REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT POSIBILITĂŢI ŞI LIMITE ÎN TRATAMENTUL BOLII DE REFLUX GASTROESOFAGIAN ÎN FUNCŢIE DE VÂRSTĂ CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC, Prof. Univ. Dr. Cristina GAVRILOVICI Prof. Univ. Dr. Marin BURLEA DOCTORAND, Gabriela CIUBOTARIU (căs. GHIGA) 2020 i

CUPRINS Introducere 1 STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII Cap. 1. EPIDEMIOLOGIA ȘI FIZIOPATOLOGIA BRGE 5 1.1. Epidemiologia BRGE 5 1.2. Fiziopatologia BRGE. Mecanismele implicate în apariția refluxului 6 1.2.1. Aspecte generale 6 1.2.2. Stadii ale bolii de reflux 8 1.2.3. Hernia hiatală și rolul ei în boala de reflux 8 1.2.4. Aciditatea gastroesofagiană și refluxul postprandial 9 1.2.5. Hernia hiatală și zona de acumulare a acidului gastric 11 1.2.6. Astmul și BRGE 11 1.2.7. Obezitatea și BRGE 12 1.2.8. BRGE și esofagita eozinofilică 13 Cap. 2. MANIFESTĂRI CLINICE. DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT 16 2.1. Considerații generale 16 2.2. Manifestări clinice 17 2.3. Manifestări pulmonare la copii cu BRGE 18 2.4. Metode de diagnostic 19 2.4.1. Teste de diagnostic 19 2.4.1.1. Tranzitul baritat al tubului digestiv 20 2.4.1.2. Scintigrafia gastroesofagiană 20 2.4.1.3. Ecografia 20 2.4.1.4. Monitorizarea ph-ului esofagian 21 2.4.1.5. Impedanța esofagiană intraluminală multi-canal (ph-iim) 22 2.4.1.6. Manometria esofagiană 22 2.4.1.7. Endoscopia digestivă superioară cu biopsie 22 2.4.1.8. Test terapeutic empiric cu IPP 23 2.5. BRGE și alergia la proteina din laptele de vacă 24 2.6. Tratmentul BRGE 25 2.6.1. Tratamentul conservator 26 2.6.2. Tratamentul farmacologic 28 2.6.2.1. Agenți prokinetici 29 2.6.2.2. Antagoniștii receptorilor histaminici H 2 30 2.6.2.3. Inhibitorii pompei de protoni 30 2.6.2.4. Antiacide 32 2.6.3. Tratamentul chirurgical 34 2.6.3.1. Metode alternative 35 2.6.3.2. Procedura Stretta 35 2.6.3.3. Fundoplicatura transluminală fără incizie FTFI 35 2.6.3.4. Procedura LINX 36 ii

CONTRIBUȚII PERSONALE Cap. 3. MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI DOCTORAL 37 3.1. Motivația alegerii temei 37 3.2. Scop și obiective 37 Cap. 4. MATERIAL ȘI METODE 39 4.1. Material și metode 39 4.2. Determinarea parametrilor biologici 39 4.3. Explorări imagistice 40 4.4. Analiza statistică 42 Cap. 5. CARACTERISTICI CLINICO-BIOLOGICE IN BRGE 45 PEDIATRICĂ-REZULTATE 5.1. Lotul de pacienți inclus în studiu 45 5.1.1. Criterii clinice de includere în studiu 45 5.1.2. Tehnici imagistice pentru tranzitul baritat esogastric 46 5.1.3. Măsurarea acidităţii gastrice 46 5.2. Analiza descriptivă a lotului de studiu 46 5.3. Gruparea pacienților în funcţie de sex, vârstă și mediul de proveniență al 46 pacienţilor 5.3.1. Repartiţia pacienților în funcţie de sex şi subloturile de studiu 47 5.3.2. Repartiţia pacienților în funcţie de mediul de provenienţă 47 5.3.3. Repartiția pacienților în funcţie de mediul de provenienţă și pe loturi 48 de studiu 5.4. Asocierea BRGE cu mediul de provenienţă şi sexul pacienţilor 49 5.5. Modificări hematologice şi inflamatorii asociate în BRGE 55 5.5.1. Modificări hematologice 55 5.5.1.1. Valorile hemoglobinei (Hb) 55 5.5.1.2. Corelaţia valorilor Hb cu scorul Boix Ochoa 56 5.5.1.3. Valorile hematocritului (Ht) 57 5.5.1.4. Corelaţia valorilor Ht cu scorul Boix Ochoa 57 5.5.1.5. Valorile hematiilor 58 5.5.1.6. Corelaţia valorilor hematiilor cu scorul Boix Ochoa 59 5.5.1.7. Valorile concentraţiei medii a Hb/eritrocit (MCH) 60 5.5.1.8. Corelaţia valorilor MCH cu scorul Boix Ochoa 60 5.5.1.9. Valorile concentraţiei hemoglobinei eritrocitare medii (MCHC) 61 5.5.1.10. Corelaţia valorilor MCHC cu scorul Boix Ochoa 62 5.5.1.11. Valorile volumul eritrocitar mediu (MCV) 62 5.5.1.12. Corelaţia valorilor MCV cu scorul Boix Ochoa 63 5.5.1.13. Valorile trombocitelor 64 5.5.1.14. Corelaţia valorilor trombocitelor cu scorul Boix Ochoa 65 5.5.1.15.Valorile sideremiei 65 5.5.1.16. Corelaţia valorilor sideremiei cu scorul Boix Ochoa 66 5.5.2. Modificări inflamatorii 67 5.5.2.1. Valorile leucocitelor (GA) 67 5.5.2.2. Corelaţia valorilor GA cu scorul Boix Ochoa 68 5.5.2.3. Valorile eozinofilelor (Eo) 69 iii

BRGE 5.5.2.4. Corelaţia valorilor Eo cu scorul Boix Ochoa 69 5.5.2.5. Valorile vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) 70 5.5.2.6. Corelaţia valorilor VSH cu scorul Boix Ochoa 71 5.5.2.7. Valorile fibrinogenului (Fg) 71 5.5.2.8. Corelaţia valorilor Fg cu scorul Boix Ochoa 72 5.5.3. Boala de reflux gastroesofagian şi unele modificări biologice 73 5.5.3.1. Valorile fosfatazei alcaline (FA) 73 5.5.3.2. Corelaţia valorilor FA cu scorul Boix Ochoa 74 5.5.3.3. Valorile transaminazei glutampiruvice (TGP) 75 5.5.3.4. Corelaţia valorilor TGP cu scorul Boix Ochoa 76 5.5.3.5. Valorile aspartat-aminotransferazei (TGO) 76 5.5.3.6. Corelaţia valorilor TGO cu scorul Boix Ochoa 77 5.5.4. Electroforeza proteinelor serice şi aspecte ale imunităţii umorale în 78 5.5.4.1. Valorile proteinelor totale (PT) 78 5.5.4.2. Corelaţia valorilor PT și cu scorul Boix Ochoa 79 5.5.4.3. Valorile albuminei serice (Alb) 79 5.5.4.4. Corelaţia valorilor Albuminei serice cu scorul Boix Ochoa 80 5.5.4.5.Valorile alfa 1 globulinelor (α1) 81 5.5.4.6. Corelaţia valorilor α1 cu scorul Boix Ochoa 82 5.5.4.7. Valorile alfa 2 globulinelor (α2) 82 5.5.4.8. Corelaţia valorilor α2 cu scorul Boix Ochoa 83 5.5.4.9. Valorile betaglobulinelor (β) 84 5.5.4.10. Corelaţia valorilor β-globulinelor cu scorul Boix Ochoa 85 5.5.4.11. Valorile gamaglobulinelor (γ) 86.5.4.12. Corelaţia valorilor γ-globulinelor cu scorul Boix Ochoa 86 5.5.5. Valoarea imunoglobulinelor serice 87 5.5.5.1. Valorile imunoglobulinelor A (IgA) 87 5.5.5.2. Corelaţia valorilor IgA cu scorul Boix Ochoa 88 5.5.5.3. Valorile imunglobulinelor G (IgG) 89 5.5.5.4. Corelaţia valorilor IgG cu scorul Boix Ochoa 89 5.5.5.5. Valorile imunglobulinelor M (IgM) 90 5.5.5.6. Corelaţia valorilor IgM cu scorul Boix Ochoa 91 5.5.5.7. Valorile imunglobulinelor E (IgE) 92 5.5.5.8. Corelaţia valorilor IgE cu scorul Boix Ochoa 92 5.5.6. Valorile glicemiei 93 5.5.6.1. Corelaţia valorilor Glicemiei cu scorul Boix Ochoa 94 5.5.6.2. Valorile calcemiei (Ca) 95 5.5.6.3. Corelaţia valorilor Ca cu scorul Boix Ochoa 95 5.5.6.4. Valorile magneziemiei (Mg) 96 5.5.6.5. Corelaţia valorilor Mg cu scorul Boix Ochoa 97 5.6. Indicele de masă corporală (starea de nutriţie) şi refluxul gastroesofagian 98 5.7. Relaţia boală de reflux gastroesofagian - patologie asociată 102 5.7.1. Relaţia reflux gastroesofagian afecțiuni ale căilor respiratorii 105 5.7.2. Relaţia reflux gastroesofagian afecțiuni digestive 109 5.7.3. Relaţia reflux gastroesofagian patologie cardiovasculară 111 iv

5.7.4. Relaţia reflux gastroesofagian afecțiuni cutanate 112 5.7.5. Relaţia reflux gastroesofagian boli de nutriție și metabolism 113 5.7.6. Relaţia reflux gastroesofagian afecțiuni parazitare 115 5.7.7. Relaţia reflux gastroesofagian deficite imune 116 5.7.8. Relaţia reflux gastroesofagian afecțiuni hematologice 118 5.7.9. Relaţia reflux gastroesofagian alte patologii asociate 119 5.8 Boala de reflux gastroesofagian, indicele de masă corporală şi APLV 120 5.9 Boala de reflux gastroesofagian şi leziunea endoscopică 125 5.9.1. BRGE şi gradul esofagitei 126 5.9.2. Corelaţia ph-metriei cu leziunea endoscopică 128 5.9.3. Semne și simptome la pacienții cu BRGE 128 5.10. Corelaţia între boala de reflux şi gastrita cu Helicobacter pylori 131 5.10.1 Corelaţia între scorurile obţinute la ph-metrie 134 5.11. Evoluţia bolii de reflux gastroesofagian sub tratament specific 139 5.11.1. Evoluția sub tratament a copiilor sub 2 ani cu BRGE și APLV 141 5.11.2. Evoluția sub tratament a copiilor sub 3 ani cu BRGE și fără APLV 143 5.11.3. Evoluția sub tratament a copiilor peste 3 ani cu BRGE 146 Cap. 6. CALITATEA VIEȚII ÎN BRGE PEDIATRICĂ-REZULTATE 149 6.1. Evaluarea calității vieții pacienților pediatrici diagnosticați cu BRGE 149 6.2 Rezultate 149 Cap.7. Discuții 169 Cap.8. Concluzii 180 Cap.9. Originalitate și perspective 182 BIBLIOGRAFIE 184 ANEXĂ v

ABREVIERI AAM Administrația Americană a Medicamentului AAP Academia Americană de Pediatrie Alb Albumină serică APLV Alergie la proteina laptelui de vacă BII Boală inflamatorie intestinală BRGE Boala de reflux gastroesofagian BRNE Boală de reflux non eroziv Ca Calciu EDS Endoscopia digestivă superioară EE Esofagită eozinofilică ESPGHAN European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition FA Fosfataza alcalină FDA Food and Drug Administration Fg Fibrinogen Fe Fier seric GA Leucocite (globule albe) GASP-Q Assessment of Symptoms in Pediatrics Questionnaire H. pylori Helicobacter pylori Hb Hemoglobină HH Hernia hiatală Ht Hematocrit Eo Eozinofile IL Interleukină IMC Indice de Masă Corporală IOT Intubație oro-traheală Ig Imunoglobuline IPP Inhibitori ai pompei de protoni JGE Joncțiune gastroesofagienă MCH Concentrația medie a hemoglobinei/eritrocit MCHC Concentrația medie de hemoglobină eritrocitară MCV Volum eritrocitar mediu MESE Metaplazie esofagiană suspectată endoscopic Mg Magneziu MM-GERD Multidimensional measure for gastroesophageal reflux disease symptoms in children NASPGHAN North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition OR Odd ratio/raportul de şanse (raportul cotelor) PGSQ The Pediatric Gastroesophageal Reflux Disease Symptom and Quality of Life Questionnaire Ph-IIM Impendanță Esofagiană Intraluminală Multi-Canal PT Proteine totale RGE Reflux gastroesofagian vi

RR RTSEI SE SEI SMSS TGO TGP THIN VSH QoL QOLLS QOLRD Risc relativ Relaxări tranzitorii ale sfincterului esofagian inferior Sfincter esofagian Sfincterul esofagian inferior Sindromul de moarte subită a sugarului Aspartat-aminotransferaza Glutamat-piruvat transaminaza (alanin-aminotransferaza) The Health Improvement Network Viteza de sedimentare a hematiilor Quality of Life Questionnaire Quality of Life Questionnaire (related to health) Quality of Life in Reflux and Dyspepsia Questionnaire vii

Teza de doctorat cuprinde: 205 pagini, dintre care 40 de pagini în Partea Generală 150 de figuri 185 de tabele 234 de referinţe bibliografice. Notă: în prezentul rezumat, cuprinsul, numerotarea figurilor selectate şi lista de abrevieri au fost păstrate sub aceeaşi formă ca în teza de doctorat. Cuvinte-cheie: boală de reflux gastroesofagian, copil, vârstă, ph metrie, Boix Ochoa, constante biologice, tratament, calitatea vieții. viii

Introducere Boala de reflux gastroesofagian (BRGE) este o entitate clinicǎ cunoscută ȋncǎ din antichitate, care a fost mult mai târziu definitǎ şi certificatǎ prin metoda ph-metricǎ începând cu anul 1972 de cǎtre DeMeester şi Johnson. (Johnson și DeMeester, 1974). Deşi este o afecţiune non-fatalǎ, BRGE este asociatǎ cu morbiditate şi complicații considerabile, cum ar fi ulceraţiile esofagiene, stenozele peptice, esofagul Barrett, constituind astfel o problemǎ de sănătate publicǎ importantǎ. În urma unui acord al societăților medicale de profil - ESPGHAN și NASPGHAN a fost elaborat un ghid actualizat al BRGE, acest document oferind îndrumare atât medicilor de familie, pediatrilor, cât și gastroenterologilor pediatri. (Rosen, 2018, Vandenplas, 2009). O definiție a refluxului gastroesofagian (RGE) și a bolii de reflux gastroesofagian (BRGE) specifică populației pediatrice a fost stabilită ca document de consens internațional, bazat pe dovezi revizuite din studii pediatrice. (Sherman et al., 2010). RGE este definit ca trecerea retrogradă involuntară a conținutului gastric în esofag, cu sau fără regurgitații sau vărsături. (Burlea, 1999, Barnhart, 2016). Este în aceeași măsură un proces fiziologic normal care apare de mai multe ori pe zi la sugari, copii mari și adulții sănătoși. Distinctia între RGE fiziologic și BRGE poate fi adesea dificilă, în special la sugari. Un diagnostic corect al acestor două afecțiuni, pe lângă alte afecțiuni posibile care imită refluxul, este crucial pentru instituirea tratamentului, evitând utilizarea excesivă a medicației antiacide. Tabloul clinic este frecvent nespecific și, nu permite, cu excepția copiilor mari și a adolescenților, stabilirea unui diagnostic corect și instituirea tratamentului corespunzător. Din acest motiv este nevoie de metode invazive de diagnostic, cum ar fi ph-metria esofagiană, manometria esofagiană combinată cu impedanța esofagiană și endoscopia digestivă superioară. Datorită simptomatologiei heterogene, RGE prezintă destule capcane de diagnostic îndeosebi la sugarul mare, copil şi adolescent, unde regurgitaţiile şi vărsăturile, tipice sugarului mic, sunt înlocuite de manifestări polimorfe respiratorii şi/sau neurocomportamentale. O identificare precoce a bolii și o abordare corectă a tratamentului previn apariția complicațiilor și o calitate mai bună a vieții. Un reflux necunoscut, netratat, sau insuficient tratat, care evoluează pe o anumită perioadă de timp, poate avea consecinţe digestive, respiratorii, neurologice, nutriţionale. Variabilitatea manifestărilor clinice și a rezultatelor, lipsa unui sistem ce permite clasificare pacienților și lipsa testelor diagnostice specifice au ca rezultat o confuzie privind diagnosticul și tratamentul acestei afecțiuni la copii. Din acest motiv, definirea conceptelor de bază RGE și BRGE, precum și înțelegerea diferitelor metode de diagnostic și opțiuni terapeutice, sunt foarte importante pentru o îndrumare corectă a acestor pacienți (Ferreira et al., 2014). 1

CAPITOLUL 3 MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI DOCTORAL 3.1. Motivația alegerii temei Boala de reflux gastroesofagian este o realitate cu care medicul, indiferent de specialitatea lui, fie medic de familie, medic pediatru sau gastroenterolog pediatru, se confruntă în activitatea de zi cu zi. Problema încadrării sale, stabilirii cu exactitate a caracterului fiziologic sau patologic al refluxului, depistarea complicaţiilor, care nu sunt rare, la care se adaugă patologia asociată, ea însăşi putând fi la originea manifestărilor clinice caracteristice bolii de reflux, punând-o în evidenţă sau agravându-i simptomele, se constituie într-o provocare pentru gastroenterologul pediatru. Întrucât am avut şansa de a lucra într-o clinică cu profil de gastroenterologie, cu posibilităţi de diagnostic şi tratament la nivelul actual al cunoştinţelor în domeniu, şi pentru că în activitatea zilnică ne confruntăm frecvent cu patologia de reflux mi-am propus abordarea acestei teme care încă stârneşte controverse, îndeosebi în patologia copilului. Dotarea clinicii ne-a permis abordarea acestei teme de o manieră complexă şi completă. 3.2. Scop și obiective Dat fiind particularităţile de creştere şi dezvoltare la vârsta pediatrică este de aşteptat ca manifestările clinice, precum şi evoluţia bolii, să prezinte nuanţe clinice, biologice, evolutive şi terapeutice care să o particularizeze în comparaţie cu aceeaşi patologie a adultului. În plus, posibila suferinţă gastrică de proximitate, malnutriţia preexistentă sau secundară, îndeosebi patologia asociată, pot modifica tabloul clinico-evolutiv al bolii, antrenând dificultăţi de diagnostic şi solicitând atitudini terapeutice diferite. Plecând de la aceste premize, lucrarea îşi propune ca ipoteză de lucru următoarele obiective: Pentru încadrarea fenomenului morbid prin boală de reflux la vârsta pediatrică am încercat să evaluăm distribuţia cazuisticii în funcţie de sex, vârstă şi mediu de provenienţă, în ideea că ar putea exista unele particularităţi legate de aceşti parametri. Corelația bolii de reflux cu modificările hematologice: hemogramă, trombocite, fier seric şi reactanţii de fază acută: leucocite, viteza de sedimentare a hematiilor şi fibrinogenul. Premiza de la care plecăm este că leziunea din cadrul bolii poate antrena modificări hematologice prin pierderi oculte de sânge, modificări de tip inflamator cu răsunet leucocitar şi plachetar precum şi modificări de tip carenţial. Corelația bolii cu unele modificări biologice: transaminaze, fosfataza alcalină, electroforeza proteinelor serice, glicemie, calciu, magneziu. Nu rareori, suferinţa digestivă poate avea răsunet metabolic şi enzimatic, mai ales din partea ficatului, iar evidenţierea lor poate nuanţa atitudinea terapeutică. De asemenea, sub aspect biologic s-au cercetat imunoglobulinele pentru o eventuală corelaţie cu statusul imunologic al pacienţilor. 2

Impactul bolii de reflux asupra statusului nutriţional al copilului. În acest context avem în vedere faptul că aportul nutriţional diminuat prin refluare, sau aport insuficient determinat de durere, separat sau împreună, pot constitui suportul fiziopatologic al distrofiei, aşa cum şi distrofia preexistentă poate nuanţa tabloul clinico-evolutiv al bolii, chiar dacă departajarea celor două situaţii este greu de realizat în practică. Relaţia boală de reflux gastroesofagian patologie asociată. Există astăzi o întreagă literatură privind relaţia între boala de reflux gastroesofagian şi patologia asociată, mai ales respiratorie, pornind de la formele spastice recidivante (astm bronşic sau wheezing recurent) până la pneumopatii trenante sau recidivante şi tusea spastică persistentă, plus manifestări neurocomportamentale. De aceea lucrarea încearcă să integreze relaţional această patologie şi să-i stabilească ponderea în declanşarea acestor manifestări. Corelația între diferitele scoruri rezultate la prelucrarea datelor obţinute prin phmetrie. Literatura de specialitate recomandă pentru vârsta pediatrică utilizarea scorului Boix- Ochoa. Având posibilitatea să calculăm şi alte scoruri (DeMeester şi Johnson-DeMeester) ne-am dorit să vedem dacă se poate stabili o corelaţie. Corelația ph-metriei cu leziunea endoscopică. Întrucât leziunea decelată endoscopic permite încadrarea ei în formele de gravitate după clasificarea Savary Miller, ne-am propus să vedem cum valorile ph-metriei se corelează cu stadiile evolutive ale esofagitei. Corelația bolii de reflux cu gastrita Helicobacter pylori pozitivă. Răspunsul terapeutic satisfăcător la inhibitorii de pompă protonică ne-a indus ideea de a vedea în ce măsură boala de reflux se corelează cu etiologia infecţioasă a unor forme de gastrită, cu atât mai mult cu cât există o suprapunere a simptomatologiei care ridică probleme de diagnostic diferenţial. Evoluţia bolii de reflux gastroesofagian sub tratament cu inhibitori de pompă protononică şi prokinetice, ştiut fiind faptul că există factori care pot limita eficienţa terapiei. CAPITOLUL 4 MATERIAL ȘI METODE 4.1. Material și metode Obiectivele stabilite au fost urmărite în cadrul a două studii distincte: - Studiul 1: Caracteristici clinico-biologice în BRGE pediatrică - Studiul 2: Calitatea vieții în BRGE pediatrică Pentru atingerea acestor obiective s-a folosit cazuistica clinicilor a V-a Pediatrie și Gastroenterologie ale Spitalului Clinic de Urgenţă pentru Copii Sf. Maria Iaşi, fiecărui caz 3

aplicându-i-se un protocol investigaţional şi terapeutic propriu, conform standardelor actuale în domeniu. Am luat în considerație 3 loturi: - lot retrospectiv în perioada ianuarie 2014 - iunie 2016, care a cuprins copii diagnosticați cu BRGE. La aceste cazuri s-au înregistrat următorii parametri paraclinici: hemoglobină, hematocrit, hematii, MCH, MCHC, MCV, trombocite, sideremia, leucocite, eozinofile, VSH, fibrinogen, fosfataza alcalină, TGP, TGO, proteine totale, albumina serică, alfa 1 globulinelor, alfa 2 globulinelor, β-globulinelor, γ-globulinelor, IgA, IgG, IgE, IgM, glicemia, calciu, magneziu. Criteriul de excludere a fost reprezentat de incapacitatea de urmărire minim 3 luni. - lotul prospectiv a fost constituit în perioada iunie 2016 - decembrie 2018. Am înrolat copii cu manifestări clinice sugestive pentru BRGE, atât digestive cât și extradigestive, conform ghidului ESPGHAN, dar și confirmare prin ph-metrie esofagiană. Protocolul de investigare a implicat explorarile biologice mai sus menționate plus endoscopie cu biopsie și cultură pentru H Pylori și ph-metrie. Criteriul de excludere a fost reprezentat de incapacitatea de urmărire minim 3 luni. - lot prospectiv, s-a efectuat un studiu cross secțional despre calitatea vieții, cu o durată de 1 an, respectiv anul 2017, care a cuprins 68 de copii, cu vârste între 2-8 ani. Studiul s-a bazat pe aplicarea unui chestionar părinților sau aparținătorilor legali, pe baza simptomatologiei copilului din ultimele 10 zile. La includerea în studiu, pacienții și-au exprimat acordul prin semnarea unui consimțământ informat. Studiul a fost aprobat de către Comisia de Etică. CAPITOLUL 5 CARACTERISTICI CLINICO-BIOLOGICE ÎN BRGE PEDIATRICĂ-REZULTATE 5.1. Lotul de pacienți inclus în studiu Lotul inclus în studiu a fost format din 267 copii, de ambele sexe, cu vârsta cuprinsă între 1 lună - 18 ani, proveniţi din zona Moldovei, internaţi în Spitalul de Urgenţă pentru Copii Sf. Maria Iaşi, într-un interval de 5 ani (ianuarie 2014 - decembrie 2018), cu tablou clinic sugestiv pentru boală de reflux, conform ghidului ESPGHAN, la care s-a practicat, în funcție de posibilitățile tehnice existente în momentul internării, ph-metria esofagiană şi după caz explorarea imagistică radiologică sau endoscopică, alături de alte investigaţii de rutină sau sugerate de starea clinică a bolnavului. Din acest lot au fost decelate două subloturi, unul constituit din 213 copii diagnosticați cu boală de reflux gastroesofagian (79.8%) și al doilea, format din 54 copii fără BRGE, constituindu-se astfel în lot martor (20.2%). Distribuţia cazurilor în funcţie de vârsta pacienţilor Toate categoriile de vârstă sunt bine reprezentate, ponderea cea mai mare (cu procente apropiate) având-o categoriile de vârstă 1.1-3 ani (21.3%) şi 3.1-7 ani (30.3%). Grupa de vârstă 0-6 luni, cu 7.9%, este cel mai slab reprezentată, iar grupele de vârstă 7 luni-1 an, cu 10.9% şi 4

7.1-12 ani cu 13.5% pot fi considerate ca având incidenţe aproximativ egale. Grupa de vârstă 12.1-18 ani are de asemenea o reprezentare mai slabă (16.1%), fapt corelat probabil în mod natural cu maturizarea deplină a structurilor anatomofuncţionale ale sfincterului esofagian inferior 5.5.1. Modificări hematologice În cazul pacienţilor cu BRGE se remarcă valori mai scăzute ale Hb în comparaţie cu lotul martor. Există o corelaţie importantă și invers proporțională între valorile hemoglobinei şi scorul Boix-Ochoa, rezultatele demonstrând o scădere semnificativă a scorului pentru valori crescute ale hemoglobinei. 5.5.1.15.Valorile sideremiei Sideremia a fost cercetată la toţi bolnavii care aveau modificări ale constantelor eritrocitare, chiar dacă valoarea hemoglobinei şi hematocritului erau normale. Valorile sideremiei la cei cu boală de reflux gastroesofagian sunt semnificativ inferioare lotului martor, și se constată de asemenea un procentaj destul de important de pacienți cu BRGE și cu valori ale fierului modificate (12.2%), comparativ cu lotul martor, la care toți pacienții au fierul seric (Fe) în limite normale. Se observă o corelaţie slabă între scorul Boix Ochoa şi valorile fierului la pacienţii din lotul de studiu 5.5.2.2. Corelaţia valorilor GA cu scorul Boix Ochoa Există o corelaţie moderată între valorile GA şi scorul Boix-Ochoa, rezultatele demonstrează o creştere a scorului pentru valori crescute ale GA. Valorile leucocitelor, deşi sunt uşor crescute la bolnavi faţă de lotul martor, nu depăşesc pragul semnificaţiei statistice, prin urmare atunci când se decelează valori uşor crescute la evaluarea unui bolnav cu BRGE, acestea trebuie considerate ca fiind expresia unei inflamaţii moderate. 5.5.2.3. Valorile eozinofilelor (Eo) În cazul pacienţilor cu BRGE se remarcă valori semnificativ mai crescute ale eozinofilelor. Valoarea medie a eozinofilelor la pacienții cu BRGE (7.2638 ± 3.80711 SD) este deasupra limitei valorilor normale, iar procentajul de pacienți cu eozinofilele modificate în lotul cu BRGE (46.9%) este semnificativ mai ridicat decât acela din lotul martor (18.5%). Se constată o corelaţie slabă între valorile Eozinifilelor şi scorul Boix-Ochoa, rezultatele demonstrează o relație direct proporțională între cei doi parametri, respectiv creșterea uşoară a scorului pentru valori crescute ale Eo. 5.5.5.7. Valorile imunglobulinelor E (IgE) Valorile IgE sunt, la rândul lor, semnificativ mai ridicate la pacienții cu BRGE,valoarea medie a IgM la pacienții cu BRGE depășește semnificativ plaja de variație normală (123.4178 ± 53.42804 SD), în timp ce la pacienții din lotul martor, aceeași valoare medie este, așa cum era de 5

așteptat, normală (50.8333 ± 23.04364 SD); marea majoritate a pacienților cu BRGE au valorile IgE modificate (91.6%), astfel încât discrepanța între procentajele de pacienți cu IgE modificat în cele două loturi este semnificativă statistic. Se observă că valorile ridicate ale scorului Boix- Ochoa se corelează semnificativ și de o manieră importantă cu valorile mari ale IgE. Se observă așadar că toate componentele imunităţii umorale sunt implicate în BRGE la valori semnificative statistic, corelându-se pozitiv cu scorul Boix Ochoa. Se pare că sistemul imun umoral acţionează solidar la agresiunea asupra mucoasei esofagiene şi nu este exclus ca aici să intervină şi o stimulare antigenică prin poarta de intrare suficient de largă pa care o realizează leziunea mucoasei esofagiene. 5.7 Relaţia boală de reflux gastroesofagian - patologie asociată Din totalul de 267 pacienţi aflaţi în studiu, 265 (99.3%) s-au prezentat la internare cu diverse patologii asociate. S-a constatat că toți pacienții (100.0%) cu BRGE prezintă la internare și patologii asociate, în timp ce, cei doi pacienți fără patologii asociate aparțin lotului martor ceea ce conduce la o asociere semnificativă statistic a patologiei asociate cu diagnosticul de BRGE, fapt confirmat de altfel și de rezultatele din literatură, potrivit cărora se consideră că patologia asociată chiar este la originea refluxului, evidenţiindu-l sau accentuându-i manifestările clinice Testele de semnificație și calculul riscurilor relevă un rezultat important, în cazul afecțiunilor digestive: incidența acestora este practic dublă la pacienții cu BRGE comparativ cu ceilalți, iar raportul de șansă OR calculat este de 2.939 ceea ce arată că există de aproape 3 ori mai multe riscuri ca un pacient cu afecțiuni digestive să prezinte BRGE decât în cazul celorlalți. A mai fost identificat un rezultat semnificativ statistic, respectiv incidența semnificativ mai ridicată a bolilor de nutriție și metabolism la pacienții din lotul martor (22.2%) comparativ cu aceia cu BRGE (10.3%) dar acest rezultat nu are neapărat semnificație clinică pentru studiul de față. 5.7.1 Relaţia reflux gastroesofagian afecțiuni ale căilor respiratorii Afecțiunile căilor respiratorii reprezintă cea mai frecventă patologie asociată în cazurile de BRGE, așa cum s-a observat deja din prezentul studiu. Asocierea lor cu diagnosticul de BRGE nu a fost însă semnificativă statistic, deoarece incidența lor a fost în egală măsură ridicată și în lotul martor Acest fapt se corelează cu observația că scorul Boix Ochoa nu este semnificativ mai ridicat la pacienții cu afecțiuni respiratorii prezente comparativ cu ceilalți tocmai datorită frecvenței ridicate a acestei patologii în ambele loturi analizate Gama de afecțiuni respiratorii înregistrate a fost foarte variată. Se observă că afecțiunile respiratorii asociate semnificativ statistic cu BRGE sunt astmul, wheezingul recurent și tusea persistentă, fapt care confirmă datele din literatură, potrivit cărora formele spastice şi obstructive (wheezing recurent, astm bronşic infantil) au un rol aparte în inter-relația cu BRGE. 5.7.2 Relaţia reflux gastroesofagian afecțiuni digestive Afecțiunile digestive au fost de asemenea prezente într-un procentaj semnificativ mai ridicat, aproape dublu, la copiii cu BRGE (50.7%) comparativ cu lotul martor (25.9%) implicând și un raport de risc consistent, OR = 2.939. Principalele afecțiuni digestive identificate 6

au fost sindroamele de malabsorbție, la care se adaugă o patologie destul de variată, dar prezentă în cazuri izolate motiv din care a fost cumulată și analizată în bloc. 5.7.5 Relaţia reflux gastroesofagian boli de nutriție și metabolism O altă patologie reprezentată în lotul de studiu a reunit bolile de nutriție și metabolism, prezente în 34 de cazuri (12.7%), de asemenea însă mai frecvente la pacienții din lotul martor (22.2%) comparativ cu aceia cu BRGE (10.3%). Discrepanța înregistrată este semnificativă statistic, dar nu are semnificație pentru studiul de față, deoarece nu relevă existența unei asocieri clinice între BRGE și această patologie. Scorul Boix Ochoa este doar ușor mai crescut (45.2265 ± 37.18156 SD) la pacienții cu boli de nutriție și metabolism comparativ cu ceilalți (44.4373 ± 38.93210 SD), diferență care însă nu are semnificație statistică). 5.7.7 Relaţia reflux gastroesofagian deficite imune O altă patologie prezentă în lotul studiat o reprezintă deficitele imune, care au fost observate la 49 de pacienți (18.4% din cazuri), cu o incidență ușor mai crescută în lotul cu BRGE (19.7%) comparativ cu lotul martor (13.0%), deși fără semnificație statistică. Studiul comparativ al scorurilor Boix Ochoa arată însă valori sensibil mai crescute la pacienții cu deficit imun (51.1980 ± 39.29820 SD) comparativ cu ceilalți (43.0408 ± 38.43082 SD); diferența însă nu are semnificație statistică, confirmând astfel rezultatul raportat anterior, provenit din analiza tabelelor de contingență. Cele mai numeroase cazuri au fost acelea cu deficit selectiv de IgA sau alergii multiple 32 de pacienți (12.0%), cu o incidență semnificativ mai crescută în lotul de BRGE (14.1%) față de lotul martor (3.7%). Pacienții cu deficit selectiv de IgG sunt de asemenea mai frecvenți în lotul cu BRGE (10.3%) față de lotul martor (5.6%), de această dată diferența înregistrată neavând semnificație statistică, iar la aceștia se alătură și 9 pacienți cu deficit selectiv de IgM, identificați doar în lotul cu BRGE. 5.8 Boala de reflux gastroesofagian, indicele de masă corporală şi APLV Una dintre patologiile asociate importante care a fost identificată în lotul de studiu a fost reprezentată de APLV (alergie la proteina laptelui de vacă). Au fost identificate 45 cazuri de copii cu APLV, ceea ce corespunde unui procentaj total de 16.9% din lotul de studiu. Având în vedere însă că această patologie este specifică vârstelor mici (până în 2 ani), statisticile trebuiesc raportate la intervalul de vârstă corespunzător; din acest punct de vedere se constată că avem 68 de copii cu vârsta până în 2 ani, dintre care cei 45 cu APLV corespund unui procentaj de 66.2%. Astfel, la sugarii între 0-6 luni se observă o ușoară prevalență a cazurilor cu APLV (57.1%), care se accentuează semnificativ în intervalul de vârstă 7-12 luni (unde ajunge la 82.8%), urmând ca, la copii până în 2 ani să scadă din nou la 50%. Dintre cei 38 de copii subponderali cu vârste până în 2 ani, 34 au fost diagnosticați cu BRGE și 4 aparțin lotului martor; dintre cei cu BRGE, aproape trei sferturi (70.6%) prezintă APLV, în timp ce în lotul martor proporția este de 50.0%. Diferența este mare, deși dimensiunea redusă a loturilor nu a permis stabilirea semnificației statistice. Numărul de copii normoponderali din același interval de vârstă este mai redus, adică 7

numai 14, dintre care 7 cu BRGE și 7 din lotul martor. Din nou se observă o pondere mult mai mare de pacienți cu APLV între aceia cu BRGE, și anume de 57.1% comparativ cu ponderea similară din lotul martor, care este de 14.3% - dar numărul redus de copii identificați din nou nu permite acordarea unei semnificații statistice. În sfârșit, în același interval de vârstă au fost identificați și 16 copii supraponderali, toți cu BRGE; dintre ei, marea majoritate (87.5%) prezintă în plus și APLV ceea ce permite formularea unei ipoteze de asociere între APLV și obezitate la copiii mici, dar și subponderabilitate. Cazuistica restrânsă nu ne-a permis însă să obținem semnificație statistică pentru discrepanțele, altfel suficient de mari, înregistrate. 5.9 Boala de reflux gastroesofagian şi leziunea endoscopică BRGE a fost obiectivată ph-metric la toți copii din lotul de studiu, respectiv cei 213; am încercat de asemeni să analizăm în ce măsură boala de reflux se corelează cu leziunea endoscopică la bolnavii la care s-a practicat această investigaţie. Din cei 102 copii peste 4 ani, la care endoscopia era indicată, procedura nu a fost efectuată la 7 copii. Din cei 213 copii investigați, 156 au fost identificați cu esofagită, ceea ce corespunde unui procentaj destul de important, de 73.2%. Studiul comparativ al scorurilor Boix Ochoa la acești copii relevă de asemeni diferențe importante. Astfel, scorul Boix Ochoa este mult mai ridicat, semnificativ statistic, la copii care prezintă esofagită (59.9423 ± 39.55799 SD) comparativ cu ceilalți (35.4719 ± 28.60734 SD). De asemeni, plaja de variație a scorului diferă sensibil la copiii cu BRGE dar fără esofagită, scorul Boix Ochoa maxim este de 91.90, în timp ce la aceia cu esofagită scorul Boix Ochoa maxim ajunge la 214.00. 5.9.1 BRGE şi gradul esofagitei Evaluarea endoscopică a fost realizată la un număr de 95 copii cu vârsta mai mare de 4 ani (93.1%), dintre cei 102 la care această investigație era recomandată. Evaluarea endoscopică s-a efectuat respectând rigorile acestei investigaţii, aşa cum au fost prezentate la capitolul metode de investigaţie. Gradul esofagitei a fost apreciat folosind clasificarea Savary Miller prezentată anterior. Nu am găsit decât esofagită gradul I şi II. Gradul III şi IV, inclusiv esofagul Barrett nu au fost observate la nici un bolnav. Faptul că nu am găsit grade lezionale mai avansate poate fi ipotetic explicat prin vârsta pacienţilor investigaţi şi durata bolii de la debut până la momentul endoscopiei cât şi încercărilor terapeutice anterioare. 5.9.2 Corelaţia ph-metriei cu leziunea endoscopică Calculând scorul Boix Ochoa se observă o puternică corelaţie între valorile ph-metriei şi gradul esofagitei. Valoarea scorului este practic dublu (80.4273 ± 36.17326 SD) la esofagita de gradul II faţă de 37.0257 ± 22.03388 SD cât se găseşte la esofagita de gradul I, de asemenea cu un înalt grad de confidenţă evidenţiat prin testul Mann-Whitney. Cel mai frecvent simptom întâlnit este reprezentat de vărsături, prezente la 25.1% dintre copii, în proporții aproape egale cu BRGE și fără, urmat de dureri abdominale, prezente la 19.5% dintre copii, mai numeroși cu BRGE (20.7%) decât fără (14.8%), și de inapetență, identificată la 10.9% dintre copii, mai puțini dintre aceia cu BRGE (9.9%) și mai mulți din lotul martor 8

(14.8%). Celelalte simptome observate au fost constatate la mai puțin de 10% dintre copii, astfel încât se poate considera că prezența lor este izolată. Nu au fost identificate diferențe semnificative statistic între copiii cu BRGE și aceia din lotul martor în ceea ce privește incidența simptomelor urmărite, cu o singură excepție, și anume dispepsia; aceasta, observată în numai 6 cazuri, ceea ce reprezintă 2.2% din total, a fost constatată la 2 copii cu BRGE (0.9%) și 4 din lotul martor (7.4%) astfel încât discrepanța observată, deși semnificativă statistic, nu aduce date suplimentare pentru studiul nostru. 5.10 Corelaţia între boala de reflux şi gastrita cu Helicobacter pylori Atât boala de reflux gastroesofagian cât şi gastrita cu Helicobacter pylori, ca entităţi definite în ultimele decenii, au suscitat interesul cercetătorilor mai ales în ideea unei intercondiţionări etiologice, fiziopatologice, terapeutice şi evolutive. Deşi proximitatea anatomică şi interrelaţiile fiziologice ar orienta gândirea către o implicare reciprocă părerile cercetătorilor sunt împărţite pentru că unii susţin o relaţie inversă, de protecţie antireflux în cazul gastritei cu Helicobacter pylori prin alcalinizarea secreţiilor gastrice generate de bacterie, alţii dimpotrivă, acceptă o sinergie a celor două situaţii a cărei finalitate comună poate fi malignizarea, atât a esofagitei de reflux cât şi a gastritei cu HP. Implicarea Helicobacter pylori în BRGE Studiul corelaţional între boala de reflux asociată cu gastrită şi prezenţa Helicobacter pylori a fost realizată pe eşantionul de 68 pacienţi cu BRGE identificați cu esofagite, la care s-a practicat endoscopia cu biopsie. La aceștia s-au adăugat 14 pacienţi din lotul martor, identificați cu gastrite și alte afecțiuni digestive, care nu au efectuat endoscopie, prezenţa bacteriei determinându-se prin teste serologice. La 32 (47.1%) din cei 68 pacienţi cu BRGE Helicobacter pylori era prezent, iar la 36 bolnavi nu s-a decelat germenul, fără ca în evoluţia BRGE să se noteze aspecte clinice sau evolutive particulare legate de prezenţa sau absenţa infecţiei cu Helicobacter pylori. În schimb, în lotul martor, la 5 (35.7%) dintre cei 14 copii s-a decelat prezenţa Helicobacter pylori, iar la restul de 9 copii nu, discrepanța înregistrată între loturi, deși prezentă, neavând în consecință semnificație statistică. Așadar, prezenţa Helicobacter pylori nu se dovedește a fi un factor determinant în BRGE. Prezenţa Helicobacter pylori s-a dovedit a fi semnificativ asociată cu prezenţa esofagitei de gradul I din BRGE şi nu cu gradul II de esofagită (χ 2 =4.848, p = 0.028). S-ar putea spune că prezenţa bacteriei ar încetini evoluţia esofagitei gradul I spre esofagita de gradul II şi de aici spre formele mai severe. Cu alte cuvinte, prezenţa Helicobacter pylori este benefică şi nu agravează gradul de esofagită din BRGE. Rezultatele obținute par să confirme rolul protector al prezenţei Helicobacter pylori în evoluţia BRGE. 5.10.1 Corelaţia între scorurile obţinute la ph-metrie Cei 267 de copii incluși în studiu au efectuat ph-metrie. A fost determinat scorul Boix Ochoa, ca principal indicator al BRGE, dar alături de acesta, la 156 copii au fost determinate și scorurile DeMeester, respectiv Johnson DeMeester. Rezultatele indică valori foarte bune ale sensibilităţii şi specificităţii testului DeMeester. În cazul aplicării scorului DeMeester s-a observat faptul că din cazurile confirmate cu BRGE 9

prin scorul Boix-Ochoa 90.3% au fost confirmate şi prin scorul DeMeester şi doar 9.7% au fost fals negative. De asemenea, dintre cazurile negative 81.3% au fost diagnosticate corect, existând un procentaj de 18.8% rezultate fals pozitive. În concluzie, aplicând testul DeMeester ne asumăm riscul apariţiei rezultatelor fals pozitive (sensibilitate > specificitate). 5.11 Evoluţia bolii de reflux gastroesofagian sub tratament specific Au fost aplicate mai multe scheme de tratament pentru cei 213 copii diagnosticați cu boală de reflux, în funcție de caracteristicile acestora. Astfel, au fost folosite 6 scheme de tratament. - toți copii sub 1 an au primit tratament postural; - pentru cei 45 copii sub 2 ani cu APLV (dintre care 42 cu BRGE și 3 copii din lotul martor) s-a optat pentru trei scheme de tratament: o alăptare (cu excluderea proteinelor din laptele de vacă din alimentatia mamei) și tratament postural (14 cazuri) au fost incluși aici și cei 3 copii din lotul martor; o alimentație cu lapte praf cu formulă anti-reflux (14 cazuri); o eliminarea laptelui de vacă și alimentație cu formulă hidrolizată (17 cazuri); - copii sub 3 ani fără APLV (45 cazuri) au primit două variante de tratament: o alăptare și tratament postural (14 cazuri); o alimentație cu lapte praf cu formulă anti-reflux (31 cazuri); - copii peste 3 ani (126 cazuri) au primit la rândul lor două variante de tratament: o tratament specific cu inhibitori de pompă protonică (Pantoprazol sau Esomeprazol) şi prokinetice (au fost folosite dozele uzuale cu administrare zilnică pe o perioadă de 3-6 luni) 92 cazuri; o regim alimentar 34 cazuri. 5.11.1 Evoluția sub tratament a copiilor sub 2 ani cu BRGE și APLV Lotul de studiu a inclus 45 de copii sub 2 ani cu APLV, dintre care 42 aveau de asemenea BRGE și 3 copii făceau parte din lotul martor. Acestor copii li s-a administrat 3 scheme distincte de tratament, ale căror rezultate au fost analizate comparativ: - alăptare și tratament postural (14 cazuri) au fost incluși aici și cei 3 copii din lotul martor; - alimentație cu lapte praf cu formulă anti-reflux (14 cazuri); - eliminarea laptelui de vacă și alimentație cu lapte praf cu formulă hidrolizată (17 cazuri). Evaluarea globală a celor 3 scheme de tratament la 3 luni nu evidențiază diferențe semnificative statistic.se observă totuși că apar diferențieri importante în ceea ce privește procentajul de vindecați, care este cel mai redus (28.6%) la copii hrăniți cu lapte praf cu formulă anti-reflux; o evoluție mult mai bună o au copii alăptați, cărora li se aplică tratament postural (vindecați în proporție de 57.1%) și cea mai bună evoluție o au copii la care a fost eliminat laptele de vacă și li s-a administrat alimentație cu lapte praf cu formulă hidrolizată videcați în proporție de 64.7%. Studiul comparativ al eficienței celor trei metode de tratament testate trebuie să aibă în vedere și evaluarea cantitativă, exprimată prin scorul Boix Ochoa. Se observă astfel că cele trei metode de tratament nu au fost aplicate aleatoriu, ci în funcție de gravitatea bolii, exprimată prin 10

valorile scorului Boix Ochoa. Astfel, tratamentul postural și hrănirea cu lapte matern s-a folosit în formele cele mai ușoare de BRGE, cu o valoare medie a scorului Boix Ochoa de 13.1500 ± 8.32408 SD, în timp ce administrarea de formule anti-reflux s-a realizat la copii cu forme mai grave de BRGE (scor mediu Boix Ochoa 34.6286 ± 12.33166 SD), iar administrarea de lapte praf cu formulă hidrolizată s-a făcut la copii cu formele cele mai grave (scor mediu Boix Ochoa 88.5824 ± 43.42767 SD). 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0-20 Box Plot (Scor Boix Ochoa - copii sub 2 ani cu BRGE si APLV) Mean; Box: Mean±SD; Whisker: Min-Max Scor Boix Ochoa initial Scor Boix Ochoa - 3 luni Scor Boix Ochoa - 6 luni 13.15 12.13579.4357 34.6286 23.5786 14.6714 88.5824 34.3882 9.5412 alaptati matern formula anti-reflux formula hidrolizata Tratament Fig. 5.123. Evoluția sub tratament a scorului Boix Ochoa la copii sub 2 ani cu BRGE și APLV 5.11.2 Evoluția sub tratament a copiilor sub 3 ani cu BRGE și fără APLV Lotul de studiu a inclus tot 45 de copii, sub 3 ani, fără APLV, cărora li s-au administrat 2 scheme distincte de tratament, ale căror rezultate au fost analizate comparativ: - alăptare și tratament postural (14 cazuri); - alimentație cu lapte praf cu formulă anti-reflux (31 cazuri). Evaluarea la 3 luni nu evidențiază diferențe semnificative statistic între scorurile Boix Ochoa corespunzătoare celor două scheme de tratament care, însă, poate fi interpretat drept pozitiv, și pledează pentru eficiența tratamentului cu lapte praf cu formulă anti-reflux, care a micșorat semnificativ scorul Boix Ochoa al copiilor afectați, astfel încât după 3 luni de tratament acesta este similar cu al copiilor care au avut doar forme ușoare de BRGE. După 6 luni de tratament această tendință este și mai evidentă, astfel încât, deși ambele loturi de copii au scoruri Boix Ochoa normale, totuși cei tratați cu lapte praf cu formulă anti-reflux au valori semnificativ mai scăzute (5.3355 ± 5.49409 SD) decât în celălalt lot (10.0714 ± 5.10527 SD). 5.11.3 Evoluția sub tratament a copiilor peste 3 ani cu BRGE Lotul de studiu a inclus 126 de copii peste 3 ani, cu BRGE, cărora li s-au administrat tot 2 scheme distincte de tratament, ale căror rezultate au fost analizate comparativ: 11

- tratament specific cu inhibitori de pompă protonică (Pantoprazol sau Esomeprazol) şi prokinetice (au fost folosite dozele uzuale cu administrare zilnică pe o perioadă de 3-6 luni) 92 cazuri; - regim alimentar 34 cazuri. Evaluarea la 3 luni evidențiază procentaje apropiate de copii vindecați, atât dintre aceia care au primit tratament IPP (76.1%) cât și dintre aceia care au urmat regim alimentar (70.6%) Situația se diferențiază însă semnificativ statistic în cazul evaluării la 6 luni, când se constată că procentajul de copii cu tratament IPP vindecați se mărește sensibil (94.5%), în timp ce procentajul de copii vindecați care au urmat doar regim alimentar crește doar ușor (79.4%). Aceste aspecte pledează evident în favoarea eficienței tratamentului cu IPP la copii peste 3 ani cu BRGE. Atât evaluarea la 3 luni, cât și aceea la 6 luni evidențiază diferențe semnificative statistic între scorurile Boix Ochoa corespunzătoare celor două scheme de tratament fapt care demonstrează eficiența tratamentului IPP, care a micșorat semnificativ scorul Boix Ochoa al copiilor afectați, astfel încât după 3 luni de tratament acesta ajunge la 12.6424 ± 8.71883 SD și la 6 luni ajunge la 4.2891 ± 3.16156 SD, valori evident mai ameliorate decât cele care caracterizează evoluția copiilor cărora li s-a prescris doar regim alimentar. CAPITOLUL 6 CALITATEA VIEȚII ÎN BRGE PEDIATRICĂ-REZULTATE 6.1. Evaluarea calității vieții pacienților pediatrici diagnosticați cu BRGE În cadrul acestei lucrări de doctorat s-a realizat un studiu pilot pe o perioadă de 1 an, respectiv anul 2017, aplicând un chestionar prestabilit fiecărui părinte/aparținător legal. Lotul inclus în studiu a fost constituit din copii cu vârsta între 2-8 ani, diagnosticați sau nu anterior cu boală de reflux gastroesofagian. Prin intermediul părinților, aceștia au fost chestionați privitor la frecvența și severitatea simptomatologie BRGE, precum și referitor la coexistența altor simptome. Obiectivele acestui studiu au fost dezvoltarea și evaluarea proprietăților psihomotrice ale BRGE la vârsta pediatrică, instrument adecvat atât pentru evaluarea simptomatologiei cât și a efectului acesteia asupra calității vieții zilnice a copiilor cu vârste cuprinse între 2 și 8 ani. Deoarece atât simptomatologia cât și capacitatea pacientului de a o descrie variază în funcție de vârstă, s-a avut în vedere continuarea acestui studiu cu un chestionar adecvat copiilor cu vârste între 9-17 ani, în vederea evaluării caracteristicilor psihomotrice ale celor 2 grupe de vârstă. 6.2. Rezultate Lotul de studiu a fost format din 68 de copii, 30 băieți (44.1%) și 38 fete (55.9%), distribuție ilustrată în tabelul 6.1. și figura 6.1., 40 provenind din mediul urban (58.8%) și 28 provenind din mediul rural (41.2%). Lotul de studiu are o structură relativ omogenă, atât în ceea 12

ce privește sexul copiilor, cât și în ceea ce privește domiciliul de proveniență, atât la nivel global, cât și la nivelul celor două subloturi, respectiv copii cu BRGE și cei cu simptomatologie, dar fără diagnostic cert. Primul set de întrebări conține 17 itemi care se referă la simptomatologia înregistrată de copii, și la frecvența acesteia, înregistrată într-o perioadă de referință de 10 zile: Simptomele cele mai frecvente reclamate de copii, la nivelul întregului lot, au fost : treziri frecvente pe parcursul nopții (53 cazuri 77.9%), urmate de tulburări de somn și apetit capricios (câte 44 cazuri 64.7%) și tuse frecventă, respectiv pirozis (dureri și arsuri la nivelul pieptului), în regiunea epigastrică (câte 43 cazuri 63.2%) cele mai rare simptome fiind vărsăturile (28 cazuri 41.2%) și halenă (respirația urât mirositoare), (29 cazuri 42.6%). În cadrul celui de al doilea set de întrebări, părinții au fost invitați să localizeze zona în care copilul a acuzat dureri sau arsuri în ultimele 10 zile, alegând dintre 9 variante posibile. Se observă faptul că, cel mai frecvent, durerile au fost localizate în epigastru (43 cazuri 63.2%) și în hipogastru (37 cazuri 54.4%), localizările cele mai rar întâlnite fiind fosa iliacă dreaptă și stângă (câte 6 cazuri 8.8%), respectiv mezogastru și flanc stâng (câte 8 cazuri 11.8%). La nivel global, trebuie de asemenea remarcat faptul că marea majoritate a copiilor au acuzat dureri localizate în una dintre cele 9 zone urmărite (57 cazuri 83.8%), în procentaje asemănătoare la copii cu BRGE (86.1%) și la cei fără diagnostic confirmat (81.3%). Setul 3 de întrebări evaluează impactul simptomatologiei asupra calității vieții de zi cu zi și asupra stării psihice a copiilor, prin intermediul a 13 itemi, pentru care de asemenea se înregistrează nu doar prezența, ci și frecvența în intervalul de referință ales, de 10 zile. Cel mai frecvent, părinții copiilor investigați au semnalat următoarele manifestări cu impact asupra calității vieții, la nivelul întregului lot, copilul s-a întins în pat datorită durerilor / arsurilor (57 cazuri 83.8%), s-a simțit obosit pe tot parcursul zilei (58 cazuri 85.3%) și a fost supărat din cauza durerilor (56 cazuri 82.4%). Cele mai rare manifestări au fost refuzul ieșirilor cu alți copii (32 cazuri 47.1%), starea de letargie, fără impuls de a face ceva (36 cazuri 52.9%) și refuzul oricărei băuturi din cauza durerilor / arsurilor (37 cazuri 54.4%). Ultimul set de întrebări, format din 6 itemi, evaluează în ce măsură simptomatologia investigată influențează activitățile copilului la școală sau la grădiniță (Tab. 6.12., Fig. 6.12., 6.13.); este de asemenea înregistrată prezența unor fenomene, dar și frecvența de apariție a lor în intervalul de timp luat ca referință, de 10 zile. Cel mai frecvent, părinții copiilor investigați au semnalat următoarele manifestări cu impact asupra activităților copilului la școală sau la grădiniță, la nivelul întregului lot copilul și-a întrerupt activitățile școlare datorită senzației de rău/durerilor (55 cazuri 80.9%) și a plecat de la școală înaintea sfârșitului de program (56 cazuri 82.4%). Cea mai rară manifestare a fost absența de la școală, motivată de dureri (39 cazuri 57.4%). 13

CAPITOLUL 7 V.4. REZULTATE STUDIU DISCUȚII Fiecare practician, fie că este vorba de medicul de familie, fie că este vorba de specialistul din ambulatoriu sau din unitățile cu paturi de pediatrie, se întâlnește foarte frecvent cu situații patologice care uneori pot fi foarte dificil de manageriat. Analiza distribuției pacienților din lotul de studiu, în funcție de apartența la sex indică că raportul masculin:feminin este de 1.9 la 1. Analizând structura lotului se observă faptul că 174 pacienţi (65,2%) erau de sex masculin, faţă de numai 93 (34,8%) cât reprezintă sexul feminin. Predominanţa sexului masculin este evidentă şi se impune, credem noi, ca o vulnerabilitate privind acest tip de suferinţă digestivă. Aceasta s-ar putea înscrie în prevalența mai accentuată a sexului masculin privind morbiditatea şi mortalitatea la vârsta copilăriei. Rezultate similare cu studiul nostru se regasesc și în studii efectuate de Nazer și colaboratorii (Nazer et al., 2005). În întărirea acestor rezultate putem invoca de asemenea și rolul protector al hormonilor estrogeni asupra mucoasei tubului digestiv, confirmat și prin studii pe populațiile adulte unde prevalența BRGE este mai mare la sexul masculin la vârste medii, iar raportul se inversează după instalarea menopauzei la femei, când incidența refluxului crește la această categorie de varstă (Kim et al., 2016). Vârsta apare ca un parametru care diferenţiază incidenţa BRGE, cele mai vulnerabile categorii de vârstă fiind 1,1-3 ani (21,3%) și 3.1-7 ani (30,3%). Se constată faptul că fetele fac boală de reflux la o vârstă medie ceva mai mare decât vârsta medie a băieţilor. Astfel, în sublotul de pacienți cu BRGE, se observă o pondere semnificativ mai mare de băieți în intervalul de vârstă 1.1-3 ani (28.8%) comparativ cu procentajul similar de fete (6.0%); de asemenea, băieții sunt mai frecvenți decât fetele în intervalul de vârstă 0-6 luni (8.2% față de 3.0%). În rest, fetele sunt mai frecvente decât băieții pe celelalte intervale de vârstă, discrepanța fiind semnificativă statistic la intervalul de vârstă 7.1-12 ani (19.4% față de 7.5%). Manifestările clinice variază în funcție de vârstă. Regurgitarea este cel mai frecvent simptom și este prezentă în aproape toate cazurile în studiul nostru, rezultate similare sunt descrise și în alte studii (Czinn et.al., 2018). Aproximativ 25% dintre sugari regurgitează de patru sau de mai multe ori pe zi. La unii sugari, regurgitația poate apărea de mai mult de șase ori pe zi (Ferguson et al., 2018). Sugarii cu reflux gastroesofagian care se hrănesc și au curba ponderală ascendentă și nu au alte simptome sunt descriși drept happy spitters (Czinn et.al., 2018). Simptomul întâlnit cu o frecvență crescută în lotul de studiu este reprezentat de vărsături, prezente la 25.1% dintre copii, urmat de dureri abdominale, prezente la 19.5% dintre copii și de inapetență, identificată la 10.9% dintre copii. Celelalte simptome observate au fost constatate la mai puțin de 10% dintre copii, astfel încât se poate considera că prezența lor este izolată. Nu au fost identificate diferențe semnificative statistic între copii cu BRGE și cei din lotul martor în ceea ce privește incidența simptomelor urmărite, cu o singură excepție, și anume dispepsia, observată în numai 6 cazuri, ceea ce reprezintă 2.2% din total, constatată la 2 copii cu BRGE (0.9%) și 4 din lotul martor (7.4%), astfel încât discrepanța observată, deși semnificativă statistic, nu aduce date suplimentare pentru studiul nostru. Studiul leucogramei arată că nici globulele albe, în totalitatea lor, nu se comportă diferit în lotul de studiu, faţă de lotul martor. Se constată o corelaţie slabă între valorile 14