Managementul neutropeniei febrile: Ghidurile ESMO de practică clinică J. de Naurois 1, I. Novitzky-Basso 2, M. J. Gill 3, F. Marti Marti 1, M. H. Cull

Transcriere

1 Managementul neutropeniei febrile: Ghidurile ESMO de practică clinică J. de Naurois 1, I. Novitzky-Basso 2, M. J. Gill, F. Marti Marti 1, M. H. Cullen 1 şi F. Roila 4 Din partea Grupului de Lucru pentru Ghidurile ESMO* 1 Department of Medical Oncology; 2 Department of Haematology; Department of Clinical Microbiology, University Hospital Birmingham NHS Foundation Trust, Birmingham, Marea Britanie; 4 Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italia Definiţia neutropeniei febrile Neutropenia febrilă (NF) este definită prin temperatura orală >8,5ºC sau prin două valori consecutive >8,0ºC timp de 2 ore şi printr-un număr absolut de neutrofile <0,5x10 9 /l sau care se preconizează să scadă sub 0,5x10 9 /l. Incidenţă, morbiditate, mortalitate şi microorganisme În pofida progreselor majore înregistrate în prevenirea şi tratamentul NF, aceasta rămâne una dintre cele mai problematice complicaţii ale chimioterapiei pentru cancer şi constituie o cauză majoră de morbiditate, de utilizare a resurselor sanitare şi de reducere a eficacităţii din cauza amânării şi reducerii dozelor de medicamente chimioterapice. Mortalitatea din cauza NF s-a redus în mod constant, dar rămâne semnificativă. Ratele totale ale mortalităţii sunt de ~5% la pacienţii cu tumori solide (1% la pacienţii cu risc scăzut) şi ajung chiar şi la 11% în unele afecţiuni maligne hematologice. Prognosticul este cel mai nefavorabil la pacienţii cu bacteriemie demonstrată, cu *Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru pentru Ghidurile ESMO: octombrie 2008, ultima actualizare în ianuarie Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior Ann Oncol 2009; 20 (Suppl 4): iv166 iv169. Conflicte de interes: Autorii au raportat că nu prezintă conflicte de interes. rate ale mortalităţii de 18% în bacteriemia cu agenţi Gramnegativi şi de 5% în bacteriemia cu agenţi Gram-pozitivi. Mortalitatea variază în funcţie de indicele de prognostic MASCC (detaliat mai jos): este de numai % dacă scorul MASCC este >21, dar este chiar de 6% dacă scorul MASCC este <15. Pacienţii vârstnici au un risc mai mare de neutropenie febrilă după chimioterapie, cu rate mai mari ale morbidităţii şi mortalităţii. Totuşi, lipsesc date din studii prospective adecvate despre pacienţii vârstnici cu cancer din cauza excluderii relative a acestora din studiile clinice randomizate, ceea ce limitează recomandările specifice pentru acest grup de pacienţi. Ratele de detectare microbiologică pozitivă prin hemoculturi standard variază în funcţie de administrarea antibioticelor în scop profilactic şi de prezenţa unui cateter venos central (CVC). Un studiu efectuat la pacienţii cu tumori solide dintre care numai o mică parte au avut CVC (<10%) a identificat o rată de 7,2% la pacienţii care au primit profilaxie cu antibiotice faţă de 14,6% la pacienţii la care nu s-a administrat tratament profilactic. Ratele raportate în alte studii efectuate la pacienţii cu afecţiuni maligne hematologice, cu o propoţie mai mare de pacienţi cu CVC, au fost cuprinse între 17% şi 1%. Centre diferite au prezentat distribuţii diferite ale principalilor agenţi patogeni cauzali. În consecinţă, acest ghid a fost conceput pentru a fi utilizat împreună cu politicile antimicrobiene locale. În ultimele decenii, a apărut o tendinţă de trecere de la NF asociată în principal cu bacterii Gram-negative la NF asociată cu organisme Gram-pozitive. În mod J. de Naurois Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi la: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, Acest articol este o traducere a articolului Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Publicat în Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v252 v256, doi:10.109/annonc/mdq196

2 de Naurois et al. 2 obişnuit, microorganisme Gram-pozitive sunt identificate în 70% dintre hemoculturile pozitive în contextul NF. A fost observată o creştere a numărului de tulpini rezistente la antibiotice, de exemplu bacterii Gram-negative producătoare de β-lactamaze cu spectru larg (ESBL, extended spectrum b-lactamase), enterococi rezistenţi la vancomicină (VRE, vancomycin-resistant enterococci) şi stafilococ auriu rezistent la meticilină (MRSA, methicillinresistant Staphylococcus aureus). De asemenea, au fost raportate din ce în ce mai multe infecţii cu tulpini de Candida rezistente la fluconazol (de exemplu, Candida krusei şi Candida glabrata). Educaţia pacienţilor şi politicile locale Pentru un management eficient al NF, este necesară recunoaşterea imediată a unei potenţiale infecţii şi reacţia promptă la aceasta. În acest scop, este esenţială educaţia pacienţilor din ambulatoriu cu privire la monitorizarea simptomelor, inclusiv a temperaturii corporale, şi instrucţiuni scrise clare despre momentul şi modul de contactare a unor servicii adecvate dacă apar probleme. În plus, este esenţială redactarea unor politici locale eficace pentru a garanta un răspuns rapid oricând este suspectată NF. Unii pacienţi se pot prezenta cu NF la Camera de Tabelul 1. Evaluarea iniţială şi investigaţiile 1 Prezenţa cateterelor implantate i.v. 2 Simptome sau semne care sugerează un focar de infecţie Sistem respirator Tract gastrointestinal Tegument Regiunea perineală/secreţii genitourinare Orofaringe Sistem nervos central Identificarea unor rezultate anterioare pozitive la testele microbiologice prin verificarea fişelor medicale 4 Investigaţii de rutină Teste urgente de sânge pentru evaluarea funcţiei medulare, renale şi hepatice Screeningul coagulării Proteina C reactivă Hemoculturi (minimum două seturi) inclusiv culturi din cateterele i.v. implantate Sumar de urină şi urocultură Examen microscopic şi culturi din spută Examen microscopic şi culturi din scaun Leziuni cutanate (aspiraţie/biopsie/recoltare cu tampon steril) Radiografie toracică 5 Investigaţii suplimentare (neutropenie profundă/ prelungită/după alogrefă) CT toracic cu rezoluţie înaltă (dacă febra persistă în pofida terapiei adecvate cu antibiotice, cu durată de 72 h) Lavaj bronho-alveolar Gardă, iar în această situaţie trebuie să existe protocoale clare pentru managementul adecvat al acestora. Evaluare iniţială şi investigaţii Este necesară o anamneză detaliată, care să includă tipul chimioterapiei administrate, tratamentul anterior cu antibiotice în scop profilactic, utilizarea concomitentă a steroizilor, procedurile chirurgicale recente şi prezenţa alergiilor. Este importantă verificarea dosarului clinic al pacientului pentru analize microbiologice anterioare cu rezultate pozitive, în particular pentru prezenţa în trecut a unor organisme rezistente la antibiotice sau a bacteriemiei, pentru orientarea terapiei. O evaluare iniţială (Tabelul 1) a funcţiilor circulatorie şi respiratorie, asociată cu resuscitare intensivă atunci când este cazul, trebuie să fie urmată de examinarea Temperatură >8,5ºC şi NAN <0,5x10 9 /l Evaluare imediată şi resuscitare intensivă dacă este cazul Risc înalt Terapie cu antibiotice cu spectru larg pe cale intravenoasă în spital Calculul scorului MASCC Figura 1. Managementul iniţial al neutropeniei febrile. Tabelul 2. Indicele de evaluare MASCC Caracteristică Manifestările bolii subjacente: simptome absente sau uşoare Manifestările bolii subjacente: simptome moderate Manifestările bolii subjacente: simptome severe Fără hipotensiune arterială (TA sistolică >90 mmhg) Fără boală pulmonară obstructivă cronică Tumori solide/limfom fără infecţii fungice anterioare Fără deshidratare Statusul de pacient din ambulatoriu (la debutul febrei) Vârsta <60 de ani Terapie cu antibiotice pe cale orală în spital pentru unele cazuri Scor 5 Scorurile 21 sunt asociate cu un risc mic de complicaţii. Punctele atribuite variabilei manifestările bolii subjactente nu se cumulează. Prin urmare, scorul maxim teoretic este de Risc scăzut

3 Managementul neutropeniei febrile: Ghidurile ESMO de practică clinică atentă a potenţialelor focare de infecţie. Acestă evaluare este importantă deoarece este posibil ca unele infecţii (de exemplu, pneumonia comunitară) să nu poată fi tratate adecvat cu antibioticele alese empiric pentru tratamentul NF. Semnele şi simptomele de infecţie la pacienţii cu neutropenie pot fi minime, în special în cazul celor care primesc corticosteroizi. Este necesară o atenţie sporită la orice pacient cu risc de NF care se prezintă cu stare generală afectată, hipotensiune arterială, temperatură uşor crescută sau afebrilitate, deoarece acesta poate dezvolta septicemie cu bacterii Gram-negative şi necesită tratament imediat. Pentru orientarea managementului precoce este esenţială efectuarea de urgenţă a unei hemoleucograme complete pentru evaluarea nivelului neutrofilelor, alături de alte investigaţii enumerate în Tabelul 1. Trebuie recoltate două seturi de hemoculturi dintr-o venă periferică şi din orice catetere venoase implantate. În plus, trebuie recoltate eşantioane de spută, urină, culturi tegumentare şi eşantioane de scaun în cazul în care sunt indicate clinic, înaintea de instituirea imediată a terapiei antimicrobiene empirice cu spectru larg. Evaluarea riscurilor Marea majoritate a cazurilor de NF, gestionate conform algoritmului stabilit în Figura 1, răspund imediat la terapia empirică, fără complicaţii majore. Au fost dezvoltate mai multe instrumente în încercarea de a anticipa cazurile cu risc înalt, predispuse la apariţia complicaţiilor. Instrumentul cel mai frecvent utilizat, indicele Multinational Association for Supportive Care (MASCC, Asociaţia Multinaţională pentru Îngrijiri Suportive) permite clinicianului să evalueze rapid riscurile, înainte de a avea acces la numărul de neutrofile şi fără să cunoască extensia cancerului subiacent; acest indice a fost validat prospectiv. Criteriile şi scorurile ponderate sunt enumerate în Tabelul 2. Cazurile cu risc scăzut sunt cele cu scoruri 21. Rata complicaţiilor medicale grave la aceşti pacienţi este estimată la 6%, iar mortalitatea la numai 1%. Totuşi, unii medici ezită să utilizeze măsuri mai puţin intensive de management atunci când există doar un risc scăzut de deces asociat tratamentului. Dacă se identifică un focar de infecţie evident, medicamentele antibacteriene trebuie să fie adaptate în funcţie de acesta. Pacienţi cu risc scăzut Terapia pe cale orală O recenzie recentă a ajuns la concluzia că terapia antibacteriană administrată pe cale orală în ambulatoriu poate înlocui în siguranţă tratamentul intravenos (i.v.) convenţional la unii pacienţi cu risc scăzut cu NF, în special la cei stabili hemodinamic, fără leucemie acută şi fără dovada insuficienţei de organ, care nu prezintă pneumonie, cateter venos implantat sau infecţii severe ale ţesuturilor moi [I, A]. Nu au fost definite criterii exacte deoarece acestea au variat în studiile recenzate. Chinolonele în monoterapie nu au fost inferioare combinaţiilor (chinolone + amoxicilină plus acid clavulanic), însă acestea din urmă au fost preferate din cauza creşterii numărului episoadelor de NF cu Gram-pozitivi. Terapia cu chinolone pe cale orală nu trebuie să fie utilizată la pacienţii care au primit profilaxie cu o chinolonă. Siguranţa trecerii precoce la combinaţii pe cale orală pentru pacienţii afebrili după 48 de ore de terapie i.v. este susţinută în recenzie, iar această abordare este preferată de mulţi medici. Politicile pentru pacienţii din ambulatoriu şi de externare precoce Posibilitatea managementului în ambulatoriu cu tratament administrat exclusiv pe cale orală pentru cazurile de NF cu risc scăzut a devenit din ce în ce mai tentantă datorită comodităţii pentru pacient, din motive economice şi datorită reducerii incidenţei infecţiilor nosocomiale, însă nu este susţinută de dovezi de nivel superior. În plus, au fost raportate rezultate similare cu cele ale pacienţilor trataţi convenţional numai pe baza unor serii mari, însă ~20% dintre cazuri au necesitat reinternare ulterioară. Totuşi, există dovezi care susţin politica de externare precoce a acestor pacienţi cu risc scăzut după ce au devenit stabili clinic, cu ameliorări ale simptomelor şi dacă există dovada reducerii treptate a febrei după minimum 24 de ore de spitalizare [II, B]. Pacienţii cu risc înalt Pacienţii cu NF cu risc înalt conform evaluării prin criteriile MASCC sau care au elemente de risc înalt conform aprecierii medicului care face internarea trebuie să fie internaţi şi trebuie să înceapă tratament cu antibiotice cu spectru larg pe cale i.v. Alegerea unui antibiotic i.v. Tulpinile bacteriene izolate local din punct de vedere epidemiologic şi tiparele de rezistenţă prezintă o importanţă crucială pentru determinarea terapiei empirice de elecţie, deoarece poate fi necesară acoperire pentru MRSA sau bacterii Gram-negative rezistente. O meta-analiză care a comparat monoterapia (de exemplu o cefalosporină antipseudomonas cum este ceftazidimul sau un carbapenem) cu terapia asociată a demonstrat o eficacitate echivalentă [I, A]. Aceasta a fost mai puţin clară pentru subgrupurile de pacienţi cu risc înalt de neutropenie prelungită şi pentru cei cu cu bacteriemie, la care este preferabilă activitatea bactericidă şi efectul sinergic al unui antibiotic β-lactamic în combinaţie cu o aminoglicozidă. Indicaţii specifice ale terapiei alternative Pe lângă tratamentul standard cu agenţi antibacterieni cu spectru larg, există mai multe situaţii în practica clinică ce necesită un regim specific. Durata tratamentului poate varia, iar în aceste situaţii trebuie să fie respectate ghidurile antibacteriene locale.

4 de Naurois et al. 4 Cateterele i.v. centrale. Dacă este suspectată o infecţie asociată cateterului, trebuie recoltate hemoculturi de la nivelul cateterului şi din venele periferice pentru evaluarea timpului diferenţial până la pozitivare (DTTP, differential time to positivity), care reprezintă diferenţa dintre timpii de pozitivare a rezultatelor din cultura din cateter şi din cultura din sângele periferic. Un DTTP 2 h este un indicator cu sensibilitate şi specificitate înalte pentru bacteriemia asociată cateterului [I, A]. Toate cazurile de infecţie asociată cateterului (IAC) în contextul NF necesită luarea unei decizii cu privire la alegerea şi durata antibioticelor i.v. şi la necesitatea îndepărtării cateterului. Când se suspectează IAC şi pacientul este stabil, cateterul nu trebuie îndepărtat fără dovada microbiologică a unei infecţii. Atunci când este posibil, trebuie să fie administrat pe cateter un glicopeptid, cum este vancomicina, pentru a acoperi organismele Gram-pozitive [III, A]. Teicoplanina este o alternativă utilă deoarece poate fi administrată o dată pe zi ca terapie intraluminală (line lock). Succesul tratamentului IAC fără îndepărtarea cateterului depinde de agenţii patogeni izolaţi din hemoculturi. În IAC determinată de stafilococul coagulazonegativ (SCN), se poate încerca menţinerea cateterului dacă pacientul este stabil [III, B]. Un studiu de cohortă prospectiv al bacteriemiei cu SCN tratată cu antibiotice la nou-născuţi cu CVC a demonstrat că s-a reuşit menţinerea liniei venoase în 46% dintre cazuri. Un studiu retrospectiv recent efectuat la adulţi a raportat o rată de succes de 9% în tratamentul IAC determinate de SCN, cu o rată de reinfecţie în următoarele 4 luni de numai 8%. Menţinerea cateterului nu a influenţat vindecarea bacteriemiei SCN, însă a reprezentat un factor de risc semnificativ pentru recurenţă la pacienţii la care s-a menţinut cateterul. Îndepărtarea cateterului este indicată în contextul infecţiilor de la nivelul regiunii tunelizate, al infecţiilor de la nivelul portului (sistem implantat cu orificiu) [III, B], al bacteriemiei persistente în pofida tratamentului adecvat, al infecţiilor mycobacteriene atipice şi al candidemiei. În privinţa infecţiilor cateterului determinate de S. auriu, datele din literatură sunt contradictorii. O analiză germană recentă recomandă obligativitatea îndepărtării cateterului, în timp ce un studiu coreean de cohortă, retrospectiv, a raportat o rată de succes de 50% în salvarea liniei venoase cu antibiotice anti-stafilococice. Dorinţa de menţinere a liniei venoase trebuie să fie pusă în balanţă cu riscul de diseminare a infecţiei prin sângele circulant. Trebuie recomandată îndepărtarea liniei dacă acest lucru este posibil, recunoscând faptul că aceasta poate fi menţinută o perioadă scurtă de timp cu un management atent. Febra şi bacteriemia persistente în pofida antibioticelor adecvate reprezintă indicaţii pentru îndepărtarea cateterului. Pneumonia. Dacă diagnosticul de pneumonie a fost stabilit pe criterii clinice şi/sau pe baza investigaţiilor radiologice, acoperirea cu antibiotice trebuie să fie extinsă pentru tratamentul organismelor atipice, cum sunt Legionella şi Mycoplasma, prin asocierea unui antibiotic macrolid la un antibiotic β-lactamic [V, D]. Trebuie luată în considerare infecţia cu Pneumocystis jerovecii la pacienţii care se prezintă cu tahipnee accentuată şi/sau la care saturaţia în oxigen scade rapid fără aport suplimentar de oxigen sau la eforturi minime. Factorii predispozanţi includ terapia anterioară cu corticosteroizi, utilizarea imunosupresoarelor după transplantul de organ şi expunerea la analogi purinici. Cotrimoxazol în doze mari este tratamentul de elecţie pentru suspiciunea de infecţie cu Pneumocystis [I, A]. Celulita. Asocierea vancomicinei lărgeşte spectrul de acţiune împotriva agenţilor patogeni de la nivelul pielii [V, D]. Sepsis intra-abdominal sau pelvin. Dacă există dovezi clinice sau microbiologice de sepsis intra-abdominal sau pelvin, trebuie iniţiat tratament cu metronidazol [V, D]. Diaree. Este necesară evaluarea pentru identificarea Clostridium difficile şi trebuie iniţiat tratament cu metronidazol dacă există această suspiciune [V, D]. Candidoza. Pacienţii cu risc de candidoză diseminată sunt cei cu neutropenie prelungită şi, prin urmare, aici se încadrează în principal pacienţii cu afecţiuni maligne hematologice supuşi terapiei mieloablative. Candidemia poate fi diagnosticată prin hemoculturi; totuşi, poate dura câteva zile până la pozitivarea culturilor. Prin urmare, de obicei tratamentul este iniţiat empiric la pacienţii a căror febră nu răspunde la antibiotice cu spectru larg după 7 zile de tratament adecvat. Trebuie efectuată o tomografie computerizată (CT) toracică, inclusiv la nivelul ficatului şi splinei, înaintea iniţierii tratamentului anti-candida, care să evalueze prezenţa modificărilor specifice. Tratamentul empiric de linia întâi depinde de datele care se cunosc despre pacient. Amfotericina B lipozomală sau un antifungic de tip echinocandinic, de exemplu caspofungina, reprezintă tratamente adecvate de linia întâi dacă pacientul a fost expus deja la un azol sau dacă se ştie că pacientul este colonizat cu Candida non-albicans [I, A]. Fluconazol poate fi administrat ca tratament de linia întâi dacă pacientul are un risc scăzut de aspergilloză invazivă, dacă datele epidemiologice locale sugerează rate reduse ale tulpinilor de Candida rezistente la azoli şi dacă pacientul nu a primit un antifungic azolic în scop profilactic. După ce a fost iniţiat, tratamentul antifungic trebuie să fie continuat până la rezoluţia neutropeniei sau cel puţin 14 zile la pacienţii cu o infecţie fungică demonstrată. Infiltrate pulmonare. Pacienţii cu leucemie acută mieloidă pe parcursul chimioterapiei de inducţie a remisiunii şi cei supuşi transplantului alogenic de celule stem hematopoietice după chimioterapie de condiţionare prezintă un risc crescut de aspergiloză invazivă din

5 5 Managementul neutropeniei febrile: Ghidurile ESMO de practică clinică cauza neutropeniei îndelungate şi severe. Este esenţială monitorizarea frecventă a răspunsului iniţial la terapia cu antibiotice, iar în absenţa unei îmbunătăţiri imediate sunt necesare investigaţii ulterioare. Dacă se suspectează infecţie invazivă cu Aspergillus, trebuie să fie efectuată o CT toracică de înaltă rezoluţie în aceeaşi zi pentru a identifica elemente tipice, de exemplu noduli cu halou sau modificări în sticlă mată. Dacă sunt identificate infiltrate, trebuie efectuat lavaj bronhoalveolar dacă acesta este posibil. Se recomandă consultarea unui specialist în boli infecţioase (BI) sau a unui microbolog clinician, şi trebuie instituit tratament adecvat împotriva infecţiei cu specii de fungi sau Pneumocystis. Alegerea agenţilor antifungici depinde de centrul de tratament, de fiecare pacient şi de utilizarea terapiei profilactice anterioare. Terapia în cazul suspiciunii de aspergiloză (pentru cazurile cu infiltrate tipice la examinarea CT) poate fi reprezentată de voriconazol sau amfotericina B lipozomală [I, A]. Aceşti agenţi antifungici pot fi combinaţi cu o echinocandină în cazul lipsei deă răspuns la terapia iniţială [IV, B]. Leziuni veziculare/suspiciune de infecţie virală. După recoltarea unor eşantioane adecvate, trebuie iniţiat tratament cu aciclovir [I, A]. Acesta trebuie înlocuit cu ganciclovir numai atunci când există un grad înalt de suspiciune a unei infecţii cu virus citomegalic [I, A]. Suspiciune de meningită sau encefalită. Puncţia lombară este obligatorie în aceste cazuri rare. Meningita bacteriană trebuie să fie tratată cu ceftazidim plus ampicilină (pentru a acoperi Listeria monocytogenes) sau meropenem [II, A]. Encefalita virală este tratată cu o doză mare de aciclovir. Urmărirea zilnică şi evaluarea răspunsului Frecvenţa evaluărilor clinice este determinată de severitatea situaţiei, însă poate fi necesară evaluarea la fiecare 2 4 h în cazul în care este nevoie de resuscitare. Este indicată evaluarea zilnică a evoluţiei febrei, a funcţiei medulare şi renale până când pacientul devine afebril şi NAN 0,5x10 9 /l (Figura 2). Poate fi necesară repetarea investigaţiilor imagistice la pacienţii cu febră persistentă. Dacă pacientul este afebril şi NAN 0,5x10 9 /l la 48 h. Cu risc scăzut şi fără o cauză identificată: se ia în considerare trecerea la antibiotice pe cale orală [II, A]. Cu risc înalt şi fără identificarea unei cauze: dacă primeşte terapie duală, poate fi întrerupt antibioticul aminoglicozidic [V, D]. Când este identificată o cauză: se continuă terapia specifică adecvată [II, A]. Dacă pacientul rămâne febril la 48 h. Dacă este stabil clinic: se continuă terapia antibacteriană iniţială. Dacă nu este stabil clinic: terapia antibacteriană trebuie schimbată sau trebuie instituită acoperire cu spectru mai larg dacă evoluţia clinică justifică acest lucru. Unele secţii de hematologie asociază un glicopeptid la regim, în timp ce alte centre vor schimba regimul cu un carbapenem şi un glicopeptid. Acest grup de pacienţi prezintă un risc crescut de complicaţii grave şi necesită consultarea imediată a unui medic specialist în BI sau a unui microbiolog clinician. Trebuie să fie luate în considerare infecţii neobişnuite, în special în contextul unui nivel în creştere al PCR, cu perspectiva efectuării evaluărilor imagistice la nivelul toracelui şi abdomenului superior pentru a exclude infecţii Reevaluarea terapiei la 48 de ore Pacient afebril şi NAN 0,5x10 9 /l Febra continuă Cu risc scăzut Cu risc înalt Tratat cu antibiotice pe cale orală: se continuă terapia şi se ia în considerare extrenarea precoce Tratat cu antibiotice i.v.: se ia în considerare continuarea terapiei cu antibiotice pe cale orală Agent patogen neidentificat: se întrerupe aminoglicozidul, se continuă terapia i.v. Agent patogen identificat: se ia în considerare terapie antibacteriană specifică Pacient stabil: se continuă acelaşi tratament Pacient a cărui stare se agravează: solicitarea sfatului unui specialist (medic BI sau microbiolog clinician) Figura 2. Evaluarea răspunsului şi managementul ulterior.

6 de Naurois et al. 6 fungice sau abcese. Atunci când febra durează >4 6 zile, poate fi necesară iniţierea terapiei antifungice [I, A]. Durata terapiei Dacă numărul de neutrofile este 0,5x10 9 /l, pacientul este asimptomatic şi a fost afebril timp de 48 h, iar hemoculturile sunt negative, poate fi oprit tratamentul cu antibiotice [II, A]. Dacă numărul de neutrofile este 0,5x10 9 /l, pacientul nu a prezentat complicaţii şi a fost afebril 5 7 zile, antibioticele pot fi întrerupte cu excepţia anumitor cazuri cu risc înalt cu leucemie acută şi după chimioterapia în doze mari, când antibioticele sunt continuate adesea până la 10 zile sau până când numărul de neutrofile este 0,5x10 9 /l [II, A]. Pacienţii cu febră persistentă în pofida recuperării numărului de neutrofile trebuie să fie evaluaţi de un medic BI sau de un microbiolog clinician şi trebuie luată în considerare terapia antifungică [II, A]. Notă În parantezele pătrate sunt prezentate nivelurile de evidenţă [I V] şi gradele de recomandare [A D] utilizate de American Society of Clinical Oncology. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO. Bibliografie 1. Klatersky J, Paesmans M, Rubenstein EB et al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic Cancer Patients. J Clin Oncol 2000; 18: Innes H, Lim SL, Hall A et al. Management of febrile neutropenia in solid tumours and lymphomas using the Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) risk index: feasibility and safety in routine clinical practice. Support Care Cancer 2008; 16: Hämäläinen S, Kuittinen T, Matinlauri I et al. Neutropenic fever and severe sepsis in adult acute myeloid leukemia patients receiving intensive chemotherapy: causes and consequences. Leuk Lymphoma 2008; 49: Feld R. Bloodstream infections in cancer patients with febrile neutropenia. Int J Antimicrob Agents 2008; 2 (Suppl): S0 S. 5. Repetto L. Greater risks of chemotherapy toxicity in elderly patients with cancer. J Support Care Oncol 200; 1 (Suppl 2): Cullen M, Steven N, Billingham L et al. Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid tumours and lymphomas. NEngl J Med 2005; 5: Skovbjerg S, Welinder-Olsson C, Kondori N et al. Optimization of the detection of microbes in blood from immunocompromised patients with haematological malignancies. Clin Microbiol Infect 2009; 15: Seifert H, Cornely O, Seggewiss K et al. Bloodstream infection in neutropenic cancer patients related to nontunnelled catheters determined by quantitative blood cultures, differential time to positivity, and molecular epidemiological typing with pulsed-field gel electrophoresis. J Clin Microbiol 200; 41: Kibbler CC, Prentice HG. Pathogen shift in febrile neutropenia. Curr Opin Infect Dis 1999; 12: Vidal L, Paul M, Ben Dor I et al. Oral versus intravenous antibiotic treatment for febrile neutropenia in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2004 (issue 4): CD Vidal L, Paul M, Ben Dor I et al. Oral versus intravenous antibiotic treatment for febrile neutropenia in cancer patients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Antimicrob Chemother 2004; 54: Kamana M, Escalante C, Mullen CA et al. Bacterial infections in lowrisk, febrile neutropenic patients. Cancer 2005; 104: Innes H, Marshall E. Outpatient therapy for febrile neutropenia. Curr Opin Oncol 2007; 19: Elting LS, Lu C, Escalante CP et al. Outcomes and cost of outpatient or inpatient management of 712 patients with febrile neutropenia. J Clin Oncol 2008; 26: Furno P, Bucaneve G, Del Favero A. Monotherapy or aminoglycosidecontaining combinations for empirical antibiotic treatment of febrile neutropenic patients: a meta-analysis. Lancet Infect Dis 2002; 2: Wolf H-H, Leitha user M, Maschmeyer G et al. Central venous catheter-related infections in hematology and oncology. Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol 2008; 87: Karlowitcz MG, Furigay PJ, Croitoru DP et al. Central venous catheter removal versus in situ treatment in neonates with coagulase-negative Staphylococcal bacteremia. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: Raad I, Kassar R, Dany G et al. Management of the catheter in documented catheter-related coagulase-negative staphylococcal bacteremia: remove or retain? Clin Infect Dis 2009; 49: Kim S-H, Kang C-I, Kim H-B et al. Outcomes of hickman catheter salvage in febrile neutropenic cancer patients with Staphylococcus aureus bacteremia. Infect Control Hosp Epidemiol 200; 24: Kovacs J, Masour H. Evolving health effects of Pneumocystis: one hundred years of progress of diagnosis and treatment. JAMA 2009; 01: Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004; 51: Ru ping MJ, Vehreschild JJ, Cornely OA. Patients at high risk of invasive fungal infections. When and how to treat. Drugs 2008; 68: Ziglam HM, Gelly KJ, Olver WJ. A survey of the antibiotic treatment of febrile neutropenia in haematology units in the United Kingdom. Clin Lab Haematol 2006; 27: Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 47: Cornely OA, Maertens J, Bresnik M et al. Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad Trial). Clin Infect Dis 2007; 44: Dockrell DH. Salvage therapy for invasive aspergillosis. J Antimicrob Chemother 2008; 61(Suppl): Glenny AM, Fernandez Mauleffinch LM et al. Interventions for the prevention and treatment of herpes simplex virus in patients being treated for cancer. Cochrane Database Systematic Review 2009; (issue 1): CD Torrez-Madriz G, Boucher HW. Immunocompromised hosts: perspectives in the treatment and prophylaxis of cytomegalovirus disease in solid-organ transplant recipients. Clin Infect Dis 2008; 47: Schmutzhard E, Williams KJ, Vukmirovits G et al. A randomised comparison of meropenem with cefotaxime or ceftriaxone for the treatment of bacterial meningitis in adults. Meropenem Meningitis Study Group. J Antimicrob Chemother 1995; 6 (Suppl): Freifeld A, Marchigiani D, Walsh T et al. A double-blind comparison of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk febrile patients with neutropenia during cancer chemotherapy. N Engl J Med 1999; 41: Innes HE, Smith DB et al. Oral antibiotics with early hospital discharge compared with in-patient intravenous antibiotics for low-risk febrile neutropenia in patients with cancer: a prospective randomised controlled single centre study. Br J Cancer 200; 89: 4 49.