ASOCIEREA LICHENULUI PLAN BUCAL CU HEPATITA CRONICĂ CU VIRUS C. STUDIU RETROSPECTIV Carmen Gheorghe 1, Lelia Mihai 2, Ioanina Parlatescu 1, Şerban Ţovaru 1, Elena Coculescu 1 1 Disciplina Patologie Orală, Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila, Bucureşti, 2 Catedra de Patologie Orală, Universitatea de Medicină Titu Maiorescu, Bucureşti Adresa pentru corespondenţă: Carmen Larisa Gheorghe Bucureşti, Strada Eforie, Nr 4-6, Etaj 3, Camera 18 Phone: 0749218099 E-mail: larisacarmen74@gmail.com Primit: 18.02.2014 Acceptat: 28.02.2014 Med Con March 2014, Vol 9, No 1, 73-77 Rezumat Lichenul plan bucal este o afecţiune dermatologică destul de frecvent întâlnită în practica stomatologică curentă. S-a observant asocierea lichenului cu hepatita cronică cu virus C, lichenul plan fiind considerat una dintre manifestările extrahepatice ale infecţiei cu virus hepatitic C. Formele clinice ale lichenului plan sunt mai agresive, simptomatologia acută, evoluţia cunoaşte perioade mai dese de exacerbare a leziunilor, atunci când este asociat cu patologie hepatică. Scopul acestui studiu este de a analiza posibilitatea asocierii lichenului plan bucal cu hepatita cronică C şi a investiga dacă există o anumită formă clinică a lichenului plan bucal caracteristică acestei asocieri. Material şi metodă: am realizat un studiu retrospectiv analizând fişele de observaţie a 380 de pacienţi consecutivi, diagnosticaţi cu lichen plan bucal în serviciul clinic al Disciplinei de Patologie Orală, Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila, Bucureşti, între anii 2007-2010. La aceşti pacienţi s-au urmărit rezultatele testelor serologice pentru markerii hepatitei C şi forma clinică a leziunilor orale în momentul prezentării. Rezultate: Pacienţii din grupul de studiu au prezentat o asociere de 18% (50/273) cu hepatita C, semnificativ mai mare comparativ cu pacienţii din grupul de control 6% (8/143). Forma clinică a lichenului plan la pacienţii care asociau şi infecţie cu virus hepatitic C a fost în 44% din cazuri cea erozivă. Concluzii: Rezultatele obţinute au arătat o asociere mai frecventă a hepatitei C la pacienţii cu lichen plan bucal. Aceste date evidenţiază necesitatea realizării screeningului pentru depistarea hepatitei C tuturor pacienţilor diagnosticaţi cu lichen plan bucal. Forma erozivă, acută, a lichenului plan pare să fie caracteristica pacienţilor care asociază patologie hepatică. Cuvinte cheie: lichen plan bucal, virus hepatitic C, manifestari extrahepatice, leziuni erozive Introducere Lichenul plan bucal (LPB) este o maladie cronică, neinflamatorie, cu afectare cutaneo-mucoasă. Leziunile clinice pot fi întâlnite cel mai frecvent la nivelul epiteliului malpighian al tegumentului şi mucoasei orale, dar şi pe mucoasa esofagiană, genitală sau pe scalp [1,2]. În cazuri rare leziunile pot să apară la nivelul unghiilor. Complicaţiile acestor cazuri pot fi distrugerea ireversibilă a matricei unghiale (sau rădăcina unghiei), cu subţierea sau chiar pierderea unghiei [1]. Prevalenţa LPB în rândul populaţiei generale este variabilă, studii The Association of Oral Lichen Planus with Chronic Hepatitis C. Retrospective Study 73
recente raportând valori de 0,5-2,5% [3]. Sunt afectate cu predilecţie femeile adulte în decadele 5-6 de viaţă şi numai în mod excepţional copiii [3,4]. Etiopatogenia LPB este şi astăzi un subiect intens discutat. În prezent se consideră că reacţiile imunologice au un rol important în declanşarea mecanismului fiziopatologic. Antigenele modificate stimulează celulele bazale şi celulele Langerhans declanşând astfel o cascadă de reacţii imunologice, care în final vor determina apoptoza keratinocitelor bazale [4,5]. De cele mai multe ori leziunile orale au aspect clinic şi localizare tipică. În mod obişnuit LPB prezintă leziuni keratozice, atrofice, erozive sau mai rar buloase [6]. Simptomatologia este acuzată de pacienţi, mai ales în cazurile grave, întinse, în care predomină leziunile atrofice sau erozive. Dinamismul şi variabilitatea în timp a leziunilor clinice sunt influenţate în mare parte de către vechimea şi gradul de activitate al bolii [2,4]. Evoluţia lichenului plan este cronică, pe parcursul căreia se succed perioade de exacerbare a leziunilor orale cu perioadele de remisiune în care simptomatologia este mult diminuată. Spre deosebire de formele cutanate, LPB are o evoluţie mult mai îndelungată, pe parcursul mai multor ani şi având un răspuns terapeutic nesatisfacător în unele cazuri [4]. Asocierea cu hepatopatiile cronice, în special cu hepatita cronică C este o chestiune bine documentată, existând ipoteza că virusul hepatitei C (VHC) ar putea fi implicat în patogeneza LPB [7,8,9]. Mecanismele implicării VHC în patogenia lichenului plan sunt în prezent explicate printre altele, prin replicarea VHC nu numai în hepatocit ci şi în celulele extrahepatice, producând afectarea şi liza acestora datorită efectului citopatic [10]. Studiul îşi propune să investigheze posibilitatea asocierii LPB cu hepatita cronică cu virus C şi să analizeze formele clinice pe care aceşti pacienţi le prezintă în momentul examinării. 74 Material şi metode A fost realizat un studiu retrospectiv analizând datele consemnate în foile de observaţie a 380 de pacienţi consecutivi, diagnosticaţi cu LPB în serviciul clinic al Disciplinei de Patologie Orală, Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila, Bucureşti, între anii 2007-2010. Criteriile de includere în studiu au fost reprezentate de: pacienţi diagnosticaţi cu LPB, teste pentru determinarea anticorpilor anti-virus hepatitic C (Ac anti VHC). Din foile de observaţie ale pacienţilor selectaţi pentru acest studiu au fost extrase date generale privitoare la sexul, vârsta şi mediul de provenienţă al pacienţilor, antecedentele heredo-colaterale şi patologice, motivele prezentării, simptomatologia acuzată şi vechimea afecţiunii orale. De asemenea, au fost urmărite referirile la stresul cronic asociat cu debutul bolii, aspectul clinic la momentul prezentării şi numărul de zone afectate. Dintre investigaţiile paraclinice realizate, a fost urmărită în special determinarea Ac anti VHC, prin metoda ELISA generaţia II-III. În cazul rezultatelor pozitive au fost recomandate teste de confirmare, metoda Imunoblot, care determină anticorpii Ig G specifici anti-vhc. Astfel a fost constituit lotul de studiu format din 273 pacienţi diagnosticaţi cu LPB. Diagnosticul de LPB a fost stabilit pe criterii clinice în principal, fiind luate în considerare numai cazurile cu aspect clinic tipic şi localizare caracteristică a leziunilor. Confirmarea histologică a diagnosticului clinic a fost făcută în 205 cazuri (75%) care nu au avut modificări ale constantelor paraclinice hematologice şi nu au avut nicio contraindicaţie de ordin general pentru efectuarea biopsiei. Ca investigaţii complementare de diagnostic în 2 cazuri s-a realizat şi examenul de imunofluorescenţă directă, iar în 3 cazuri examenul de imunohistochimie. Grupul control a fost constituit din 143 pacienţi fără modificări sau leziuni ale mucoasei orale la momentul examinării, care s-au prezentat în serviciul nostru pentru tulburări de percepţie ale mucoasei orale fără corespondent clinic, simptomatologie sugestivă pentru diagnosticul de algie bucală nespecifică. La pacienţii din grupul control au fost urmărite date referitoare la vârstă şi sex şi rezultatele analizelor de determinare a prezenţei Ac anti VHC. Rezultate Grupul de studiu a fost compus din 273 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 20 şi 95 ani (media vârstei de 56,87). Dintre aceştia, 219 pacienţi (80%) au fost femei şi 54 (20%) bărbaţi. În ceea ce priveşte antecedentele heredocolaterale, 5 pacienţi au relatat că rudele de gradul 1 au prezentat istoric medical de lichen plan cutanat sau oral, 1 pacient a prezentat istoric familial de lupus şi 8 pacienţi au avut cazuri de carcinoame ale mucoasei tubului digestiv sau ale cavităţii orale la rudele apropiate. Un număr de 156 (57%) de pacienţi au afirmat că debutul LPB a coincis cu un stres emoţional puternic, 89 (33%) pacienţi au negat această asociere şi 28 (10%) pacienţi nu au putut preciza dacă au remarcat o legătură de tip cauză-efect între cele două aspecte. Gheorghe et al
În ceea ce priveşte intervalul de timp scurs de la sesizarea leziunilor orale, acesta a avut valori variabile. Astfel 71(26%) de pacienţi s-au prezentat la prima consultaţie în mai puţin de 3 luni de la debutul acuzelor, 45 (16%) pacienţi după 3-6 luni, 52 (19%) pacienţi au fost diagnosticaţi cu LPB după aproximativ 1 an de la debut, 58 (21%) pacienţi după 1-5 ani, iar 23 (8%) de pacienţi acuzau prezenţa simptomatologiei de peste 5 ani. În 9% din cazuri (24 pacienţi) nu a putut fi stabilit cu exactitate momentul debutului, pacienţii neputând preciza acest aspect. În urma determinărilor Ac anti VHC în grupul de studiu, 50 (18%) pacienţi au prezentat rezultate pozitive, iar 223 (82%) pacienţi au prezentat rezultate negative (Figura 1). În urma analizei de subgrup s-a urmărit distribuţia în ceea ce priveşte vârsta, sexul, simptomatologia acuzată, forma clinică şi numărul de zone afectate la pacienţii cu LPB care asociază hepatita cronică cu VHC. Astfel s-au obţinut următoarele rezultate: grupul compus din cei 50 de pacienţi care au fost diagnosticaţi cu LPB şi infecţie cu VHC a fost format din 46 (92%) femei şi din 4 bărbaţi (8%). În ceea ce priveşte vârsta, aceasta a fost cuprinsă în intervalul 41-83 de ani, cu o medie a vârstei de 63 de ani. Formele clinice observate la pacienţii cu hepatită cu virus C asociată sunt predominant erozive în 22 (44%) cazuri, urmată în ordinea frecvenţei de formele keratozice în 18 (36%) cazuri, forme atrofice în 8 (16%) situaţii şi numai 2 (4%) cazuri de forme predominant buloase. În concordanţă cu gravitatea formei clinice, simptomatologia acuzată de pacienţi a avut grade diferite de intensitate, dar a fost prezentă la 45 (90%) pacienţi, în timp ce numai 5 (10%) cazuri au fost asimptomatice. În ceea ce priveşte localizarea leziunilor clinice, la pacienţii care au asociat hepatita cronică cu virus C, au predominat formele acute, întinse, cu peste 4 zone interesate în 27 (54%) cazuri. Leziunile orale au fost prezente la nivelul mucoasei jugale bilateral la 10 (20%) pacienţi, 3 zone afectate au fost descrise în 11 (22%) cazuri, în timp ce afectarea unilaterală a fost observată numai în 2 (4%) cazuri. Analizând structura grupului control inclus în acest studiu, s-a remarcat structura acestuia în ceea ce priveşte repartiţia pacienţilor în funcţie de sexul acestora: 98 (69%) de pacienţi au fost femei şi 45 (31%) bărbaţi, iar media vârstei a fost calculată la valoarea de 55,95. În urma analizării rezultatelor obţinute la determinarea Ac anti VHC s-a observat că 135 (94%) au avut rezultate negative, iar 8 (6%) au fost seropozitivi (Figura 2). Comparând rezultatele obţinute, se observă că pacienţii diagnosticaţi cu LPB din grupul de studiu au un risc semnificativ mai mare de a asocia infecţia cu VHC (50/273, 18%) decât pacienţii din grupul control Figura 1. Prezenţa semnificativă din punct de vedere statistic a Ac anti VHC în grupul de studiu Figura 2. Pacienţii din grupul control au un risc mai scăzut de a fi infectaţi cu VHC Tabelul I: Leziunile clinice predominante la pacienţii cu LPB şi hepatita cronică cu VHC Forma clinică Număr cazuri Procent Erozivă 22 44% Keratozică 18 36% Atrofică 8 16% Buloasă 2 4% (8/143, 6%). În ceea ce priveşte forma clinică, leziunile erozive sunt predominante la pacienţii diagnosticaţi cu lichen plan bucal care prezintă hepatita C ca patologie asociată (Tabelul I). Discuții Corelaţia dintre LPB şi hepatopatiile cronice, în special cu hepatita cronică cu VHC a fost remarcată prima dată în 1978 de către Rebora, iar de atunci au fost The Association of Oral Lichen Planus with Chronic Hepatitis C. Retrospective Study 75
realizate numeroase studii pe această temă. Particularitatea VHC de a avea tropism atât pentru celula hepatică cât şi pentru limfocite îi conferă acestuia un caracter ubicuitar, consecinţa fiind incidenţa mai mare a manifestărilor autoimune extrahepatice la pacienţii cu infecţie cronică cu VHC. Rezultatele obţinute în studiile clinice realizate abordând această temă au fost contradictorii, fiind în mare parte dependente de zona geografică în care s-au efectuat şi mai puţin de vârsta sau sexul pacienţilor. Acest fapt este explicat de incidenţa variabilă a infecţiei cu VHC pe glob, existând zone care prezintă din acest punct de vedere un risc endemic scăzut (America de Nord, Europa de Nord), risc endemic mediu (Sudul şi Sud-Estul Europei, America de Sud, America Centrală, Australia, Europa Centrală şi de Est, Africa Subsahariană, sudul Asiei), sau ridicat (nordul Africii, Orientul Mijlociu, Asia Centrală şi de Est) [11]. Studiul nostru a prezentat 273 de pacienti diagnosticaţi cu LPB la care s-au determinat Ac anti VHC şi la care s-a urmărit descrierea clinică a leziunilor orale în momentul prezentării. Rezultatele obţinute au arătat o seropozitivitate mult mai mare pentru markerii hepatitei C la pacienţii incluşi în grupul de studiu comparativ cu grupul control. De asemenea, forma clinică predominantă a fost cea erozivă la pacienţii care asociază infecţia cronică cu VHC, iar simptomatologia a fost prezentă la majoritatea cazurilor. Studiile din literatura medicală de specialitate arată rezultate similare studiului nostru în Spania, Italia sau Japonia, ţări care prezintă un risc endemic mediu pentru infecţia cu VHC la fel ca şi ţara noastră. Astfel Carrozzo şi colab., realizând un studiu prospectiv pe un lot de 70 de pacienţi diagnosticaţi cu lichen plan bucal şi un lot control tot de 70 de pacienţi concordant ca vârstă şi sex cu lotul de studiu, au observat o prevalenţă mai mare a infecţiei cu VHC în grupul de studiu comparativ cu lotul control [12]. Un alt studiu clinic condus de catre Lodi în Italia în 2004, care a inclus 581 pacienţi, 303 în grupul de studiu şi 278 în grupul control, a obţinut următoarele rezultate: 19,1% din pacienţii cu lichen plan bucal au prezentat şi Ac anti HCV pozitivi, în timp ce în grupul control procentul pacienţilor cu Ac anti VHC prezenţi a fost de numai 3,2% [13]. Un studiu similar realizat în populaţia din Israel a arătat rezultate comparabile [14]. Într-o cercetare realizată în Spania, Bagan şi colab. au investigat un grup format din 100 pacienţi diagnosticaţi cu LPB la care s-au determinat Ac anti VHC şi au găsit în 23% din cazuri rezultate pozitive. În grupul control compus tot din 100 pacienţi clinic sănătoşi, fără leziuni sugestive pentru diagnosticul de 76 LPB, numai în 5% din determinari Ac anti VHC au fost prezenţi. Astfel, prevalenţa infecţiei cu VHC la pacienţii cu LPB a fost mai mare în grupul de studiu decât în grupul control. Aceste rezultate justifică investigarea unei potenţiale infecţii cu VHC la pacienţii cu LPB [15]. La polul opus sunt rezultatele studiilor din Anglia care nu au găsit nicio legătură între cele două afecţiuni [16]. În ceea ce priveşte forma clinică, unele studii arată rezultate similare studiului nostru. Astfel, Carrozzo şi colab., la pacienţii care asociază infecţie cronică cu VHC, au găsit la 58,8% dintre ei forma erozivă a LPB [12]. Tot forma erozivă de LPB a fost observată şi întrun alt studiu realizat în Italia [17], în timp ce alţi autori au găsit ca formă clinică predominantă forma reticulară [18]. Pe de altă parte, în studiul realizat în populaţia din Israel nu s-a găsit nicio corelaţie între asocierea LPB cu infecţia cronică cu VHC şi o anumită formă clinică a afecţiunii orale [14]. Concluzii Este recomandată dispensarizarea atentă a pacienţilor cu LPB care asociază hepatita cronică cu VHC, deoarece s-a observat că în această situaţie evoluţia cunoaşte perioade de exacerbare a leziunilor clinice în cazul decompensării bolii hepatice de fond. Urmărirea statusului funcţiei hepatice este importantă, deoarece înrăutăţirea hepatitei se însoţeşte de recăderi ale lichenului plan. De cele mai multe ori pacienţii cu LPB care asociază şi infecţie cu VHC prezintă forme acute, erozive, însoţite de o simptomatologie importantă care produce tulburări funcţionale pacientului şi îi afectează viaţa personală. Rezultatele studiului realizat arată posibilitatea ca virusul hepatitei C să fie implicat în patogeneza lichenului plan bucal, evidenţiind importanţa screeningului pentru detectarea prezenţei Ac anti VHC la pacienţii diagnosticaţi cu LPB. Menţiune: Această lucrare este efectuată în cadrul Programului Operaţional Sectorial pentru Dezvoltarea Resurselor Umane (POSDRU) 2007-2013, finanţat din Fondul Social European şi Guvernul României prin contractul nr. POSDRU/107/1.5/S/82839 Referințe 1. Eisen D. The evaluation of cutaneous, genital, scalp, nail, esophageal and ocularinvolviment in patients with oral lichen planus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999;88(4):431-6. Gheorghe et al
2. Scully C, Carozzo M. Oral mucosal disease: Lichen planus. Br J Oral Maxillofac Surg 2008;46(1):15-21. 3. McCartan BE, Healy CM. The reported prevalence of oral lichen planus; a review and critique. J Oral Pathol Med 2008;37(8):447-53. 4. Tovaru S, Tovaru M, Costache M, Demarossi F. Medicină şi patologie orală. Vol I. Q Med Publishing, 2008. 5. Sugerman PB, Savage NW, Walsh LJ, et al. The pathogenesis of oral lichen planus. Crit Rev Oral Biol Med 2002;13(4):350-65. 6. Crispian Scully. Oral and Maxillofacial Medicine. The Basis of Diagnosis and Treatment. Second edition, Churchill Livingstone Elsevier, 2008. 7. Gheorghe C, Mihai L, Parlatescu I, Tovaru S. Afecţiuni ale mucoasei orale asociate cu infecţia cu virus hepatitic C: lichenul plan bucal. Med Con 2013;41(8):101-4. 8. Lodi G, Pellicano R, Carrozzo M. Hepatitis C virus infection and lichen planus: a systematic review with meta-analysis. Oral Dis 2010;16(7):601-12. 9. Lodi G, Giuliani M, Majorana A, Sardella A, Bez C, Demarosi F, Carrassi A. Lichen planus and hepatitis C virus: a multicentre study of patients with oral lesions and a systematic review. Br J Dermatol 2004;151(6):1172-81. 10. Prabhu S, Pavithran K, Sobhanadevi G. Lichen planus and hepatitis c virus (HCV)-is there an association? A serological study of 65 cases. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2002; 68(5):273-4. 11. Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: New estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology 2012; Nov 21. 12. Carrozzo M, Gandolfo S, Carbone M, Colombatto P, Broccoletti R, Garzino-Demo P, Ghisetti V. Hepatitis C virus infection in Italian patients with oral lichen planus: a prospective case-control study. J Oral Pathol Med 1996;25(10):527-33. 13. Lodi G, Giuliani M, Majorana A, Sardella A, Bez C, Demarosi F, Carrassi A: Lichen planus and hepatitis C virus: a multicentre study of patients with oral lesions and a systematic review. Br J Dermatol 2004;151:1172-81. 14. Yarom N, Dagon N, Shinar E, Gorsky M. Association between hepatitis C virus infection and oral lichen planus in Israeli patients. Isr Med Assoc J 2007;9(5):370-2. 15. Bagán JV, Ramón C, González L, Diago M, Milián MA, Cors R, Lloria E, Cardona F, Jiménez Y. Preliminary investigation of the association of oral lichen planus and hepatitis C. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1998;85(5):532-6. 16. Ingafou M, Porter SR, Scully C, Teo CG. No evidence of HCV infection or liver disease in British patients with oral lichen planus. Int J Oral Maxillofac Surg 1998;27(1):65-6. 17. Gandolfo S, Carbone M, Carrozzo M, Gallo V. Oral lichen planus and hepatitis C virus (HCV) infection: is there a relationship? A report of 10 cases. J Oral Pathol Med 1994;23(3):119-22. 18. Mignogna MD, Lo Muzio L, Lo Russo L, Fedele S, Ruoppo E, Bucci E. Oral lichen planus: different clinical features in HCV-positive and HCV-negative patients. Int J Dermatol 2000;39(2):134-9. The Association of Oral Lichen Planus with Chronic Hepatitis C. Retrospective Study 77