacienţii care primesc terapie cu carboplatină și paclitaxel însoţită de radioterapie apare esofagita severă. Relativ la aceste paradigme de tratament, modelarea dozei de medicament și secvenţei de administrare în faza I de dezvoltare poate fi benefică pentru pacienţii trataţi în viitor. stomatita la pacienţii supuşi terapiilor ţintite În ultimii ani au fost raportate cazuri de leziuni unice la nivelul mucoasei orale asociate cu administrarea agenţilor antineoplazici ţintiţi (cum ar fi, inhibitori ai TK și mtor). Elting și colab. au stabilit prin intermediul unei meta-analize faptul că cele mai frecvente efecte toxice la nivelul mucoaselor, corelate cu administrarea anumitor agenţi ţintiţi, s-au înregistrat în rândul pacienţilor trataţi cu bevacizumab, erlotinib, sorafenib, sau sunitinib, deși acest decalaj de frecvenţă a fost limitat la cazurile de stomatită cu grad scăzut de severitate [19]. Semnificaţia clinică a acestor rezultate este neclară având în vedere incidenţa scăzută și severitatea ușoară a cazurilor. Această analiză efectuată de Elting și colab. indică faptul că stomatita, gastrita, esofagita și xerostomia reprezintă compli-

3 Managementul mucozitei orale şi gastrointestinale: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare caţii incidentale ale terapiei cu agenţii ţintiţi supuși analizei, dar aceste probleme nu sunt semnificativ mai frecvente sau mai grave decât cele înregistrate în cazul schemelor terapeutice standard. În cadrul unei analize sistematice a 44 de studii cu inhibitori mtor, s-a determinat că mias reprezintă cel mai frecvent EA raportat la totalitatea reacţiilor (73,4%) [20]. Leziunile s-au situat pe locul trei ca frecvenţă și severitate (20,7%), corelându-se cu 27,3% dintre cazurile de reducere a dozei tratamentului și cu 13,1% dintre cazurile de întrerupere și au constituit cea mai frecventă toxicitate care limitează doza (52,5%). Cele mai multe dintre mias apar la scurt timp de la iniţierea tratamentului cu agentul respectiv [21]. mucozita gastrointestinală la pacienţii trataţi cu terapii ţintite Studiul efectuat de Elting și colab. a evidenţiat, de asemenea, faptul că majoritatea agenţilor ţintiţi se corelau cu riscuri semnificativ mai mari (de 2 până la 8 ori) de apariţie a diareei de orice grad sau de grad înalt comparativ cu e schemele terapeutice convenţionale [19]. Analiza acestora a relevat faptul că pacienţi trataţi cu erlotinib, gefitinib, lapatinib, sorafenib și sunitinib au un risc semnificativ mai înalt de a manifesta atât diaree de orice grad, cât și diaree cu grad înalt de severitate, comparativ cu pacienţii care primesc scheme terapeutice convenţionale. Riscul poate fi amplificat de 8 ori în cazul pacienţilor trataţi cu lapatinib. Aceste rezultate concordă cu cele din analizele anterioare și cazuistica pe acest subiect. Keefe și colab. au indicat faptul că diareea este un efect secundar frecvent al terapiei ţintite și că aceste medicamente cu acţiune ţintită pot cauza diaree severă atunci când sunt utilizate în asociere cu chimioterapia [22]. Pe aceeași linie, Harandi și colab. au constatat existenţa unei corelaţii puternice între cazurile de diaree și utilizarea TKI anti-egfr [23]. Diareea a fost indicată drept efect secundar frecvent și în alte studii [24, 25]. Mecanismele responsabile de apariţia diareei ca urmare a terapiilor ţintite nu au fost investigate în aceeași măsură ca cele implicate în apariţia diareei secundare chimioterapiei. Se impune, astfel, efectuarea unor studii de cercetare suplimentare asupra biopatologiei diareei asociate cu terapiile ţintite, precum și identificarea unor strategii optime pentru prevenirea și tratamentul acesteia. diagnostic și anatomo-patologie/ biologie moleculară Diagnosticarea mucozitei orale și gastrointestinale cauzate de terapia antineoplazică se realizează în general pe baza antecedentelor medicale și a examinării clinice. Corelaţia temporală dintre momentul administrării chimioterapiei sau radioterapiei și apariţia semnelor și simptomelor este adesea suficientă pentru documentarea clinică a afecţiunii. Diagnosticul de leziuni ale mucoasei orale cauzate de terapii antineoplazice ţintite poate fi de regulă confirmat clinic prin antecedentele medicale și examenul clinic. Cu toate acestea, spre deosebire de mucozita orală cauzată de terapia antineoplazică convenţională, leziunile la nivelul mucoasei orale pot apărea pentru prima dată la câteva săptămâni sau luni de la expunerea iniţială la tratament. stadializare și evaluarea riscului stadializare Pentru stadializarea mucozitei orale și/sau gastrointestinale sunt disponibile diverse scale de evaluare. Scala OMS (Organizația Mondială a Sănătății) este frecvent utilizată în contextul evaluării gradului de severitate a leziunilor de la nivelul mucoaselor ca obiectiv primar. Criteriile de terminologie comună pentru evenimente adverse ale Institutului Naţional de Cancer (NCI-CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)[26] reprezintă, de asemenea, un instrument de evaluare frecvent utilizat în studiile clinice din domeniul oncologiei. Scalele concepute pentru evaluarea mucozitei orale secundare chimioterapiei și radioterapiei convenţionale prezintă o serie de limitări atunci când sunt aplicate la tratamentele cu agenţi ţintiţi. Dispunem de două instrumente de evaluare care pot fi utile în abordarea acestei populaţii: chestionarul Vanderbilt de evaluare a simptomelor specifice carcinomului de cap și gât, versiunea 2.0 (VHNSS2.0, Vanderbilt Head and Neck Symptom Survey version 2.0) [27] și scala de evaluare a mias [28]. Scala VHNSS a fost concepută atât pentru evaluarea simptomelor asociate tumorii, cât și a celor specifice tratamentului la pacienţii cu carcinom de cap și gât aflaţi sub tratament concomitent cu chimio- și radioterapie și în perioada subsecventă terapiei antineoplazice. Lista simptomelor posibile este destul de detaliată. Întrucât evenimentele adverse orale semnalate în asociere cu terapiile ţintite nu au beneficiat de o analiză detaliată, se poate utiliza scala VHNSS2.0 pentru evaluarea semnelor și simptomelor la nivel oral, deși nu a fost concepută pentru această populaţie de pacienţi [27]. În plus, pentru evaluarea consistenţei scaunului este disponibilă scala Bristol [29]. gradarea mucozitei orale Două dintre scalele cel mai frecvent utilizate pentru evaluarea mucozitei orale sunt scalele OMS și NCI-CTCAE [26]: Scala OMS pentru mucozita orală Grad 0 = absenţa mucozitei orale Grad 1 = eritem și sensibilitate bucală Grad 2 = ulcere, capacitatea de a consuma alimente solide Grad 3 = ulcere, necesită alimentaţie lichidă (din cauza mucozitei) Grad 4 = ulcere, imposibilitatea consumului de alimente (din cauza mucozitei) Criteriile de terminologie comună pentru evenimente adverse ale Institutului Naţional de Cancer, versiunea 4.03 [26] Definiţia utilizată pentru această gradare este O tulburare caracterizată prin inflamaţia mucoaselor de la nivel oral. Grad 1 = absenţa simptomelor sau simptome ușoare ca severitate; nu este indicată intervenţia Grad 2 = durere moderată; nu interferează cu ingestia alimentelor; este indicată modificarea dietei Grad 3 = durere severă; interferează cu ingestia alimentelor Grad 4 = consecinţe care pun viaţa în pericol; este indicată intervenţia urgentă Grad 5 = deces 143

4 Peterson et al. Majoritatea scalelor utilizate în asistenţa clinică includ evaluarea colectivă a simptomelor, semnelor și perturbărilor de funcţionalitate la nivel oral. Prin comparaţie, unele scale se axează preponderent pe observarea gradului de lezare a mucoaselor (de ex. eritem, ulceraţie) de către medic. Aceste scale sunt deosebit de utile pentru evaluarea mucozitei orale în cadrul studiilor clinice. gradarea mucozitei gastrointestinale În comparaţie, există un număr limitat de instrumente disponibile pentru evaluarea mucozitei gastrointestinale. Aceste scale cuantifică în general efectele indirecte ale lezării mucoaselor, inclusiv diareea. Cu toate acestea, interpretarea datelor respective poate fi compromisă de existenţa altor afecţiuni și intervenţii care contribuie la apariţia evenimentului supus evaluării. Noile tehnologii se pot concretiza în strategii optimizate de evaluare a mucozitei gastrointestinale. Mucozita traheală, mucozita faringiană, mucozita laringiană, mucozita intestinului subţire, mucozita rectală și mucozita anală sunt termeni care pot fi înregistraţi separat în CTCAEv4.03, în cadrul clasei de aparate/sisteme/organe Tulburări gastrointestinale - Altele, specificaţi. Diareea este un alt termen frecvent integrat categoriei mucozită gastrointestinală și nu trebuie confundat cu scaunul moale. Scala Bristol [29] este un instrument util de identificare a variaţiilor în consistenţa scaunului. Scaunele sunt clasificate în șapte tipuri, dintre care tipurile 5 și 6 se apropie de definiţia diareei, dar se încadrează în continuare în categoria de scaun moale și tipul 7 este de fapt diaree, întrucât este definit ca scaun apos. Având în vedere că doar scaunul apos este considerat diaree conform definiţiei NCI-CTCAE, delimitarea dintre cele două tipuri de scaun este importantă. Mai mult decât atât, este importantă realizarea unor delimitări precise între aceste variaţii de consistenţă a scaunului pentru a permite luarea unor decizii terapeutice optime în cazul acestor pacienţi. Spre exemplu, pentru un pacient cu scaun moale sau neomogen se poate lua în considerare administrarea de loperamidă în doză scăzută, fără a se modifica doza de chimioterapie. Pe de altă parte, în cazul unui pacient cu diaree clasificată sistematic ca severă se poate justifica tratamentul cu loperamidă în doză mare, cu riscul aferent de apariţie a constipaţiei și/sau întârzierea dozei de chimioterapie/întreruperea administrării dozei/curei. diareea Definiție: Afecţiune caracterizată prin eliminare frecventă de materii fecale având o consistenţă apoasă NCI-CTCAE versiunea 4.03 [26]. 144 Grad 1 = creșterea frecvenţei cu până la <4 scaune pe zi faţă de iniţial; creștere ușoară a cantităţii eliminate prin stomă comparativ cu momentul iniţial Grad 2 = creșterea frecvenţei cu 4-6 scaune pe zi faţă de iniţial; creștere moderată a cantităţii eliminate prin stomă comparativ cu momentul iniţial Grad 3 = creșterea frecvenţei cu 7 scaune faţă de iniţial; incontinenţă; se recomandă spitalizarea; creștere severă a cantităţii de materii fecale eliminate prin stomă faţă de iniţial; limitarea activităţilor cotidiene (AC) de autoîngrijire Grad 4 = consecinţe care pun viaţa în pericol; este indicată intervenţia urgentă Grad 5 = deces Gradarea stomatitei asociate cu terapia ţintită. NCI-CTCAE versiunea 4.03 nu furnizează o definiţie separată pentru stomatita asociată cu administrarea terapiei ţintite [26]. Clasificarea pe grade de severitate a EA nedelimitate se poate face în cadrul clasei de aparate, organe și sisteme Tulburări gastrointestinale - Altele, specificaţi, unde se va adăuga stomatita. Grad 1 = absenţa simptomelor sau simptome ușoare ca severitate; doar observaţie clinică sau în scop diagnostic; nu este indicată intervenţia Grad 2 = simptome moderate; se recomandă intervenţie minimală, locală sau neinvazivă; limitarea AC instrumentale corespunzătoare vârstei Grad 3 = simptome severe sau semnificative medical însă fără risc vital imediat; se recomandă spitalizarea sau prelungirea spitalizării în curs; debilitante; limitarea AC de autoîngrijire Grad 4 = consecinţe care pun viaţa în pericol; este indicată intervenţia urgentă Grad 5 = deces Utilizarea instrumentelor de evaluare clinică care folosesc ca parametru principal dimensiunea ulceraţiei poate conduce la o subestimare a mias, în acest caz recomandându-se ca evaluarea să includă rezultatele raportate de pacient. Boers-Doets și Lalla au propus, prin urmare, o nouă scală, care include o componentă subiectivă de măsurare a intensităţii durerii și o componentă obiectivă care evaluează persistenţa leziunilor [28]. Se sugerează că o modificare a dozei trebuie luată în considerare numai atunci când gradul de severitate este 3 pe ambele componente, subiectivă și obiectivă, ceea ce echivalează cu leziuni persistente asociate cu durere semnificativă în pofida terapiei suportive și administrării de analgezice. Măsurarea mias cu ajutorul acestei scale are ca scop menţinerea intensităţii dozei tratamentului pentru afecţiunea malignă de bază, fapt corelat cu rezultate îmbunătăţite. Evaluare subiectivă Grad 0 = fără durere la nivel orofaringian atribuită mias Grad 1 = durere la nivel orofaringian atribuită mias, cu un scor mediu al durerii orofaringiene (pe parcursul ultimelor 24 ore) raportat ca 2 sau mai puţin pe o scală de la 0 la 10 Grad 2 = durere la nivel orofaringian atribuită mias, cu un scor mediu al durerii orofaringiene (pe parcursul ultimelor 24 ore) raportat ca 5 sau mai puţin pe o scală de la 0 la 10 Grad 3 = durere la nivel orofaringian atribuită mias, cu un scor mediu al durerii orofaringiene (pe parcursul ultimelor 24 ore) raportat ca 6 sau mai mult pe o scală de la 0 la 10 Evaluare obiectivă Grad 0 = fără semne vizibile de mias (de ex. absenţa eritemului sau ulceraţiilor atribuite mias în zona orofaringiană) Grad 1 = eritem la nivelul cavităţii orale și/sau faringelui atribuit mias, dar absenţa ulceraţiilor Grad 2 = una sau mai multe ulceraţii vizibile la nivelul cavi-

5 Managementul mucozitei orale şi gastrointestinale: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare tăţii bucale și/sau al faringelui atribuite mias, care persistă de <7 zile Grad 3 = una sau mai multe ulceraţii vizibile la nivelul cavităţii bucale și/sau al faringelui atribuite mias, cu cel puţin o ulceraţie care persistă de 7 zile evaluarea riscului În mod tradiţional, riscul de mucozită s-a asociat în mod direct cu modalitatea, intensitatea și calea de administrare a terapiei antineoplazice. Terapiile combinate (de exemplu iradierea la nivelul capului și gâtului și chimioterapie concomitentă) pot determina creșterea severităţii mucozitei orale. Spre deosebire de succesul înregistrat în ameliorarea hipofuncţiei salivare și a xerostomiei pe termen lung prin strategiile terapeutice de evitare a glandelor parotide [30], incidenţa și severitatea toxicităţii acute de la nivelul mucoaselor nu a fost în general redusă semnificativ prin utilizarea unor tehnologii de iradiere moderne/de vârf (de exemplu terapie cu arc modulat volumetric). Deși acest model continuă să rămână valabil, se pare că există în anumite cohorte factori de risc suplimentari (de exemplu, polimorfismul genetic), responsabili de gradul de expresie clinică. Studiul suplimentar al acestor factori definiţi în ultimul timp va duce probabil la progresul modelului biopatologic asociat cu expresia clinică a toxicităţii. Dintre factorii de risc asociaţi cu pacientul, comorbidităţile (de exemplu malnutriţia) pot avea o contribuţie importantă. Se recomandă evaluarea tuturor pacienţilor pentru identificarea riscului nutriţional și iniţierea precoce a nutriţiei enterale dacă apar tulburări de deglutiţie. În plus, pacienţii la care apar reduceri semnificative ale funcţiei salivare/xerostomie din cauza administrării de antiemetice sau a altor medicamente anticolinergice pe perioada tratamentului antineoplazic acut pot resimţi un disconfort sporit pe fondul mucozitei orale. măsuri de prevenţie Măsurile de prevenţie au un rol important în reducerea gradului de severitate a stomatitei. Se recomandă eliminarea factorilor cu potenţial traumatic (cum ar fi marginile ascuţite ale dinţilor sau proteze dentare inadecvate) și evitarea stimulilor dureroși precum alimentele și băuturile fierbinţi și alimentele dure, crocante sau condimentate. Igiena orală adecvată este crucială; este important ca pacienţii să fie instruiţi corespunzător înainte de tratament cu privire la complicaţiile ce pot surveni la nivel oral. De asemenea, aceștia trebuie sfătuiţi să efectueze vizite regulate la stomatolog pentru evaluarea danturii și a cavităţii orale și trebuie avertizaţi să se adreseze medicului specialist la apariţia primelor semne și simptome de complicaţii la nivel oral [4]. îngrijirea orală de bază și bunele practici clinice Mucozita cauzată de chimioterapie și/sau radioterapie la nivelul capului și gâtului. Îngrijirea orală de bază este esenţială în prevenirea și reducerea leziunilor la nivel oral; instruirea pacientului cu privire la măsurile de igienă orală este, prin urmare, foarte importantă. În tabelul 1 este prezentat un Protocol de îngrijire orală de bază. Conform concluziilor McGuire și colab., din cauza dovezilor clinice inadecvate și/sau controversate nu a fost posibilă elaborarea unor recomandări pentru profilaxia și tratamentul mucozitei orale în ceea ce privește intervenţiile de îngrijire orală, utilizarea soluţiei saline izotone, a bicarbonatului de sodiu, apei de gură cu substanţă medicamentoasă, a clorhexidinei la pacienţii care primesc chimioterapie sau transplant de celule stem hematopoietice, sau fosfat de calciu [31]. Pe baza acestei concluzii, recomandarea în favoarea utilizării apelor de gură cu soluţie salină nu este posibilă. În loc de aceasta se poate utiliza apă normală; această abordare este în general bine tolerată de pacienţi și poate stimula aderenţa acestora la practicile de îngrijire orală de bază. mias. În cazul pacienţilor trataţi cu terapii ţintite pot fi aplicate măsuri comparabile de îngrijire orală de bază, cu o singură excepţie. În contextul administrării de agenţi cu acţiune ţintită se recomandă utilizarea apei de gură pe bază de soluţie salină în locul apei normale, din cauza încărcăturii microbiene care poate stimula procesul de formare a leziunilor orale la această categorie de pacienţi. În prezent nu sunt disponibile evidenţe derivate din cercetarea sistematică pentru acest tip de abordare, dar, având în vedere că terapiile ţintite sunt asociate cu inflamaţie și infecţii localizate și sistemice, se pot lua în considerare aceste măsuri de igienă a mucoaselor până la apariția/ articularea unei strategii terapeutice mai cuprinzătoare, bazate pe evidenţe. Evidenţele legate de acest tip de modelare furnizează informaţii orientative cu privire la tipurile de colonizare microbiană și infecţie. Spre exemplu, în cadrul unui studiu retrospectiv la 221 de pacienţi trataţi cu inhibitori EGFR, la 38% dintre pacienţi au existat dovezi de infecţie la locurile de manifestare a efectului toxic dermatologic. Mai mult, 22,6% au avut culturi pozitive pentru Staphylococcus aureus (S. Aureus) și 5,4% dintre cei 221 de pacienţi au prezentat culturi pozitive pentru S. aureus rezistent la meticilină. Infecţiile mai puţin frecvente au fost cele cu herpes simplex (3,2%), herpes zoster (1,8%) și dermatofiți (10,4%), dintre acestea infecţia cu Candida onychomycosis fiind cea mai frecventă infecţie fungică (5,9%). Regiunile cu exces de sebum au fost sediile de infecție cel mai frecvent documentate. În plus, pacienţii cu leucopenie sunt expuși unui risc mai mare/ de infecţie decât pacienţii care nu manifestă leucopenie (P = 0,005). Alţi pacienţi au raportat infecţie și inflamaţie dermatologică asociate cu administrarea de inhibitori EGFR [33, 34], precum și cu inhibitori VEGFR [35, 36]. Inhibitorii mtor precum everolimus și temsirolimus au proprietăţi imunosupresoare și pot predispune pacienţii la infecţii bacteriene, fungice, virale sau parazitare, inclusiv infecţii cu agenţi patogeni oportuniști. La pacienţii trataţi cu everolimus au survenit infecţii localizate și sistemice, inclusiv pneumonia, infecţiile micobacteriene, alte infecţii bacteriene, infecţii fungice invazive (precum aspergiloza sau candidoza) și infecţii virale (inclusiv reactivarea virusului hepatitei B). Unele dintre aceste infecţii pot fi severe, conducând la septicemie, insuficienţă respiratorie și/sau hepatică și deces [37, 38]. Se justifică astfel o abordare clinică prudentă în sensul optimizării igienei orale prin utilizarea apelor de gură pe bază de soluţie salină. Ca și în cazul altor tipuri de mucozite orale cauzate de terapia antineoplazică, instruirea pacientului cu privire la tipurile și gestionarea leziunilor mucoasei orale cauzate de inhibitorii mtor este extrem de importantă pentru atenuarea ulceraţiilor orale severe, maximizarea complianţei pacientului și a rezultatelor clinice. 145

6 Peterson et al. Tabel 1. Exemplu de Protocol de îngrijire orală de bază (avizat de experţi) Există două strategii esenţiale pentru atenuarea procesului lezional de la nivelul mucoasei orale înainte și pe durata tratamentului: Menţinerea suportului nutriţional optim pe parcursul întregii perioade de administrare a terapiei antineoplazice. Crearea unei rutine de igienă orală zilnică, constând din periajul dentar şi gingival de patru ori pe zi, folosind o periuţă de dinţi moale și apă de gură. Acest tip de abordare poate contribui la reducerea și, în mod ideal, la prevenirea leziunilor tisulare ale mucoasei orale și a durerii aferente, la evitarea compromiterii nutriţionale și a efectelor adverse asociate. Informaţiile următoare sunt prezentate sub forma unei liste de instrucţiuni pentru pacient; se recomandă coroborarea acestora cu îndrumările medicului specialist Măsuri generale Inspectaţi mucoasa cavităţii bucale zilnic. Adresaţi-vă echipei de specialişti în îngrijire dentară pentru a elimina factorii cu potenţial traumatic (cum ar fi protezele dentare inadecvate; dinţi fracturaţi). Aplicaţi pe buze un unguent (steril) pe bază de vaselină/parafină albă (petrolatum), balsam sau cremă de buze. Aveţi în vedere faptul că unguentele cu vaselina/parafina albă (petrolatum) nu trebuie utilizate pe perioade lungi la nivelul buzelor, deoarece favorizează deshidratarea celulelor mucoasei și au efect ocluziv, care se corelează cu riscul de infecţie secundară. Consumaţi multe lichide pentru a menţine cavitatea bucală umectată Periajul dentar și gingival Folosiţi o periuţă de dinţi moale sau beţişor cu vată (după cum toleraţi) după mese şi înainte de culcare. Utilizarea unei periuţe moi pentru periajul dentar reduce riscul sângerărilor gingivale. În fiecare lună trebuie să folosiţi o nouă periuţă de dinţi cu peri moi. Curăţaţi dantura şi gingia cu ajutorul unei paste de dinţi pe bază de fluor, cu acţiune blândă şi care nu produce spumă. Periaţi dinţii de două ori pe zi (după mese şi înainte de culcare) aplicând metoda Bass sau metoda Bass modificată. În cazul în care folosiţi o periuţă de dinţi electrică, aplicaţi tehnicile menţionate în descrierea produsului. După utilizare, clătiţi bine cu apă periuţa de dinţi şi puneţi-o într-o cană, cu partea folosită la periaj în sus. Dacă sunteţi obişnuit să procedaţi astfel, curăţaţi zona dintre dinţi o dată pe zi. Adresaţi-vă specialistului în igienă orală/stomatologului pentru a vă recomanda cele mai adecvate instrumente de curăţare interdentară (aţă dentară, scobitoare, periuţe). În cazul în care nu sunteţi obișnuit să folosiţi cu regularitate instrumente de curăţare interdentară, nu începeţi să le utilizaţi în timpul terapiei antineoplazice, deoarece pot penetra bariera epitelială și produce sângerări gingivale. Clătirea gurii Îngrijirea protezelor Evitarea stimulilor dureroși Clătiţi gura cu o apă de gură fără alcool la trezire şi de cel puţin patru ori pe zi după periaj, timp de ~1 min, folosind o cantitate de 15 ml; faceţi gargară, apoi scuipaţi. În prima jumătate de oră după clătirea gurii, evitaţi să consumaţi alimente sau băuturi. Scoateţi proteza înainte de parcurgerea rutinei de îngrijire orală. Spălaţi proteza prin periere cu pastă de dinţi și clătiţi cu apă; curăţaţi gingiile. Amânaţi purtarea protezei cât mai mult timp posibil, până când mucoasa cavităţii bucale este vindecată. Dacă sunteţi internat în spital, puneţi și lăsaţi proteza în soluţie antimicrobiană (de ex, clorhexidină 0,2%, dacă este disponibilă) înainte de a o introduce în gură. Fumatul Alcoolul Anumite alimente precum roşiile, citricele, băuturile fierbinţi şi alimentele condimentate, fierbinţi, crude sau crocante. management terapeutic O serie de organizaţii reunind profesioniști din domeniul sănătății au făcut publice strategii de management al mucozitei orale și/sau gastrointestinale cauzate de terapiile antineoplazice în doze mari. Printre acestea se numără: Asociaţia Multinaţională de Terapie Suportivă în Cancer (MASCC, Multinational Association of Supportive Care in Cancer)/ Societatea Internaţională pentru Oncologie Orală (ISOO, International Society of Oral Oncology) Societatea de Îngrijire în Oncologie (ONS, Oncology Nursing Society) Societatea Americană de Oncologie Clinică (ASCO, American Society of Clinical Oncology) Reţeaua Naţională Globală de Cancer (NCCN, National Comprehensive Cancer Network). 146 Strategiile abordate în elaborarea acestui ansamblu de informaţii privind managementului terapeutic variază de la analizele sistematice (de ex. MASCC/ISOO) la o coroborare a analizelor sistematice cu opiniile experţilor în domeniu (de ex. NCCN). Ghidurile ESMO pe 2015 privind managementul mucozitei sunt structurate pe trei domenii: (i) Ghidurile MASCC/ISOO pentru managementul mucozitei cauzate de chimioterapie și/sau radioterapie la nivelul capului și gâtului [3] (ii) Date devenite recent disponibile cu privire la alimentaţia enterală sistemică [5 9] (iii) Opiniile experţilor în domeniu asupra managementului mucozitei cauzate de terapiile antineoplazice ţintite [4, 17, 18, 39], întemeiate parţial pe strategiile de management terapeutic al ulcerelor aftoase recurente, raportate anterior [40].

7 Managementul mucozitei orale şi gastrointestinale: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare Tabel 2. Ghidurile MASCC/ISOO de practică clinică pentru mucozita orală și gastrointestinală [3] [(nivelul de evidență aferent fiecărei recomandări este specificat în paranteză după recomandarea propriu-zisă)] Mucozita orală RECOMANDĂRI ÎN FAVOAREA UNEI INTERVENŢII (există dovezi solide care susţin eficacitatea în contextul terapeutic menţionat) 1) Comitetul de experţi recomandă crioterapia orală timp de 30 min pentru prevenţia mucozitei orale la pacienţii care primesc chimioterapie cu 5-fluorouracil în bolus (II). 2) Comitetul de experţi recomandă utilizarea factorului-1 de creștere a keratinocitelor umane produs prin tehnologia recombinării ADN (keratinocyte growth factor-1, KGF-1/palifermin) pentru prevenirea mucozitei orale (în doză de 60 μg/kg pe zi, timp de 3 zile, înainte de tratamentul de condiţionare și timp de 3 zile după transplant) la pacienţii cărora li se administrează chimioterapie în doze mari asociată cu iradierea întregului corp, urmată de transplant autolog de celule stem pentru tratarea unei boli hematologice maligne (II). 3) Comitetul de experţi recomandă utilizarea terapiei cu laser de nivel scăzut (lungime de undă de 650 nm, putere de 40 mw, fiecare centimetru pătrat fiind tratat pe intervalul de timp necesar cu o doză de energie de până la 2 J/cm 2 ), pentru prevenirea mucozitei orale la pacienţii care primesc TCSH condiţionat cu chimioterapie în doză mare, asociată sau nu cu iradierea întregului corp (II). 4) Comitetul de experţi recomandă utilizarea analgeziei cu morfină controlată de pacient pentru tratarea durerii cauzate de mucozita orală la pacienţii supuși TCSH (II). 5) Comitetul de experţi recomandă utilizarea apelor de gură pe bază de benzidamină pentru prevenţia mucozitei induse de iradiere la pacienţii cu cancer al capului și gâtului trataţi cu doze moderate de radioterapie (până la 50 Gy), fără chimioterapie concomitentă (I). SUGESTII ÎN FAVOAREA UNEI INTERVENŢII (există dovezi mai puţin solide care să susţină eficacitatea în contextul terapeutic menţionat) 1) Comitetul de experţi sugerează să fie aplicate protocoalele de îngrijire orală în scopul prevenirii mucozitei orale pentru toate categoriile de vârstă și strategiile de tratament antineoplazic (III). 2) Comitetul de experţi sugerează utilizarea crioterapiei orale pentru prevenţia mucozitei orale la pacienţii trataţi cu melfalan în doză mare, asociat sau nu cu iradierea întregului corp, ca tratament de condiţionare pentru TCSH (III). 3) Comitetul de experţi sugerează utilizarea terapiei cu laser de nivel scăzut (lungime de undă de ~632,8 nm) pentru prevenirea mucozitei orale la pacienţii cu carcinom de cap și gât trataţi cu radioterapie, fără chimioterapie concomitentă (III). 4) Comitetul de experţi sugerează faptul că administrarea transdermică de fentanil ar putea fi eficace în tratarea durerii induse de mucozita orală la pacienţii care primesc chimioterapie convenţională sau în doze mari, asociată sau nu cu iradierea întregului corp (III). 5) Comitetul de experţi sugerează faptul că utilizarea apei de gură cu morfină în concentraţie de 0,2% ar putea fi eficace în tratarea durerii induse de mucozita orală la pacienţii care primesc chimioradioterapie pentru tratarea cancerului de cap și gât (III). 6) Comitetul de experţi sugerează faptul că utilizarea apei de gură cu 0,5% doxepină poate fi eficace în tratarea durerii induse de mucozita orală (IV). 7) Comitetul de experţi sugerează faptul că administrarea de suplimente de zinc pe cale orală poate contribui la prevenţia mucozitei orale la pacienţii trataţi cu radioterapie sau chimioradioterapie (III). RECOMANDĂRI ÎMPOTRIVA UNEI INTERVENŢII (există dovezi solide care indică lipsa eficacităţii în contextul terapeutic menţionat) 1) Comitetul de experţi recomandă să nu se utilizeze drajeuri antimicrobiene de PTA (polimixină, tobramicină, amfotericină B) și BCoG (bacitracină, clotrimazol, gentamicină) și pastă de PTA pentru prevenţia mucozitei orale la pacienţi care primesc radioterapie pentru cancerul de cap și gât (II). 2) Comitetul de experţi recomandă să nu se utilizeze apa de gură antimicrobiană cu iseganan pentru prevenţia mucozitei orale la pacienţi trataţi cu radioterapie sau chimio- și radioterapie concomitente pentru cancerul de cap și gât (II). 3) Comitetul de experţi recomandă să nu se utilizeze apa de gură cu sucralfat pentru prevenţia mucozitei orale la pacienţi trataţi cu chimioterapie antineoplazică (I) sau la pacienţii care primesc radioterapie (I) sau chimioterapie și radioterapie concomitente (II) pentru cancerul de cap și gât. 4) Comitetul de experţi recomandă să nu se utilizeze apa de gură cu sucralfat pentru tratarea mucozitei orale la pacienţi trataţi cu chimioterapie antineoplazică (I) sau la pacienţii care primesc radioterapie (II) pentru cancerul de cap și gât. 5) Comitetul de experţi recomandă să nu se utilizeze tratamentul cu glutamină pe cale intravenoasă pentru prevenţia mucozitei orale la pacienţii trataţi cu chimioterapie în doză mare, asociată sau nu cu iradierea întregului corp, ca tratament de condiţionare pentru TCSH (II). SUGESTII ÎMPOTRIVA UNEI INTERVENŢII (există dovezi mai puţin solide care indică lipsa eficacităţii în contextul terapeutic menţionat) 1) Comitetul de experţi sugerează să nu se utilizeze apa de gură pe bază de clorhexidină pentru prevenţia mucozitei orale la pacienţii trataţi cu radioterapie pentru cancer de cap și gât (III). 2) Comitetul de experţi sugerează să nu se utilizeze apele de gură cu factor de stimulare a coloniilor de macrofage-granulocite (GM-CSF) pentru prevenţia mucozitei orale la pacienţii care primesc chimioterapie în doze mari înainte de transplantul alogen sau autogen de celule stem (II). 3) Comitetul de experţi sugerează să nu se utilizeze apa de gură pe bază de misoprostol pentru prevenţia mucozitei orale la pacienţii trataţi cu radioterapie pentru cancer de cap și gât (III). 4) Comitetul de experţi sugerează să nu se utilizeze tratamentul sistemic cu pentoxifilină, administrat pe cale orală, pentru prevenţia mucozitei la pacienţii supuși transplantului de măduvă osoasă (III). 5) Comitetul de experţi sugerează să nu se utilizeze tratamentul sistemic cu pilocarpină, administrat pe cale orală, pentru prevenţia mucozitei orale la pacienţii trataţi cu radioterapie pentru cancer de cap și gât (III) sau la cei trataţi cu chimioterapie în doze mari, asociată sau nu cu iradierea întregului corp, în vederea TCSH (II). 147

8 Peterson et al. Tabel 2. continuare Mucozita gastrointestinală (neincluzând cavitatea bucală) RECOMANDĂRI ÎN FAVOAREA UNEI INTERVENŢII (există dovezi solide care susţin eficacitatea în contextul terapeutic menţionat) 1) Comitetul de experţi recomandă administrarea de amifostină pe cale intravenoasă, la o doză 340 mg/m 2, pentru prevenţia proctitei de iradiere la pacienţii trataţi cu radioterapie (II). 2) Comitetul de experţi recomandă administrarea de octreotid pe cale subcutanată, în doză de cel puţin 100 μg de două ori pe zi pentru tratarea diareei induse de chimioterapia cu doze standard sau doze înalte, asociată cu TCSH, în cazul în care tratamentul cu loperamidă este ineficace (II). SUGESTII ÎN FAVOAREA UNEI INTERVENŢII (există dovezi mai puţin solide care să susţină eficacitatea în contextul terapeutic menţionat) 1) Comitetul de experţi sugerează utilizarea amifostinei i.v. pentru prevenirea esofagitei induse de chimioterapia și radioterapia concomitente la pacienţi cu carcinom pulmonar fără celule mici (III). 2) Comitetul de experţi sugerează utilizarea clismelor cu sucralfat pentru tratarea proctitei cronice induse de iradiere la pacienţii cu hemoragii rectale (III). 3) Comitetul de experţi sugerează utilizarea unei doze de 500 mg de sulfasalazină de două ori pe zi administrată pe cale orală pentru prevenţia enteropatiei induse de radiaţii la pacienţii trataţi cu radioterapie la nivel pelvin (II). 4) Comitetul de experţi sugerează utilizarea de probiotice care conţin specia Lactobacillus pentru prevenirea diareei la pacienţii trataţi cu chimioterapie și/sau radioterapie pentru afecţiuni maligne pelvine (III). 5) Comitetul de experţi sugerează utilizarea oxigenoterapiei hiperbare pentru tratarea proctitei induse de radiaţii la pacienţii cu tumori solide care primesc radioterapie (IV). RECOMANDĂRI ÎMPOTRIVA UNEI INTERVENŢII (există dovezi solide care indică lipsa eficacităţii în contextul terapeutic menţionat) 1) Comitetul de experţi recomandă să nu se utilizeze tratamentul sistemic cu sulfacralat, administrat pe cale orală, pentru tratarea mucozitei gastrointestinale la pacienţii care primesc radioterapie pentru tumori solide (IV). 2) Comitetul de experţi recomandă să nu se utilizeze 5-acid acetilsalicilic (ASA) și substanţe înrudite precum mesalazina și olsalazina, administrate pe cale orală, pentru prevenţia diareei acute induse de radiaţii la pacienţii care primesc radioterapie pentru afecţiuni maligne pelvine (I). 3) Comitetul de experţi recomandă să nu se utilizeze misoprostol supozitoare pentru prevenţia proctitei acute induse de radiaţii la pacienţii trataţi cu radioterapie pentru cancerul de prostată (I). SUGESTII ÎMPOTRIVA UNEI INTERVENŢII (există dovezi mai puţin solide care indică lipsa eficacităţii în contextul terapeutic menţionat) Nu există. Republicat după [3] The Authors. Cancer publicat de Wiley Periodicals, Inc. în numele American Cancer Society. Acesta este un articol cu acces liber conform termenilor licenţei Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs, care permit utilizarea și difuzarea în orice medii, cu condiţia citării adecvate a lucrării originale, a utilizării în scopuri necomerciale și fără a se aduce modificări sau adaptări conţinutului. Gy, gray; TCSH, transplant de celule stem hematopoietice; MASCC/ISOO, Multinational Association of Supportive Care in Cancer and International Society of Oral Oncology (Asociaţia Multinaţională de Terapie Suportivă în Cancer și Societatea Internaţională pentru Oncologie Orală). a) Ghidurile MASCC/ISOO pentru managementul mucozitei cauzate de chimioterapie și/sau radioterapie la nivelul capului și gâtului Aceste ghiduri elaborate de MASCC/ISOO [3] reflectă cele mai avansate orientări știinţifice în domeniu la nivel de analiză sistematică (Tabelul 2) Autorii acestei versiuni a ghidului ESMO au restructurat conţinutul ghidului MASCC/ISOO pentru a facilita într-o mai mare măsură utilizarea de către clinician (Tabelele 3 și 4). Pe lângă această restructurare de conţinut, în Tabelul 3 s-a inclus următoarea revizuire cu privire la utilizarea tratamentului cu palifermin pentru prevenţia mucozitei orale la pacienţii supuși transplantului de celule stem hematopoietice: cu afecţiuni hematologice maligne trataţi cu chimioterapie și/sau agenţi ţintiţi și/sau TCSH asociat sau nu cu iradierea întregului corp (TBI, total body irradiation) (tratamentul doar cu radioterapie loco-regională fiind exclus), și la care se anticipează apariţia mucozitei orale de grad 3 sau Această revizuire a fost efectuată pentru a reflecta modificările din prospect apărute în ultimii ani și aprobate de Administraţia pentru Alimente și Medicamente din SUA. b) Date devenite recent disponibile cu privire la alimentaţia enterală sistemică. Recent au devenit disponibile date cu privire la impactul alimentaţiei enterale sistemice ca măsură profilactică. În cadrul acestei modelări, iniţierea nutriţiei enterale sistemice se face anterior începerii chimioradioterapiei, în scopul prevenirii compromisului nutriţional/compromiterii nutriționale asociate cu mucozita orală și pentru optimizarea intensităţii dozei terapeutice pe durata chimioradioterapiei pentru carcinom de cap și gât și carcinom esofagian [5 9]. În ţările francofone, SFNEP și AFSOS au publicat recomandări detaliate pentru îngrijirea pacienţilor cu neoplazii [10 12]. Având în vedere frecvenţa cazurilor de mucozită și în scopul optimizării tratamentului antineoplazic la această cate-

9 Managementul mucozitei orale şi gastrointestinale: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare gorie de pacienţi, ipoteza alimentaţiei enterale sistemice prin gastrostomie sau tub nazogastric ca strategie profilactică a fost explorată într-o serie de studii clinice la pacienţi cu carcinom de cap și gât trataţi cu chimioradioterapie și expuși riscului de mucozite. Din nefericire, sunt disponibile doar analize retrospective sau studii clinice randomizate grevate de limitări semnificative [7 9]. Nu este posibilă formularea unei recomandări ferme în favoarea acestei strategii profilactice. În consecinţă, identificarea pacienţilor la risc care ar necesita nutriţie enterală sistematică înainte de iniţierea chimioradioterapiei rămâne o chestiune incertă și la latitudinea medicilor responsabili de tratamentul oncologic al pacientului. c) Opiniile experţilor în domeniu asupra managementului mucozitei cauzate de terapiile antineoplazice ţintite În absenţa datelor validate din studiile clinice, se pot lua un considerare recomandările bazate pe opiniile experţilor din analiza realizată de Boers-Doets et al. [4] și de alţi autori [17, 18] după cum sunt prezentate în Tabelul 5. Aceste afirmaţii reflectă cele mai avansate orientări știinţifice existente la data actuală. Tabel 3. Ghid privind mucozita cavităţii orale Modificat după ghidurile MASCC/ISOO de practică clinică pentru mucozita orală [3] (nivelul de evidență aferent fiecărei recomandări este specificat în paranteză după recomandarea propriu-zisă). / Diagnostic Terapie Intervenţie tratament Cancer de orice tip Toate modalităţile de tratament antineoplazic Chimioterapie cu 5-fluorouracil în bolus Transplant de măduvă osoasă Chimioterapie convenţională și chimioterapie în doze mari, asociată sau nu cu iradierea întregului corp Transplant cu celule stem Chimioterapie Protocoalele de îngrijire orală: Comitetul de experţi sugerează să fie aplicate protocoalele de îngrijire orală în scopul prevenirii mucozitei orale pentru toate categoriile de vârstă și strategiile de tratament antineoplazic (III). Apă de gură cu doxepină: Comitetul de experţi sugerează faptul că utilizarea apei de gură cu 0,5% doxepină poate fi eficace în tratarea durerii induse de mucozita orală (IV). Crioterapia orală: Comitetul de experţi recomandă crioterapia orală timp de 30 min pentru prevenţia mucozitei orale la pacienţii care primesc chimioterapie cu 5-fluorouracil în bolus (II). Pentoxifilină: Comitetul de experţi sugerează să nu se utilizeze tratamentul sistemic cu pentoxifilină, administrat pe cale orală, pentru prevenţia mucozitei la pacienţii supuși transplantului de măduvă osoasă (III). Fentanil administrat transdermic: Comitetul de experţi sugerează faptul că administrarea transdermică de fentanil ar putea fi eficace în tratarea durerii induse de mucozita orală la pacienţii care primesc chimioterapie convenţională și chimioterapie în doze mari, asociată sau nu cu iradierea întregului corp (III). Terapie cu laser de nivel scăzut: Comitetul de experţi recomandă utilizarea terapiei cu laser de nivel scăzut (lungime de undă de 650 nm, putere de 40 mw, fiecare centimetru pătrat fiind tratat pe intervalul de timp necesar cu o doză de energie de până la 2 J/cm 2 ), pentru prevenirea mucozitei orale la pacienţii care primesc TCSH condiţionat cu chimioterapie în doză mare, asociată sau nu cu iradierea întregului corp (II). GM-CSF: Comitetul de experţi sugerează să nu se utilizeze apele de gură cu factor de stimulare a coloniilor demacrofage-granulocite (GM-CSF) pentru prevenţia mucozitei orale la pacienţii care primesc chimioterapie în doze mari înainte de transplantul alogen sau autogen de celule stem (II) Pilocarpină: Comitetul de experţi sugerează să nu se utilizeze tratamentul sistemic cu pilocarpină, administrat pe cale orală pentru prevenţia mucozitei orale la pacienţii trataţi cu chimioterapie în doză mare, asociată sau nu cu iradierea întregului corp, ca tratament de condiţionare pentru TCSH (II). Glutamină: Comitetul de experţi recomandă să nu se utilizeze tratamentul cu glutamină i.v. pentru prevenţia mucozitei orale la pacienţii trataţi cu chimioterapie în doză mare, asociată sau nu cu iradierea întregului corp, ca tratament de condiţionare pentru TCSH (II). Apa de gură antimicrobiană cu iseganan: Comitetul de experţi recomandă să nu se utilizeze apa de gură antimicrobiană cu iseganan pentru prevenţia mucozitei orale la pacienţi trataţi cu chimioterapie în doză mare, asociată sau nu cu iradierea întregului corp, înainte de TCSH (II). Morfină: Comitetul de experţi recomandă utilizarea analgeziei cu morfină controlată de pacient pentru tratarea durerii cauzate de mucozita orală la pacienţii supuși TCSH (II). Apa de gură cu sucralfat: Comitetul de experţi recomandă să nu se utilizeze apa de gură cu sucralfat pentru prevenţia mucozitei orale la pacienţii trataţi cu chimioterapie antineoplazică (I). 149