TRATAMENTUL OSTEOPOROZEI PRIMARE Cristina Căpățînă, Cătălina Poiană Institutul Național de Endocrinologie CI Parhon, București, România și Universitatea de Medicină și Farmacie Carol Davila București Adresa pentru corespondență: Cristina Căpățână Departament Endocrinologie UMF Carol Davila București, Secția de Patologie hipofizară și neuroendocrină a Institutului National de Endocrinologie CI Parhon Bd. Aviatorilor 34-36, sector 1, București E-mail: cristina.capatina@yahoo.com Primit: 24.02.2016 Acceptat: 30.06.2016 Med Con June 2016 Vol 11, No 2, 79-85 Rezumat Osteoporoza primară este o afecțiune cu o prevalență în continuă creștere, în special în grupul femeilor postmenopauză. Atât prevalența ridicată cât și numărul mare de complicații și costurile enorme aduse sistemelor de sănătate de către acestea, fac ca tratamentul osteporozei să fie un domeniu prioritar. În prezent arsenalul terapeutic dispune de un mare număr de mijloace de tratament începând de la mijloace non-farmacologice, suplimente cu calciu și preparate de vitamina D, până la un mare număr de medicamente active: bisfosfonați, denosumab, teriparatid. Alte clase de medicamente folosite pe scară largă în trecut se folosesc tot mai puțin astăzi (estrogeni, calcitonină). Prioritatea cercetării în acest domeniu a dus la descoperirea a numeroase molecule active aflate în studii clinice. În concluzie, tratamentul osteoporozei primare este complex, putând face uz de un mare număr de preparate active tratamentul este necesar a fi condus de către un specialist cu expertiză în domeniu. Cuvinte cheie: osteoporoza, vitamina D, bisfosfonați, denosumab, teriparatid Introducere Osteoporoza afectează peste 200 de milioane de indivizi la nivel global și este asociată numai în Statele Unite cu peste 2 milioane de fracturi anual [1]. Osteoporoza primară este o afecțiune a cărei etiopatogenie este încă incomplet cunoscută și care apare la vârstnici și în perioada postmenopauză. Este o boală metabolică osoasă caracterizată prin masa osoasă scăzută, deteriorarea microarhitecturii țesutului osos, cu fragilitate osoasă consecutivă și risc crescut de fractură. Prin contrast, osteoporoza secundară are o cauză bine precizată (anumite afecțiuni cronice, administrare de medicamente, etc). Osteoporoza afectează primordial sexul feminin (peste două treimi din cazuri). O explicație este aceea că masa osoasă de vârf este mai crescută la bărbați, de aceea riscul lor global este mai redus. Totuși, bărbații vârstnici sunt și ei expuși riscului de osteoporoză. Factorii de risc principali pentru osteoporoză sunt sexul feminin, vârsta peste 65 de ani, menopauza, deficitul hormonilor gonadici, greutate corporală redusă, deficitul de calciu și vitamină D, fumatul sau consumul cronic de alcool, istoricul familial de fracturi de fragilitate. Întrucât osteoporoza este oligosimptomatică, testarea masei oase este recomandată la toate femeile sub 65 de ani sau bărbații între 50-70 de ani cu factori de risc pentru osteoporoză, precum și la toate femeile peste 65 de ani, sau bărbații peste 70 de ani. Tratamentul osteoporozei are drept scop conservarea masei osoase, scăderea riscului de fracturi de fragilitate și a comorbidităților asociate, asigurarea nutriției optime [2]. Obiectivul final al tratamentului este reducerea riscului de fractură de fragilitate. 79
MEDICAL CONNECTIONS NUMBER 2 (42) JUNE 2016 Măsuri generale Aspectele nutriționale se adresează aportului de calciu, proteine, vitamină D și recomandă suplimentarea zilnică cu cel puțin 1000mg de calciu, 800UI vitamină D și 1g/kg corp de proteine [2]. Măsurile specifice adresate scăderii riscului de cădere cuprind următoarele: evaluarea și corectarea tulburărilor de vedere (consult oftalmologic, prescriere de ochelari); reducerea, pe cât posibil, a consumului de substanțe (de exemplu anxiolitice, antidepresive, alcool) care sunt asociate cu afectarea echilibrului și/sau a stării de conștiență; îndepărtarea obstacolelor prezente pe traseele casnice ale pacientului; iluminare corespunzătoare a căilor de acces folosite de către pacient în mediul casnic; acoperirea suprafețelor alunecoase cu materiale antiderapante, etc [3]. Tratamentul farmacologic al osteoporozei influențează metabolismul osului și intervine atât în procesul de resorbție, cât și de formare a osului. Cele mai utilizate terapii sunt raloxifenul (care face parte din clasa modulatori selectivi de receptori estrogenici SERM), bisfosfonații (alendronat, ibandronat, risedronat), derivații de parathormon, ranelatul de stronțiu, densumsab. Tratamentul de substituție hormonală este folosit ca o a doua linie de tratament. Calciul și Vitamina D Vitamina D (VD) nativă există sub 2 forme: vitamina D 2 (sintetizată de către plante) și vitamina D 3, sintetizată la nivel cutanat prin transformarea precursorului 7-dehidrocolesterolul sub efectul radiațiilor solare [4]. O sursă importantă de VD sunt alimentele, printre care: ouăle, produsele lactate, peștele gras. Pentru a fi activate ambele forme ale VD sunt necesare două etape de hidroxilare enzimatică. Prima are loc în ficat sub acțiunea 25 hidroxilazei (producând 25 hidroxi VD, 25OHD, calcidiol), cea de-a doua în rinichi, catalizată de 1α-hidroxilază și duce la producerea substanței active, 1,25 dihidroxivitamina D (1,25 OH 2 D, calcitriol). Concentrația serică a 25OHD se corelează pozitiv cu densitatea minerală osoasă (DMO) [5]. Administrarea de VD crește DMO şi reduce pierderea de masă osoasă la indivizii cu vârste de peste 65 de ani [6,7]. Concentraţia serică a 25OHD este semnificativ corelată negativ cu riscul de fractură [8]. Suplimentarea cu VD în doză de minim 800UI/zi scade riscul de fractură de şold şi nonvertebrală [9]. Nivelul ţintă al concentraţiei de 25OHD care trebuie atins pentru susţinerea unui efect consistent antifractură este de minim 75nmol/l (echivalent cu 30ng/ml) [10,11]. Doza zilnică de vitamina D 3 necesară pentru a atinge acest nivel este de cca 20-25μg/zi (echivalent cu 800-1000UI) [12]. Administrarea preparatelor de VD are efecte benefice și indirect, prin îmbunătățirea funcției și performanței musculare. Concentrația serică a 25OHD este direct corelată cu forţa musculară corectată pentru vârstă şi sex [14], cu diverși indicatori de performanță musculoscheletică (de exemplu viteza mersului, timpul de realizare a testului sit-to-stand) [13]. Suplimentarea cu VD are un efect semnificativ asupra forţei musculare la indivizi cu deficit semnificativ de VD (25OHD 25 nmol/l), dar nu și la cei fără deficit marcat de VD [14]. Tabel I. Mijloace de tratament farmacologic disponibile pentru managementul osteoporozei Indicație Scăderea riscului de fractură Comentarii Prevenție Tratament Vertebrală Nonvertebrală Șold Agenți antiresorbtivi Alendronat da da da da da Administrare săptămânală Ibandronat da da da - - Administrare orală lunar sau iv la 3 luni Risedronat da da da da da Administrare săptămânală sau lunară Zoledronat - da da da da Administrare iv anuală Raloxifen da da da - - Prevenție cancer mamar Calcitonină - da da - - Denosumab - da da da da Injectabil la 6 luni Estrogen da - da da da Reacții adverse Agenți anabolici Teriparatid - da da da - Injectabil subcutanat Alte Ranelat de stronțiu - da da da 80 Căpățînă et al
MEDICAL CONNECTIONS NUMBER 2 (42) JUNE 2016 Administrarea de VD se asociază cu scăderea incidenţei căderilor, dar numai la doze mari (800-1000UI), cu atingerea unor concentrații postterapeutice satisfăcătoare și numai la pacienții cu deficit de VD bazal [15]. Rolul asocierii uzuale a calciului la tratamentul cu VD este susținut de studiile care raportează că asocierea este necesară pentru a scădea riscul de fractură. Riscul relativ de fractură de șold în cazul administrării exclusive de VD a fost de 1,1 într-o metaanaliză a studiilor publicate, în timp ce pentru asocierea cu calciu, riscul relativ combinat a fost de 0,82 [16]. Calcitriolul nu este în mod uzual folosit în tratamentul osteoporozei (printre altele din cauza riscului mai crescut de reacții adverse și al hipercalcemiei), dar este aprobat pentru tratamentul bolii renale osoase [17]. Bifosfonații Bifosfonații sunt clasa cea mai utilizată în tratamentul osteoporozei. Administrarea acestora exercită un efect antiresorbtiv potent prin scăderea activării osteoclastelor și stimularea apoptozei osteoclastelor [18]. Biodisponibilitatea în administrare orală este destul de redusă (sub 1%) și există riscul de iritare a mucoasei esofagiene. Din acest motiv se recomandă ca administrarea orală să fie a jeun, cu o cantitate suficientă de apă și cu evitarea clinostatismului minim 30 de minute (pentru a scădea riscul de reacții adverse esofagiene). Bifosfonații sunt stocați în proporție de aproximativ 50% în sistemul osos, unde timpul de înjumătățire este foarte lung. Administrarea bifosfonaților este contraindicată la pacienții cu hipocalcemie și necesită multă precauție la cei cu afectare semnificativă a funcției renale (rată a filtrării glomerulare sub 30-35ml/min) și cu afectare a tractului gastrointestinal superior. Administrarea intravenoasă se asociază relativ frecvent cu reacții de fază acută, care răspund la tratament simptomatic. O reacție adversă rară este osteonecroza mandibulară, raportată în special la pacienți oncologici, mai ales la cei cu afecțiuni stomatologice, proceduri stomatologice invazive, igienă orală deficitară. La pacienții cu osteoporoză incidența acestei reacții adverse este extrem de redusă 1/100.000 [2]. Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (Selective Estrogen-Receptor Modulators, SERM) Preparatele din clasa SERM au afinitate de legare pentru receptorul estrogenic și funcționează ca agoniști sau antagoniști ai acestora în diverse țesuturi, în funcție de ansamblul de evenimente intracelulare declanșate în fiecare țesut-țintă de legarea SERM de receptorul estrogenic. Raloxifenul este singurul preparat din clasa SERM disponibil în practica clinică pentru prevenția și tratamentul osteoporozei postmenopauză. Studiul Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) [19] a demonstrat reducerea cu 30-50 % a riscului de fracturi vertebrale la femei cu sau fără fracturi vertebrale prevalente, dar fără efect semnificativ pe fracturile nonvertebrale. Totuși, o analiză posthoc a pacienților incluși în studiul MORE a arătat și scăderea riscului de fracturi non-vertebrale la pacienții cu riscul bazal maxim, respectiv cei cu fracturi vertebrale prevalente la baseline [20]. Unicul efect advers sever a fost creșterea incidenței trombozei venoase profunde pe durata tratamentului. Deosebit de importantă este scăderea semnificativă (cu cca 60%) a riscului de carcinom mamar invaziv [21], efect comparabil cu al tamoxifenului în populația cu risc crescut de malignitate [22]. În ceea ce privește riscul cardiopatiei ischemice, conform studiului RUTH (un studiu internațional multicentric randomizat, dublu-orb, placebo controlat) [23], Raloxifenul nu este un factor de risc semnificativ. Beneficiile Raloxifenului în reducerea riscului de cancer mamar invaziv și fractură vertebrală trebuie evaluate în raport cu creșterea riscului de tromboembolism venos și accident vascular cerebral fatal [23]. Denosumab Denosumab-ul este un anticorp monoclonal specific anti-receptor activator al ligandului factorului nuclear kappa B (Receptor activator of nuclear factor kappa-b ligand, RANKL), cu efect potent de inhibare a resorbției osoase prin inhibarea formării, acțiunii și duratei de viață a osteoclastelor. Se administrează sub forma de Table II. Eficacitatea relativă a diverșilor bifosfonați Fracturi vertebrale Fracturi șold Fracturi non-vertebrale Referință Comentarii Alendronat 50% studiul FIT la femei cu fracturi [34;35] vertebrale prevalente Risedronat 50% 33% la femei cu fracturi vertebrale prevalente Ibandronat - [36] Zoledronat iv 70% 40% [37] 81
MEDICAL CONNECTIONS NUMBER 2 (42) JUNE 2016 injecții subcutanate la interval de 6 luni. Este eficient atât în osteoporoza primară unde reduce riscul de fractură vertebrală, de șold și non-vertebrală, dar și în cea secundară afecțiunilor maligne și reumatologice. Contrar temerilor inițiale legate de administrarea pe termen lung a unui preparat biologic, studiile raportate până în prezent nu au ridicat problema unor reacții adverse grave [24]. Teriparatid, peptid din familia parathormonului Deși administrarea continuă de parathormon (PTH) (sau excesul cronic de PTH) duce la resorbția osului cortical, administrarea intermitentă de PTH (în injecții zilnice subcutanate) induce creșterea masei osoase, atât la nivelul osului cortical, cât și al celui trabecular [25]. În tratamentul osteoporozei se folosesc atât PTH intact (molecula peptidică având 84 de aminoacizi: 1-84), cât mai ales fragmentul N-terminal având 34 de aminoacizi (1-34), numit teriparatid (doza echivalentă fiind de cca 40% din molecula intactă de PTH 1-84). Astfel, doza de teriparatid recomandată este de 20μg zilnic în injecție subcutanată, doză care reduce nu doar riscul de fractură vertebrală, dar și pe cel de fractură non-vertebrală (spre deosebire de molecula intactă care reduce doar riscul de fractură vertebrală) [2]. Durata maximă de administrare aprobată pentru preparatele derivate din PTH este de până la 24 de luni. Reacțiile adverse sunt digestive, mialgii, cefalee, amețeli, hipercalcemie tranzitorie. Peptidele din familia PTH sunt contraindicate la pacienții cu turnover osos crescut (de exemplu hiperparatiroidism primar, boala Paget, neoplazii osoase primare sau secundare) și în insuficiența renală severă [2]. Preparatele din această clasă sunt recomandate pacienților cu osteoporoză severă care sunt neresponsivi, sau nu tolerează terapia antiresorbtivă [26]. Ranelatul de stronțiu Ranelatul de stronțiu este un agent antiosteoporotic care combină mecanismul antiresorbtiv cu cel osteoformator. În administrare zilnică reduce atât riscul de fractură vertebrală, cât și non-vertebrală la doza recomandată de 2g zilnic în administrare orală [27]. Preparatul este contraindicat la pacienți cu insuficiență renală severă. Ranelatul de stronțiu a fost asociat cu o incidență crescută a tromboembolismului venos în studiile de fază III, ceea ce a dus la contraindicarea relativă a acestuia la pacienții cu antecedente personale de tromboză venoasă profundă. Calcitonina Calcitonina este un hormon polipeptidic cu efecte antiresorbtive [28]. Poate fi administrată injectabil sau transnazal și are ca efect o ușoară creștere a DMO [29], precum și reducerea modestă a riscului de fracturi vertebrale [30,31]. Într-un studiu placebo-controlat pe durata a 5 ani, administrarea a 200UI calcitonină de somon (sub formă de spray nazal) a redus cu 33% riscul de noi fracturi vertebrale și a crescut cu 1% DMO la nivel lombar într-o cohortă largă de femei postmenopauză diagnosticate cu osteoporoză [31]. Tratamentul de substituție estrogenică Administrarea de estrogeni în osteoporoza indusă de statusul postmenopauză reduce accelerarea turnoverului osos, scade riscul de fracturi vertebrale și non-vertebrale cu cca 30% [32]; efectul nu prezintă însă remanență la întreruperea administrării [33]. Studiul Women s Health Initiative (WHI) a sugerat că raportul risc/beneficiu este destul de defavorabil în administrarea pe termen lung a tratamentului de substituție hormonală. Utilizarea combinată de estogeni conjugați și medroxiprogesteron acetat a fost asociată cu o creștere de cca 30% a riscului de cardiopatie ischemică cronică și cancer mamar, precum și o creștere de 40% a accidentelor vasculare cerebrale [34,35]. La femeile care au primit doar estrogeni conjugați (femei cu antecedente de histerectomie) nu s-a observat un risc crescut semnificativ de cancer mamar sau afectare cardiacă ischemică, ceea ce a ridicat problema unui posibil efect imputabil componentei progesteronice. Deși controversele asupra acestui aspect continuă, tratamentul de substituție hormonală nu mai reprezintă prima linie de tratament a osteoporozei postmenopauză. Un preparat derivat, tibolonul, are avantajul de a reduce atât rata fracturilor, cât și pe cea a cancerului mamar, dar crește riscul de accident vascular cerebral [26]. Tratamentul combinat Efectul antiresorbtiv poate fi potențat prin administrarea concomitentă a două medicamente antiosteoporotice din clase diferite, efectul nu se traduce în general prin scăderea suplimentară semnificativă a riscului de fractură. Ettinger și colab. [36], la pacienții tratați un timp îndelungat cu agenți antiresorbtivi (de obicei bifosfonați) care primesc ulterior tratament cu medicamente anabolice (de exemplu teriparatid), beneficiază de o eficiență terapeutică similară cu cea înregistrată de pacienții naivi la orice formă de tratament antiosteoporotic, în ciuda faptului că efectul pe DMO se instalează mai târziu la pacienții pretratați [36]. Nu există însă dovezi privind un efect sinergic al teriparatidului și bifosfonaților în administrare concomitentă, unii autori considerând chiar că utilizarea concomitentă de alendronat reduce efectele anabolice ale PTH [37]. Astfel, nu se recomandă ca cele două clase de medicamente (sau cel puțin alendronatul) să fie 82 Căpățînă et al
MEDICAL CONNECTIONS NUMBER 2 (42) JUNE 2016 folosite concomitent, ci secvențial [38]; există studii care sugerează că alți bifosfonați (de exemplu risedronat), sau unele SERM (raloxifen), nu reduc efectul anabolic al PTH [39]. În administrare secvențială se poate proceda și în sens contrar: un antiresorbtiv administrat după o perioadă de tratament cu teriparatid consolidează efectele benefice osoase ale acestuia [40]. Creșterea DMO la coloană și șold în cursul tratamentului cu alendronat este direct corelată cu scăderea riscului de fractură [41], însă în cazul risedronatului sau raloxifenului corelația nu este atât de bună [42,43]. Și în cazul ranelatului de stronțiu eficacitatea antifractură este major determinată de modificările BMD la nivelul șoldului [44] și în proporție de cca 30% în cazul teriparatidului [45]. Complianța la tratament Complianța la tratament este un aspect de importanță majoră, având în vedere că osteoporoza este o afecțiune cronică, în mare parte asimptomatică și care necesită un tratament de lungă durată. Complianța scazută la tratament se asociază în osteoporoză cu persistența turnoverului osos crescut, risc crescut de fractură și continuarea declinului densității minerale osoase [46]. De aceea, clinicianul trebuie să ia măsuri pentru a asigura tratamentul de lungă durată. Conflict de interese: nimic de declarat. Referințe 1. Sheyn D, Shapiro G, Tawackoli W, Jun DS, Koh Y, Kang KB, et al. PTH Induces Systemically Administered Mesenchymal Stem Cells to Migrate to and Regenerate Spine Injuries. MolTher. 2016;24(2):318-30. 2. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2013;24(1):23-57. 3. Kannus P, Sievanen H, Palvanen M, Jarvinen T, Parkkari J. Prevention of falls and consequent injuries in elderly people. Lancet. 2005;366(9500):1885-93. 4. Battault S, Whiting SJ, Peltier SL, Sadrin S, Gerber G, Maixent JM. Vitamin D metabolism, functions and needs: from science to health claims. Eur J Nutr. 2013;52(2):429-41. 5. Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, Dawson- Hughes B. Positive association between 25-hydroxy vitamin D levels and bone mineral density: a populationbased study of younger and older adults. Am J Med. 2004;116(9):634-9. 6. Dawson-Hughes B, Dallal GE, Krall EA, Harris S, Sokoll LJ, Falconer G. Effect of vitamin D supplementation on wintertime and overall bone loss in healthy postmenopausal women. Ann Intern Med. 1991;115(7):505-12. 7. Ooms ME, Roos JC, Bezemer PD, van der Vijgh WJ, Bouter LM, Lips P. Prevention of bone loss by vitamin D supplementation in elderly women: a randomized double-blind trial. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(4):1052-8. 8. Bischoff-Ferrari HA. Vitamin D and fracture prevention. Rheum Dis Clin North Am. 2012;38(1):107-13. 9. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Orav EJ. A pooled analysis of vitamin D dose requirements for fracture prevention. N Engl J Med. 2012;367(1):40-9. 10. Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour JP. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. Osteoporos Int. 2010;21(7):1151-4. 11. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911-30. 12. Dawson-Hughes B, Heaney RP, Holick MF, Lips P, Meunier PJ, Vieth R. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int. 2005;16(7):713-6. 13. Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ. Higher 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with better lower-extremity function in both active and inactive persons aged > or =60 y. Am J Clin Nutr. 2004;80(3):752-8. 14. Stockton KA, Mengersen K, Paratz JD, Kandiah D, Bennell KL. Effect of vitamin D supplementation on muscle strength: a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int. 2011;22(3):859-71. 15. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2009;339:b3692. 16. Boonen S, Lips P, Bouillon R, Bischoff-Ferrari HA, Vanderschueren D, Haentjens P. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin d supplementation: evidence from a comparative metaanalysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(4):1415-23. 17. Ringe JD, Schacht E. Prevention and therapy of osteoporosis: the roles of plain vitamin D and alfacalcidol. Rheumatol Int. 2004;24(4):189-97. 18. Hughes DE, Wright KR, Uy HL, et al. Bisphosphonates promote apoptosis in murine osteoclasts in vitro and in vivo. J Bone Miner Res. 1995;10:1478 83
MEDICAL CONNECTIONS NUMBER 2 (42) JUNE 2016 19. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA. 1999;282(7):637-45. 20. Delmas PD, Genant HK, Crans GG. Severity of prevalent vertebral fractures and the risk of subsequent vertebral and nonvertebral fractures: results from the MORE trial. Bone. 2003;33(4):522-32. 21. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA. 1999;281(23):2189-97. 22. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA. 2006;295(23):2727-41. 23. Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med. 2006;355(2):125-37. 24. Bogado CE, Boailchuk JA, Zanchetta MB, Massari FE, Zanchetta JR. Denosumab: an update. Drugs Today (Barc). 2011;47(8):605-13. 25. Hock JM, Gera I. Effects of continuous and intermittent administration and inhibition of resorption on the anabolic response of bone to parathyroid hormone. J Bone Miner Res. 1992;7(1):65-72. 26. Eastell R. Osteoporosis. Oxford Textbook of Endocrinology and Diabetes. New York: Oxford University Press Inc, 2011:701-11. 27. Reginster JY, Sarlet N, Lejeune E, Leonori L. Strontium ranelate: a new treatment for postmenopausal osteoporosis with a dual mode of action. Curr Osteoporos Rep. 2005;3(1):30-4. 28. Reginster JY. Effect of calcitonin on bone mass and fracture rates. Am J Med. 1991;91(5B):19S-22S. 29. Cranney A, Wells G, Willan A. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. II. Metaanalysis of alendronate for the treatment of postmenopausal women. Endocr Rev. 2002;23(4):508-16. 30. Cranney A, Guyatt G, Griffith L, Wells G, Tugwell P, Rosen C. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. IX: Summary of meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev. 2002;23(4):570-8. 31. Chesnut CH, III, Silverman S, Andriano K. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. PROOF Study Group. Am J Med. 2000;109(4):267-76. 32. Cauley JA, Robbins J, Chen Z. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: the Women s Health Initiative randomized trial. JAMA. 2003;290(13):1729-38. 33. Bagger YZ, Tanko LB, Alexandersen P. Two to three years of hormone replacement treatment in healthy women have long-term preventive effects on bone mass and osteoporotic fractures: the PERF study. Bone. 2004;34(4):728-35. 34. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women s Health Initiative Randomized Trial. JAMA. 2003;289(24):3243-53. 35. Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women s Health Initiative: a randomized trial. JAMA. 2003;289(20):2673-84. 36. Ettinger B, San MJ, Crans G, Pavo I. Differential effects of teriparatide on BMD after treatment with raloxifene or alendronate. J Bone Miner Res. 2004;19(5):745-51. 37. Black DM, Greenspan SL, Ensrud KE. The effects of parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2003;349(13):1207-15. 38. Finkelstein JS, Hayes A, Hunzelman JL, Wyland JJ, Lee H, Neer RM. The effects of parathyroid hormone, alendronate, or both in men with osteoporosis. N Engl J Med. 2003;349(13):1216-26. 39. Deal C, Omizo M, Schwartz EN. Combination teriparatide and raloxifene therapy for postmenopausal osteoporosis: results from a 6-month double-blind placebo-controlled trial. J Bone Miner Res. 2005;20(11):1905-11. 40. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE. One year of alendronate after one year of parathyroid hormone (1-84) for osteoporosis. N Engl J Med. 2005;353(6):555-65. 41. Cummings SR, Karpf DB, Harris F. Improvement in spine bone density and reduction in risk of vertebral fractures during treatment with antiresorptive drugs. Am J Med. 2002;112(4):281-9. 42. Watts NB, Geusens P, Barton IP, Felsenberg D. Relationship between changes in BMD and nonvertebral fracture incidence associated with risedronate: reduction in risk of nonvertebral fracture is not related to change in BMD. J Bone Miner Res. 2005;20(12):2097-104. 84 Căpățînă et al
MEDICAL CONNECTIONS NUMBER 2 (42) JUNE 2016 43. Sarkar S, Mitlak BH, Wong M, Stock JL, Black DM, Harper KD. Relationships between bone mineral density and incident vertebral fracture risk with raloxifene therapy. J Bone Miner Res. 2002;17(1):1-10. 44. Bruyere O, Roux C, Detilleux J. Relationship between bone mineral density changes and fracture risk reduction in patients treated with strontium ranelate. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(8):3076-81. 45. Chen P, Miller PD, Delmas PD, Misurski DA, Krege JH. Change in lumbar spine BMD and vertebral fracture risk reduction in teriparatide-treated postmenopausal women with osteoporosis. J Bone Miner Res. 2006;21(11):1785-90. 46. Reginster JY, Rabenda V, Neuprez A. Adherence, patient preference and dosing frequency: understanding the relationship. Bone. 2006;38(4 Suppl 1):S2-S6. 85