Managementul neutropeniei febrile: Ghidul ESMO de practică clinică Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines J. Klastersky
|
|
- Andra Florea
- 4 ani în urmă
- Vzualizari:
Transcriere
1 Managementul neutropeniei febrile: Ghidul ESMO de practică clinică Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines J. Klastersky 1, J. de Naurois 2, K. Rolston 3, B. Rapoport 4, G. Maschmeyer 5, M. Aapro 6 & J. Herrstedt 7 din partea Comitetului de Ghiduri ESMO* 1 Institut Jules Bordet Centre des Tumeurs de l ULB, Bruxelles, Belgia; 2 St Luke s Cancer Centre, Royal Surrey County Hospital, Guildford, Marea Britanie; 3 M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX, SUA; 4 Medical Oncology Centre of Rosebank, Johannesburg, Africa de Sud; 5 Department of Hematology, Oncology and Palliative Care, Ernst von Bergmann Hospital, Potsdam, Germania; 6 Multidisciplinary Institute of Oncology, Clinique de Genolier, Genolier, Elveția; 7 Department of Oncology, Odense University Hospital (OUH), Odense, Danemarca tul me diu per spitalizare în țările occidentale este de ~ ( USD). Există o relație clară între severitatea neutropeniei (care influ en țează direct incidența NF) și intensitatea ChT. În prezent, regimurile diferite sunt clasificate ca determinând un risc ridicat (>20%), un risc intermediar (10-20%) sau un risc scăzut (<10%) de NF. S-a demonstrat că mai mulți factori, alții decât ChT, sunt responsabili pentru creșterea riscului de NF și de complicații ale acesteia. Dintre aceștia, vârsta are un rol major [II, III] la pacienții vârstnici cu un risc mai crescut de NF după ChT, cu rate de morbiditate și mortalitate mai ridicate. Alți factori cu un rol similar sunt: boala în stadiu avansat, antecedentele de NF, absența tratamentului profilactic cu antibiotice sau utilizarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) [III, IV], mucozită, scor de performanță scăzut și/sau boală cardiovasculară [III, IV]. Riscul de NF și complicațiile acesteia cresc atunci când pacientul are una sau mai multe comorbidități. Aceste aspecte vor fi esențiale pentru a decide dacă un pacient tratat prin chimiotedefiniția neutropeniei febrile Neutropenia febrilă (NF) este definită prin temperatura orală >38,5ºC sau prin două valori consecutive >38,0ºC timp de 2 ore și printr-un număr absolut de neutrofile <0,5x10 9 /l sau care se preconizează să scadă sub 0,5x10 9 /l. incidență, morbiditate, mortalitate și microorganisme În pofida progreselor majore înregistrate în prevenirea și tratamentul NF, aceasta rămâne una dintre cele mai problematice complicații ale chimioterapiei pentru cancer (ChT) și constituie o cauză majoră de morbiditate, de utilizare a resurselor sanitare și de reducere a eficacității din cauza amânării și reducerii dozelor de medicamente chimioterapice. Mortalitatea din cauza NF s-a redus în mod constant, dar rămâne semnificativă. Majoritatea regimurilor de chimioterapie cu doză standard sunt asociate cu 6 8 zile de neutropenie, iar NF se observă la ~8 cazuri per 1000 de pacienți care primesc chimioterapie pentru cancer. NF este responsabilă de rata considerabilă a morbidității, având în vedere că 20% 30% dintre pacienți prezintă complicații care necesită gestionare intraspitalicească, cu o mortalitate intraspitalicească globală de ~10%. Cos- * Adresă de corespondenţ ă : ESMO Guidelines Committee, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveția. clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Comitetul de Ghiduri ESMO: octombrie 2008, ultima actualizare în august Această publicație înlocuiește versiunea publicată anterior Ann Oncol 2010; 21 (Suppl. 5): v252 v256. The Author Publicat de Oxford University Press în numele European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm contactați: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, Suppl. 1, Acest articol este o traducere a articolului Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. 27 (Supplement 5): v111 v118, doi: /annonc/mdw
2 Klastersky et al. Tabelul 1. Indicele de risc MASCC pentru neutropenie febrilă Caracteristici Scor Povara bolii: absența simptomelor sau simptome ușoare 5 Povara bolii: simptome moderate 3 Povara bolii: simptome severe 0 Absența hipotensiunii (TA sistolică >90 mmhg) 5 Absența bolii pulmonare obstructive cronice 4 Tumoră solidă/limfom fără infecție fungică anterioară 4 Absența deshidratării 3 Stare ambulatorie (la debutul febrei) 3 Vârsta <60 de ani 2 Pacienții cu scoruri 21 prezintă un risc scăzut de complicații. Punctele atribuite variabilei povara bolii nu sunt cumulative. Scorul maxim teoretic este, prin urmare, 26 [2]. Retipărit cu permisiune American Society of Clinical Oncology. Toate drepturile rezervate. TA, tensiune arterială. Figura 1. Algoritmul de decizie asupra utilizării profilactice primare a factorului de stimulare a coloniilor granulocitare, adaptat după ghidurile European Organisation for Research and Treatment of Cancer. NF, neutropenie febrilă; G-CSF, factor de stimulare a coloniilor granulocitare. Retipărit după [8], cu permisiunea Elsevier. rapie ar trebui să primească profilaxie primară, pentru a reduce riscul potențial de NF. În cazul NF, prognosticul cel mai nefavorabil este la pacienții cu bacteriemie demonstrată, cu rate ale mortalității de 18% în bacteriemia cu agenți Gram-negativi și de 5% în bacteriemia cu agenți Gram-pozitivi [doar în cazul bacteriemiilor cauzate de Staphylococcus coagulazo-negativ (SCN), nu s-a raportat mortalitate atribuită acestuia] [1]. Prezența unui focar de infecție suspicionată (de ex. pneumonie, abces, celulită) conduce de asemenea la rezultate mai proaste. Mortalitatea variază în funcție de indicele de prognostic al Asociației Multinaționale de Îngrijire Paliativă în Cancer (Multinational Association of Supportive Care in Cancer - MASCC) (Tabelul 1): sub 5% dacă scorul MASCC este 21, însă posibil până la 40% dacă scorul MASCC este <15 [2]. Ratele de detectare microbiologică pozitivă prin hemoculturi standard variază în funcție de administrarea antibioticelor în scop profilactic. În general, bacteriemia poate fi detectată la ~20% din pacienții cu NF; evident, acest lucru contribuie la ajustarea terapiei cu antibiotice. Diferite centre au prezentat distribuții diferite ale principalilor agenți patogeni cauzali. În consecință, acest ghid a fost conceput pentru a fi utilizat împreună cu politicile antimicrobiene locale adaptate la epidemiologia centrului. În ultimele decenii, a apărut o tendință de trecere de la NF asociată în principal cu bacterii Gram-negative, la NF asociată cu organisme Grampozitive. În prezent, majoritatea centrelor raportează o bacteriemie Gram-pozitivă și Gram-negativă de 50% la pacienții cu NF, deși centrele care nu utilizează profilaxie cu fluorochinolonă raportează predominanța bacteriilor Gram-negative. A fost observată o creștere a numărului de tulpini rezistente la anti biotice, de exemplu bacterii Gram-negative producătoare de β-lactamaze cu spectru larg (ESBL, extended spectrum b-lactamase), enterococi rezistenți la vancomicină (VRE, vancomycin-resistant enterococci) și stafilococ auriu rezistent la meticilină (MRSA, methicillinresistant Staphylococcus aureus). De asemenea, au fost raportate din ce în ce mai multe infecții cu tulpini de Candida rezistente la fluconazol (de ex. Candida krusei și Candida glabrata) [3]. chimioprofilaxie Antimicrobienele (inițial antibiotice neabsorbabile și ulterior cotrimoxazol) au fost utilizate mult timp pentru prevenirea episoadelor de NF la pacienții tratați cu ChT. Această abordare a avut succes într-o oarecare măsură, dar a condus, de asemenea, la apariția tulpinilor rezistente, limitându-i eficacitatea. Începând cu anii 1990, fluorochinolonele au fost utilizate la scară largă în chimioprofilaxie. Majoritatea studiilor au arătat că fluorochinolonele reduc incidența infecției și, în unele studii, și mortalitatea legată de infecție, dar în schimbul apariției tulpinilor rezistente la chinolonă. În final, acest lucru ar trebui să conducă la inutilitatea profilaxiei; în plus, aceste tulpini pun în pericol utilizarea fluorochinolonelor ca terapie pentru NF la pacienții cu risc scăzut, așa cum se va discuta în alt context. Din toate aceste motive, utilizarea antibioticelor, inclusiv a fluorochinolonelor, ar trebui descurajată. Ghidurile EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) și ale American Society of Clinical Oncology (ASCO) recomandă ca medicii să limiteze utilizarea profilaxiei antibacteriene la pacienții cu risc crescut de NF; alții recomandă simpla evitare a unor astfel de practici pentru prevenirea NF. Cea mai recentă 156
3 actualizare a meta-analizei Cochrane a recomandat utilizarea ciprofloxacinului sau a levofloxacinului la pacienții cu cancer tratați cu chimioterapie intensivă [4]. indicații pentru profilaxia primară a NF cu G-CSF Mai multe meta-analize indică faptul că profilaxia primară cu G-CSF (adică G-CSF administrat imediat după ciclul 1 de ChT) reduce riscul de NF cu cel puțin 50% la pacienții cu tumori solide, fără a afecta în mod semnificativ răspunsul tumoral sau supraviețuirea globală [I] [5 7]. Majoritatea ghidurilor recomandă ca G-CSF să se administreze profilactic, dacă riscul de NF este >20% pentru toate ciclurile de tratament planificate [I, A]. S-au publicat și actualizat clasificările riscului în funcție de tipul de chimioterapie [8]. Pentru pacienții cu risc intermediar (10%-20%), este important să se țină cont de vârsta pacientului și, în special, de orice morbiditate coexistentă, așa cum s-a menționat deja [8 10]. Un algoritm pentru deciziile privind utilizarea profilactică primară a G-CSF este prezentat în Figura 1. Pe lângă această abordare, G-CSF poate fi luat în considerare la pacienții cu rezerve reduse de măduvă osoasă ca urmare a radioterapiei extinse [III] sau la pacienții neutropenici, în contextul infecției cu HIV [II]. Meta-analiza recentă a studiilor randomizate, controlate [11] și experiența în cazuri reale [12] confirmă succesul (>50% succes) profilaxiei primare cu filgrastim sau pegfil grastim. Pentru cele mai multe tipuri de chimioterapie utilizate pentru tratamentul tumorilor comune, riscul de NF este maxim pe durata primei cure; astfel, este justificat să se recomande profilaxia primară a pacienților cu risc, în loc să se recurgă sistematic la profilaxia secundară. Se recomandă profilaxia secundară (adică G-CSF administrată pentru o cură de chimioterapie, după o cură cu NF) dacă nu se dorește reducerea dozei sub prag sau întârzierea tratamentului cu chimioterapie (de exemplu, tratamentul cu intenție curativă). Există puține complicații asociate administrării G-CSF; reacția adversă cea mai frecventă este durerea osoasă ușoară sau moderată, care poate fi tratată, de obicei, cu analgezice standard. doze, modul de administrare G-CSF și pegfilgrastim Se utilizează 5 μg/kg/zi de G-CSF subcutanat (s.c.) la h după ultima zi de chimioterapie și până la recuperarea valorii ANC suficiente/stabile post-nadir (nu este necesară atingerea unei valori ANC țintă > /l). Pegfilgrastim, injectat s.c. sub forma unei singure doze de 100 μg/kg (individualizat) sau a unei doze totale de 6 mg (abordare generală), este considerat la fel de eficient [I, A]. Doza echivalentă de filgrastim este de 5 μg/kg/zi, timp de ~10 zile. Nu există date adecvate privind numărul redus sau zilele alternative de G-CSF în loc de terapie standard, nici privind utilizarea în ziua 1, în loc de ziua 2. Se pot lua în calcul biosimilare aprobate de EMA/FDA. Managementul neutropeniei febrile: Ghidul ESMO de practică clinică Tabelul 2. Evaluarea inițială și investigațiile 1 Prezența cateterelor implantate i.v. 2 Simptome sau semne care sugerează un focar de infecție: Sistem respirator Tract gastrointestinal Tegument Regiunea perineală/secreții genitourinare Orofaringe Sistem nervos central 3 Identificarea unor rezultate anterioare pozitive la testele microbiologice prin verificarea fișelor medicale 4 Investigații de rutină Testare sangvină urgentă pentru evaluarea funcției medulare, renale și hepatice Screeningul coagulării Proteina C reactivă Hemoculturi (minimum două seturi), inclusiv culturi din cateterele i.v. implantate Sumar de urină și urocultură a Examen microscopic și culturi din spută a Examen microscopic și culturi din scaun a Leziuni cutanate (aspirație/biopsie/recoltare cu tampon steril) Radiografie toracică 5 Investigații suplimentare (neutropenie profundă/prelungită/ după alogrefă) CT toracic cu rezoluție înaltă (dacă febra persistă în pofida terapiei adecvate cu antibiotice, cu durată de 72 h) Lavaj bronho-alveolar i.v., intravenos; CT, tomografie computerizată. a Sumarul de urină, culturile din spută și din scaun doar în cazul suspiciunilor de focare de infecție în aceste regiuni. utilizarea G-CSF în situații cu risc ridicat Terapia leucemiilor acute, transplanturile de celulele stem alogene și autologe (TPL) conduce la riscuri mai mari de NF și complicații potențial letale [13]. Incidența NF în situații cu risc ridicat este următoarea: frecvente în TPL de celule stem autologe și alogene din sânge periferic (PBSC) și TPL de măduvă osoasă, în respingerea grefei, în 35% 48% din cazurile de leucemie mieloidă acută (LMA) la diagnosticare și în 13% 30% din cazuri pe durata chimioterapiei de inducție administrate în leucemia limfoblastică acută (LLA). Mortalitatea asociată cu NF este descrisă după cum urmează: 0% 10% în TPL autolog, extrem de variabilă în TPL alogen, 80% în respingerea grefei, 20% 26% în primele 2 luni de LMA și 2% 10% pe durata chimioterapiei de inducție pentru LLA. 157
4 Klastersky et al. Tabelul 3. Recomandări cheie pentru gestionarea NF Figura 2. Gestionarea inițială a neutropeniei febrile. NAN, număr absolut de neutrofile; MASCC, Multinational Association of Supportive Care in Cancer. gestionarea NF: educația pacienților și politici locale Pentru un management eficient al NF, este necesară recunoașterea imediată a unei potențiale infecții și reacția promptă la aceasta. În acest scop, este esențială educația pacienților din ambulatoriu cu privire la monitorizarea simptomelor, inclusiv a temperaturii corporale, și oferirea de instrucțiuni scrise clare despre momentul și modul de contactare a unor servicii adecvate, dacă apar probleme. În plus, este esențială redactarea unor politici locale eficace pentru a garanta un răspuns rapid oricând este suspectată NF. Unii pacienți se pot prezenta cu NF la Camera de Gardă, iar în această situație trebuie să existe protocoale clare pentru managementul adecvat al acestora. Prima administrare a tratamentului se va efectua în spital, în interval de o oră de la internarea unui pacient cu NF. Amânarea administrării antibioticului a fost asociată cu prelungirea semnificativă a spitalizării și mortalitate crescută. După cum s-a menționat deja, spectrul de infecție la bolnavii de cancer este diferit de la un loc la altul și se schimbă în timp; prin urmare, este crucial să se acorde atenție epidemiologiei locale [14]. evaluare inițială și investigații Este necesară o anamneză detaliată, care să includă tipul chimioterapiei administrate, tratamentul anterior cu antibiotice în scop profilactic, utilizarea concomitentă a steroizilor, procedurile chirurgicale recente și prezența alergiilor. Este importantă verificarea dosarului clinic al pacientului pentru analize microbiologice anterioare cu rezultate pozitive, în special pentru prezența în trecut a unor organisme rezistente la antibiotice sau a bacteriemiei, pentru orientarea terapiei. O evaluare inițială (Tabelul 2) a funcțiilor circulatorie și respiratorie, asociată cu resuscitare intensivă atunci când este cazul, trebuie să fie urmată de examinarea atentă a potențialelor NF se observă la ±1% dintre pacienții care primesc chimioterapie; este asociată cu un procent de morbiditate (20% 30%) și mortalitate (10%) semnificativ NF poate fi prevenită eficient prin utilizarea G-CSF; se recomandă utilizarea acestor agenți la pacienții cărora li se administrează chimioterapii cu un risc de> 20% de dezvoltare NF și la cei cu comorbidități grave și/sau cu vârsta> 60 de ani [I, A] Pacienții cu NF trebuie evaluați pentru riscul de complicații utilizând un instrument predictiv validat, cum ar fi scorul MASCC [I, A] Pacienții cu NF și risc scăzut de complicații pot fi adesea tratați cu antibiotice orale și, eventual, în ambulatoriu, dacă este disponibilă o monitorizare adecvată [I, A] Pacienții cu NF și risc înalt de complicații trebuie spitalizați și tratați fără întârziere cu antibiotice cu spectru larg; acești pacienți trebuie atent monitorizați pentru instabilitate (pre-șoc) [I, A] NF, neutropenie febrilă; ChT, chimioterapie; G-CSF, factor de stimulare a coloniilor granulocitare; MASCC, Multinational Association of Supportive Care in Cancer. focare de infecție. Semnele și simptomele de infecție la pacienții cu neutropenie pot fi minime, în special în cazul celor care primesc corticosteroizi sau la pacienții vârstnici care ar putea prezenta stări de confuzie. Este necesară o atenție sporită la orice pacient cu risc de NF care se prezintă cu stare generală afectată, hipotensiune arterială (comparativ cu valorile de tensiune arterială anterioare), temperatură ușor crescută sau afebrilitate, deoarece acestea pot dezvolta septicemie cu bacterii Gram-negative și necesită tratament imediat. Pentru orientarea managementului precoce este esențială efectuarea de urgență a unei hemoleucograme complete pentru evaluarea nivelului neutrofilelor, alături de alte investigații enumerate în Tabelul 2. Trebuie recoltate două seturi de hemoculturi dintr-o venă periferică și din orice catetere venoase implantate. În plus, trebuie recoltate eșantioane pentru testare microbiologică din zonele cu suspiciune de infecție, înaintea de instituirea imediată a terapiei antimicrobiene empirice cu spectru larg. Infecțiile de tract urinar trebuie suspicionate chiar și la pacienții asimptomatici, cu antecedente de astfel de infecții. evaluarea riscurilor Marea majoritate a cazurilor de NF, gestionate conform algoritmului stabilit în Figura 2, răspund imediat la terapia empirică, fără complicații majore. Au fost dezvoltate mai multe instrumente în încercarea de a anticipa cazurile cu risc înalt, predispuse la apariția complicațiilor. Instrumentul utilizat cel mai amplu, indicele MASCC, îi permite medicului să evalueze rapid, doar pe baza aspectelor clinice, riscul unui pacient cu NF. Scorul MASCC a fost validat prospectiv în mai multe studii. Criteriile și scorurile ponderate sunt enumerate în Tabelul 1. Cazurile cu risc scăzut sunt cele cu scoruri 21. Rata 158
5 cateterele i.v. centrale. Dacă un pacient are un cateter i.v., este suspectată o infecție asociată cateterului (IAC), trebuie recoltate hemoculturi de la nivelul cateterului și din venele periferice pentru evaluarea timpului diferențial până la pozi tivare (DTTP, differential time to positivity), care reprezintă diferența dintre timpii de pozitivare a rezultatelor din cultura din cateter și din cultura din sângele periferic. Un DTTP ±2 h este un indicator cu sensibilitate și specificitate înalte pentru bacteriemia asociată cateterului [I, A] [24]. Toate cazurile de infecție asociată cateterului (IAC) în contextul NF necesită luarea unei decizii cu privire la alegerea și durata antibioticelor i.v. și la necesitatea îndepărtării cateterului. Când se suspectează IAC și pacientul este stabil, cateterul nu trebuie îndepărtat, fără dovada microbiologică a unei infecții [25]. Atunci când este posibil, trebuie să fie administrat pe cateter un glicopeptid, cum este vancomicina, pentru a acoperi organismele Gram-pozitive [III, A]. Teicoplanina este o alternativă utilă deoarece poate fi administrată o dată pe zi ca terapie intraluminală (line lock). Succesul tratamentului IAC fără îndepărtarea cateterului depinde de agenții patogeni izolați din hemoculturi. În IAC determinată de stafilococul coagulazonegativ (SCN), se poate încerca menținerea cateterului dacă pacientul este stabil [III, B]. Menținerea cateterului nu a influențat vindecarea bacteriemiei SCN, însă a reprezentat un factor de risc semnificativ pentru recurență, la pacienții la care s-a menținut cateterul. Îndepărtarea cateterului este indicată în contextul infecțiilor de la nivelul regiunii tunelizate, al infecțiilor de la nivelul portului (sistem implantat cu orificiu) [III, B], al bacteriemiei persistente în pofida tratamentului adecvat, al infecțiilor micobacteriene atipice și al candidemiei. În privința infecțiilor cateterului determinate de S. aureus, datele din literatură sunt contradictorii. Dorința de menținere a liniei venoase trebuie să fie pusă în balanță cu riscul de diseminare a infecției prin sâncomplicațiilor medicale grave la acești pacienți este estimată la 6%, iar mortalitatea la numai 1%. Dacă se identifică un focar de infecție evident, medicamentele antibacteriene trebuie să fie adaptate în funcție de acesta. pacienți cu risc scăzut terapia orală O recenzie recentă a ajuns la concluzia că terapia antibacteriană orală în ambulatoriu poate înlocui în siguranță tratamentul intravenos (i.v.) convențional la unii pacienți cu risc scăzut cu NF, în special la cei: stabili hemodinamic, fără leucemie acută și fără dovada insuficienței de organ, care nu prezintă pneumonie, cateter venos implantat sau infecții severe ale țesuturilor moi [I, A]. Nu au fost definite criterii exacte deoarece acestea au variat în studiile recenzate. Chinolonele în monoterapie nu au fost infe rioare combinațiilor (chinolone + amoxicilină plus acid cla vu lanic), însă acestea din urmă au fost preferate din cauza creșterii numărului episoadelor de NF cu Gram-pozitivi. Terapia cu chinolone pe cale orală nu trebuie să fie utilizată la pa cienții care au primit profilaxie cu o chinolonă. Siguranța trecerii precoce la combinații pe cale orală pentru pacienții afebrili după 48 de ore de terapie i.v. este susținută în recenzie, iar această abordare este preferată de mulți medici. Unii pacienți cu risc scăzut pot fi tratați cu regimuri parenterale în ambulatoriu. politicile pentru pacienții din ambulatoriu și de externare precoce Posibilitatea managementului în ambulatoriu cu tratament administrat exclusiv pe cale orală pentru cazurile de NF cu risc scăzut a devenit din ce în ce mai tentantă datorită comodității pentru pacient, din motive economice [15] și datorită reducerii incidenței infecțiilor nozocomiale. Există, de asemenea, dovezi care susțin o politică de externare timpurie în aceste cazuri cu risc scăzut, odată ce acestea au devenit stabile din punct de vedere clinic, ameliorate simptomatic și există dovezi de liză febrilă după minimum 24 de ore în spital [II, B] și cu condiția să existe o înțelegere adecvată a riscurilor și să fie disponibilă supravegherea pacienților [16 19]. pacienți cu risc înalt Pacienții cu NF cu risc înalt conform evaluării prin criteriile MASCC (<21) sau care au elemente de risc înalt conform aprecierii medicului care face internarea trebuie să fie internați și trebuie să înceapă tratament cu antibiotice cu spectru larg pe cale i.v. [20]. alegerea unui antibiotic i.v. Tulpinile bacteriene izolate local din punct de vedere epidemiologic și tiparele de rezistență prezintă o importanță crucială pentru determinarea terapiei empirice de elecție, deoarece Managementul neutropeniei febrile: Ghidul ESMO de practică clinică poate fi necesară acoperirea pentru MRSA sau bacterii Gramnegative rezistente [21]. O meta-analiză care a comparat monoterapia (de exemplu o cefalosporină antipseudomonas cum este ceftazidimul sau eftazidim sau cefepim, imipenem, meropenem sau piperacilin tazobactam) cu terapia asociată a demonstrat o eficacitate echivalentă [I, A] [22, 23]. Aceasta a fost mai puțin clară pentru subgrupurile de pacienți cu risc înalt de neutropenie prelungită și pentru cei cu cu bacteriemie, la care este preferabilă activitatea bactericidă și efectul sinergic al unui antibiotic β-lactamic în combinație cu o aminoglicozidă; în special, în cazul septicemiei cauzate de Pseudomonas aeruginosa sau al centrelor cu sensibilitate intermediară cunoscută a bacililor Gram-negativi la β-lactami [3]. Recomandările cheie privind gestionarea neutropeniei febrile sunt prezentate pe scurt în Tabelul 3. indicații specifice ale terapiei alternative Pe lângă tratamentul standard cu agenți antibacterieni cu spectru larg, există mai multe situații în practica clinică ce necesită un regim specific. Durata tratamentului poate varia, iar în aceste situații trebuie să fie respectate ghidurile antibacteriene locale. 159
6 Klastersky et al. Figura 3. Evaluarea răspunsului și managementul ulterior. NAN, număr absolut de neutrofile; i.v., intravenos; BI, boală infecțioasă. gele circulant. Trebuie recomandată îndepărtarea liniei dacă acest lucru este posibil, recunoscând faptul că aceasta poate fi menținută o perioadă scurtă de timp cu un management atent. Febra și bacteriemia persistente în pofida antibioticelor adecvate reprezintă indicații pentru îndepărtarea cateterului. pneumonia. Dacă diagnosticul de pneumonie a fost stabilit pe criterii clinice și/sau pe baza investigațiilor radiologice, acoperirea cu antibiotice trebuie să fie extinsă pentru tratamentul organismelor atipice, cum sunt Legionella și Mycoplasma, prin asocierea unui antibiotic macrolid sau a unui antibiotic cu fluorochinolonă la un antibiotic β-lactamic [V, D]. Trebuie luată în considerare infecția cu Pneumocystis jirovecii la pacienții care se prezintă cu tahipnee accentuată și/sau la care saturația de oxigen scade rapid fără aport suplimentar de oxigen sau la eforturi minime. Factorii predispozanți includ terapia anterioară cu corticosteroizi, utilizarea imunosupresoarelor după transplantul de organ și expunerea la analogi purinici, dar și absența chimioprofilaxiei cu cotrimoxazol [26]. La pacienții cu risc crescut, cu neutropenie prelungită profundă și infiltrare pulmonară, se recomandă tratamentul precoce cu un agent antifungic activ. infiltrate pulmonare. Pacienții cu leucemie acută mieloidă, pe parcursul chimioterapiei de inducție a remisiunii și cei supuși transplantului alogenic de celule stem hematopoietice, după chimioterapie de condiționare prezintă un risc crescut de aspergiloză invazivă din cauza neutropeniei îndelungate și severe [27]. Este esențială monitorizarea frecventă a răspunsului inițial la terapia cu antibiotice, iar în absența unei îmbunătățiri imediate sunt necesare investigații ulterioare. Dacă se suspectează infecție invazivă cu Aspergillus, trebuie să fie efectuată o CT toracică de înaltă rezoluție în aceeași zi pentru a identifica elemente tipice, de exemplu noduli cu halou sau modificări în sticlă mată și se va măsura valoarea galactomananului seric. Dacă sunt identificate infiltrate, trebuie efectuat lavaj bronhoalveolar, dacă acesta este posibil. Se recomandă consultarea unui specialist în boli infecțioase (BI) sau a unui microbiolog clinician și trebuie instituit trata- Tabelul 4. Niveluri de evidenţă și grade de recomandare (adaptat după Sistemul de clasifi care al Infectious Diseases Society of America- United States Public Health Service a ) Niveluri de evidenţ ă I II III IV V Dovezi din cel puțin un studiu mare, randomizat, controlat, cu o calitate metodologică bună (potențial scăzut de eroare) sau meta-analize ale studiilor randomizate efectuate corespunzător, fără heterogenitate Studii mici randomizate sau studii mari randomizate cu suspiciune de eroare (calitate metodologică inferioară) sau meta-analize ale unor astfel de studii sau ale studiilor cu eterogenitate demonstrată Studii de cohortă prospective Studii de cohortă retrospective sau studii de caz-control Studii fără grup de control, rapoarte de caz, opinii ale experților Grade de recomandare A O dovadă puternică de eficacitate cu un beneficiu clinic substanțial, recomandat puternic B Dovezi puternice sau moderate de eficacitate, dar cu un beneficiu clinic limitat, recomandate în general C Dovezile insuficiente pentru eficacitate sau beneficii nu depășesc riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri,...), opțional D Dovezi moderate împotriva eficacității sau pentru rezultate negative, în general, nu sunt recomandate E Dovezi puternice împotriva eficacității sau pentru rezultate adverse, nu au fost niciodată recomandate a Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America [34]. ment adecvat împotriva infecției cu specii de fungi sau Pneumocystis. Alegerea agenților antifungici depinde de centrul de tratament, de fiecare pacient și de utilizarea terapiei profilactice anterioare [28]. 160
7 Terapia în cazul suspiciunii de aspergiloză (pentru cazurile cu infiltrate tipice la examinarea CT) poate fi reprezentată de voriconazol sau amfotericina B lipozomală [I, A] [29, 30]. Acești agenți antifungici pot fi combinați cu o echinocandină, în ca zul lipsei de răspuns la terapia inițială [IV, B]. Un diagnostic micro biologic precis este foarte recomandat la pacienții suspec tați de infecții fungice invazive, deoarece sensibilitatea la diferiți agenți antifungici este variabilă între diferite specii. Cotrimoxazolul în doză mare este tratamentul preferat pentru suspiciunea de infecție cu Pneumocystis [I, A]. leziuni veziculare/suspiciune de infecție virală. După recoltarea unor eșantioane adecvate, trebuie inițiat tratament cu aciclovir [I, A]. Acesta trebuie înlocuit cu ganciclovir (sau foscarnet) numai atunci când există un grad înalt de suspiciune a unei infecții cu virus citomegalic [I, A] [31, 32]. suspiciune de meningită sau encefalită. Puncția lombară (dacă este posibil, înainte de inițierea antibioticelor) este obligatorie în aceste cazuri rare. Meningita bacteriană trebuie să fie tratată cu ceftazidim plus ampicilină (pentru a acoperi Listeria monocytogenes) sau meropenem [II, A]. Encefalita virală este tratată cu o doză mare de aciclovir. celulita. Asocierea vancomicinei lărgește spectrul de acțiune împotriva agenților patogeni de la nivel cutanat [V, D]. Linezolidul și daptomicina reprezintă soluții alternative la glicopeptide; cu toate acestea, este necesară o experiență clinică mai vastă, în special la pacienții neutropenici. sepsis intra-abdominal sau pelvin. Dacă există dovezi clinice sau microbiologice de sepsis intra-abdominal sau pelvin, trebuie inițiat tratament cu metronidazol [V, D], exceptând cazul când pacientul primește tratament cu carbapenem or piperacilin tazobactam, cu acoperire anaerobă adecvată. diaree. Este necesară evaluarea pentru identificarea Clostridium difficile și trebuie inițiat tratament cu metronidazol dacă există această suspiciune [V, D]. candidoza. Pacienții cu risc de candidoză diseminată sunt cei cu neutropenie prelungită și, prin urmare, aici se încadrează în principal pacienții cu afecțiuni maligne hematologice supuși terapiei mieloablative [33]. Candidemia poate fi diagnosticată prin hemoculturi; totuși, poate dura câteva zile până la pozitivarea culturilor. Prin urmare, de obicei tratamentul este inițiat empiric la pacienții a căror febră nu răspunde la antibiotice cu spectru larg, după 3 7 zile de tratament adecvat [I, A]. Trebuie efectuată o tomografie computerizată (CT) toracică, inclusiv la nivelul ficatului și splinei, înaintea inițierii tratamentului anti-candida, care să evalueze prezența modificărilor specifice. Tratamentul empiric de linia întâi depinde de datele care se cunosc despre pacient. Amfotericina B lipozomală sau un antifungic de tip echinocandinic, de exemplu caspofungina, reprezintă tratamente adecvate de linia întâi, dacă pacientul a fost expus deja la un azol sau dacă se știe că pacientul este colonizat cu Candida non-albicans [I, A]. Fluconazol poate fi administrat ca tratament de linia întâi dacă pacientul are un risc scăzut de aspergiloză invazivă, dacă datele epidemiologice locale su- Managementul neutropeniei febrile: Ghidul ESMO de practică clinică gerează rate reduse ale tulpinilor de Candida rezistente la azoli și dacă pacientul nu a primit un antifungic azolic în scop profilactic. După ce a fost inițiat, tratamentul antifungic trebuie să fie continuat până la rezoluția neutropeniei sau cel puțin 14 zile la pacienții cu o infecție invazivă cu Candida demonstrată. Sunt necesare cerințe speciale de prevenire a altor infecții oportuniste la pacienții cu afecțiuni maligne hematologice, și anume cei care primesc transplanturi de celule stem hematopoietice [34]. monitorizarea zilnică și evaluarea răspunsului Frecvența evaluărilor clinice este determinată de severitatea situației, însă poate fi necesară evaluarea la fiecare 2 4 h, în cazul în care este nevoie de resuscitare. Este indicată evaluarea zilnică a evoluției febrei, a funcției medulare și renale până când pacientul devine afebril și NAN 0, /l (Figura 3) timp de 24 h. Poate fi necesară repetarea investigațiilor imagistice la pacienții cu febră persistentă. Dacă pacientul este afebril și NAN 0, /l la 48 h, prezintă risc scăzut și nu există o cauză identificată, se ia în considerare trecerea la antibiotice pe cale orală [II, A]. Dacă pacientul prezintă risc înalt și nu există o cauză identificată și primește terapie duală, poate fi întrerupt antibioticul aminoglicozidic [V, D]. Când este identificată o cauză: se continuă terapia specifică adecvată [II, A]. Dacă pacientul rămâne febril la 48h, însă este stabil clinic: se continuă terapia antibacteriană inițială. Dacă pacientul nu este stabil clinic, terapia antibacteriană trebuie schimbată sau trebuie instituită acoperire cu spectru mai larg dacă evoluția clinică justifică acest lucru. Unele secții de hematologie asociază un glicopeptid la regim, în timp ce alte centre vor schimba regimul cu imipenem sau meropenem și un glicopeptid. Acest grup de pacienți prezintă un risc crescut de complicații grave și necesită consultarea imediată a unui medic specialist în BI sau a unui microbiolog clinician. Trebuie să fie luate în considerare infecții neobișnuite, în special în contextul unui nivel în creștere al PCR, cu perspectiva efectuării evaluărilor imagistice la nivelul toracelui și abdomenului superior, pentru a exclude infecții fungice sau abcese. Atunci când febra durează >4 6 zile, poate fi necesară inițierea terapiei antifungice [I, A]. durata terapiei Dacă NAN este 0, /l, pacientul este asimptomatic și a fost afebril timp de 48 h, iar hemoculturile sunt negative, poate fi oprit tratamentul cu antibiotice [II, A]. Dacă NAN este 0, /l, pacientul nu a prezentat complicații și a fost afebril 5 7 zile, antibioticele pot fi întrerupte, cu excepția anumitor cazuri cu risc înalt cu leucemie acută și după chimioterapia în doze mari, când antibioticele sunt continuate adesea până la 10 zile sau până când NAN este 0, /l [II, A]. Pacienții cu febră persistentă în pofida recuperării numărului de neutrofile trebuie să fie evaluați de un medic BI sau de un microbiolog clinician și trebuie luată în considerare terapia antifungică [II, A]. 161
8 Klastersky et al. În Figura 3 este propus un algoritm general de evaluare a răspunsului și gestionare ulterioară. metodologie Aceste ghiduri de practică clinică au fost elaborate în conformitate cu procedurile standard de operare ESMO pentru dezvoltarea ghidurilor clinice, ESMO-Guidelines-Methodology. Autorii specializați au selectat literatura relevantă. Rezumatul recomandărilor este prezentat în Tabelul 3. Nivelurile de dovezi și gradele de recomandare au fost aplicate utilizând sistemul prezentat în Tabelul 4. Afirmațiile fără grad de recomandare au fost considerate justificate ca practică clinică standard de către experții și comitetul ESMO. Acest manuscris a făcut obiectul unui proces de revizuire anonimă. conflict de interese JK a declarat onorarii de speaker și onorarii de consultanță acordate de TEVA. JdN a declarat că nu există conflicte de interese potențiale. KR a raportat primirea susținerii pentru cercetare din partea Merck, Allergan și a JMI Laboratories și participarea la o comisie de consultanță pentru Allergan. BR a raportat comisii de consultanță pentru Sandoz/Hexal, Amgen și Roche, susținere pentru cercetare din partea Sandoz/Hexal și calitatea de speaker pentru Teva, Amgen și Roche. GM a raportat onorarii personale (în afara lucrării depuse) din partea Merck/MSD, Astellas, Gilead, Pfizer, F2G, Roche și Basilea. MA a raportat consultanță pentru Amgen, Hospira, Pfizer, Pierre Fabre, Roche, Sandoz, Teva și onorarii pentru prezentări la simpozioane pentru Amgen, Chugai, Hospira, Kyowa Hakko Kirin, Pierre Fabre, Roche, Sandoz, Sanofi, Taiho și Teva. JH a declarat că este membru al comisiei de consultanță pentru rolapitant pentru Tesaro. referințe 1. Klastersky J, Ameye L, Maertens J et al. Bacteraemia in febrile neutropenic patients. Int J Antimicrob Agents 2007; 30(Suppl. 1): S51 S Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB et al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: a multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000; 18: Moghnieh R, Estaitieh N, Mugharbil A et al. Third generation cephalosporin resistant Enterobacteriaceae and multidrug resistant gram-negative bacteria causing bacteremia in febrile neutropenia adult cancer patients in Lebanon, broad spectrum antibiotics use as a major risk factor, and correlation with poor prognosis. Front Cell Infect Microbiol 2015; 5: Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, Leibovici L. Meta-analysis: antibiotic prophylaxis reduces mortality in neutropenic patients. Ann Intern Med 2005; 142: [Erratum, Ann Intern Med 2006; 144:704]. 5. Clark OA, Lyman GH, Castro AA et al. Colony-stimulating factors for chemotherapyinduced febrile neutropenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol 2005; 23: Cooper KL, Madan J, Whyte S et al. Granulocyte colony-stimulating factors for febrile neutropenia prophylaxis following chemotherapy: systematic review and metaanalysis. BMC Cancer 2011; 11: Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Lyman GH. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor in febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol 2007; 25: Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA et al Update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer 2011; 47: Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH et al update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol 2006; 24: Sung L, Nathan PC, Alibhai SM et al. Meta-analysis: effect of prophylactic hematopoietic colony-stimulating factors on mortality and outcomes of infections. Ann Intern Med 2007; 147: Wang L, Baser O, Kutikova L et al. The impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factors on febrile neutropenia during chemotherapy: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Support Care Cancer 2015; 23: Mitchell S, Li X, Woods M et al. Comparative effectiveness of granulocyte colony- stimulating factors to prevent febrile neutropenia and related complications in cancer patients in clinical practice: a systematic review. J Oncol Pharm Pract 2016; 22: Hämäläinen S, Kuittinen T, Matinlauri I et al. Neutropenic fever and severe sepsis in adult acute myeloid leukemia (AML) patients receiving intensive chemotherapy: causes and consequences. Leuk Lymphoma 2008; 49: Nesher L, Rolston KV. The current spectrum of infection in cancer patients with chemotherapy related neutropenia. Infection 2014; 42: Elting LS, Lu C, Escalante CP et al. Outcomes and cost of outpatient or inpatient management of 712 patients with febrile neutropenia. J Clin Oncol 2008; 26: Freifeld A, Marchigiani D, Walsh T et al. A double-blind comparison of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk febrile patients with neutropenia during cancer chemotherapy. N Engl J Med 1999; 341: Innes H, Lim SL, Hall A et al. Management of febrile neutropenia in solid tumours and lymphomas using the Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MAS- CC) risk index: feasibility and safety in routine clinical practice. Support Care Cancer 2008; 16: Kern WV, Marchetti O, Drgona L et al. Oral antibiotics for fever in low-risk neutropenic patients with cancer: a double-blind, multicenter trial comparing single daily moxofloxacin with twice daily ciprofloxacin plus amoxicillin-clavulanic acid combination therapy EORTC infectious diseases group trial XV. J Clin Oncol 2013; 31: Pherwani N, Ghayad JM, Holle LM, Karpiuk EL. Outpatient management of febrile neutropenia associated with cancer chemotherapy: risk stratification and treatment review. Am J Health Syst Pharm 2015; 72: Feld R. Bloodstream infections in cancer patients with febrile neutropenia. Int J Antimicrob Agents 2008; 32 (Suppl. 1): S30 S Montassier E, Batard E, Gastinne T et al. Recent changes in bacteremia in patients with cancer: a systematic review of epidemiology and antibiotic resistance. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2013; 32: Furno P, Bucaneve G, Del Favero A. Monotherapy or aminoglycoside-containing combinations for empirical antibiotic treatment of febrile neutropenic patients: a metaanalysis. Lancet Infect Dis 2002; 2: Rolston KV, Bodey GP. Comment on: empirical antibiotic monotherapy for febrile neutropenia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2006; 58: 478; author reply: Seifert H, Cornely O, Seggewiss K et al. Bloodstream infection in neutropenic cancer patients related to short-term nontunnelled catheters determined by quantitative blood cultures, differential time to positivity, and molecular epidemiological typing with pulsed-field gel electrophoresis. J Clin Microbiol 2003; 41: Raad I, Kassar R, Ghannam D et al. Management of the catheter in documented catheter-related coagulase-negative staphylococcal bacteremia: remove or retain? Clin Infect Dis 2009; 49: Kovacs JA, Masur H. Evolving health effects of Pneumocystis: one hundred years of progress of diagnosis and treatment. JAMA 2009; 301: Maschmeyer G, Carratalà J, Buchheidt D et al. Diagnosis and antimicrobial therapy of lung infiltrates in febrile neutropenic patients (allogeneic SCT excluded): updated guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Oncol 2015; 26: Marr KA, Schlamm HT, Herbrecht R et al. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2015; 162: Cornely OA, Maertens J, Bresnik M et al. Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad Trial). Clin Infect Dis 2007; 44:
9 Managementul neutropeniei febrile: Ghidul ESMO de practică clinică 30. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: Glenny AM, Fernandez Mauleffinch LM, Pavitt S, Walsh T. Interventions for the prevention and treatment of herpes simplex virus in patients being treated for cancer. Cochrane Database Syst Rev 2009; (1): CD Torrez-Madriz G, Boucher HW. Immunocompromised hosts: perspectives in the treatment and prophylaxis of cytomegalovirus disease in solid-organ transplant recipients. Clin Infect Dis 2008; 47: van der Velden WJ, Blijlevens NM, Feuth T, Donnelly JP. Febrile mucositis in haematopoietic SCT recipients. Bone Marrow Transplant 2009; 43: Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among haematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33:
Managementul neutropeniei febrile: Ghidurile ESMO de practică clinică J. de Naurois 1, I. Novitzky-Basso 2, M. J. Gill 3, F. Marti Marti 1, M. H. Cull
Managementul neutropeniei febrile: Ghidurile ESMO de practică clinică J. de Naurois 1, I. Novitzky-Basso 2, M. J. Gill, F. Marti Marti 1, M. H. Cullen 1 şi F. Roila 4 Din partea Grupului de Lucru pentru
Mai multAUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2065/2009/01 Anexa 1` Prospect Aciclovir Laropharm 200 mg, comprimate Aciclovir Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest
Mai multFebra Periodică Asociată cu Stomatită Aftoasă, Faringită şi Adenită (PFAPA) Versiunea CE
https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/ro/intro Febra Periodică Asociată cu Stomatită Aftoasă, Faringită şi Adenită (PFAPA) Versiunea 2016 1. CE ESTE PFAPA 1.1 Ce este această boală? Acronimul PFAPA
Mai multRAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE
RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: BRENTUXIMAB VEDOTIN INDICAŢIA: LIMFOM HODGKIN CD30+ RECIDIVAT SAU REFRACTAR: 1. DUPĂ TRANSPLANT DE CELULE STEM AUTOLOGE (TCSA) 2. DUPĂ CEL PUŢIN DOUĂ TRATAMENTE
Mai multDeficitul de Mevalonat Kinază (DMK) (sau sindromul hiper IgD) Versiunea CE ESTE DMK 1.1
https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/ro/intro Deficitul de Mevalonat Kinază (DMK) (sau sindromul hiper IgD) Versiunea 2016 1. CE ESTE DMK 1.1 Ce este această boală? Deficitul de mevalonat kinază
Mai multVokanamet, INN-canagliflozin-metformin
ANEXA IV Concluzii științifice 1 Concluzii științifice Inhibitorii co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2) se utilizează în asociere cu regim alimentar și exercițiu fizic la pacienții cu diabet de
Mai multRAPORT
RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE NIVOLUMABUM INDICAȚIA: MONOTERAPIE PENTRU TRATAMENTUL CANCERULUI SCUAMOS DE CAP SI GAT LA ADULTI LA CARE BOALA PROGRESEAZA IN TIMPUL SAU DUPA TERAPIE DE BAZA
Mai multDetectarea IAAM în laboratoarele din România studiu privind metodologia de laborator și implicațiile pentru măsurile de control Dr. Răzvan Grecu Prof.
Detectarea IAAM în laboratoarele din România studiu privind metodologia de laborator și implicațiile pentru măsurile de control Dr. Răzvan Grecu Prof. Dr. Dorina Timofte Prof. Dr. Doina Azoicăi IAAM Infecțiile
Mai multCod formular specific: L012C FORMULAR PENTRU VERIFICAREA RESPECTĂRII CRITERIILOR DE ELIGIBILITATE AFERENTE PROTOCOLULUI TERAPEUTIC DCI BORTEZOMIBUM SE
Cod formular specific: L012C FORMULAR PENTRU VERIFICAREA RESPECTĂRII CRITERIILOR DE ELIGIBILITATE AFERENTE PROTOCOLULUI TERAPEUTIC DCI BORTEZOMIBUM SECŢIUNEA I - DATE GENERALE 1.Unitatea medicală:....
Mai multAccesul venos central în oncologie: Ghidul ESMO de practică clinică Central venous access in oncology: ESMO Clinical Practice Guidelines B. Sousa 1, J
Accesul venos central în oncologie: Ghidul ESMO de practică clinică Central venous access in oncology: ESMO Clinical Practice Guidelines B. Sousa 1, J. Furlanetto 2, M. Hutka 3, P. Gouveia 1, R. Wuerstlein
Mai multAUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢǍ NR.6227/2006/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COME
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢǍ NR.6227/2006/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A A MEDICAMENTULUI Rowatinex picături orale,
Mai multOsteomielita/Osteita Cronică Nebacteriană (sau OCNB) Versiunea CE ESTE OCNB 1.1 Ce este
https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/ro/intro Osteomielita/Osteita Cronică Nebacteriană (sau OCNB) Versiunea 2016 1. CE ESTE OCNB 1.1 Ce este această boală? Osteomielita cronică recurentă multifocală
Mai multSlide 1
Factori favorizanti in patologia infectiilor respiratorii asociate asistentei medicale Studiul retrospectiv al cazurilor de IAAM de cauza respiratorie in Spitalul Clinic de Recuperare Iasi Dr. Popa Florentina
Mai multCOMUNICAT DE PRESĂ Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale prezintă în cele ce urmează traducerea în limba română a comunicatu
COMUNICAT DE PRESĂ Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale prezintă în cele ce urmează traducerea în limba română a comunicatului de presă al Agenţiei Europene a Medicamentului
Mai mult_MO_GA_sanatate lista servicii PF-PJ WEB
Lista de servicii medicale AMBULATORIU - Pachetele A, B și C Asigurarea Medicală Integrală AMBULATORIU A, B, C /AUGUST 2017 SCREENING (conform ghidurilor medicale internaționale) 1. Anamneza și istoricul
Mai multNew product information wording - Dec RO
17 December 2015 EMA/PRAC/835765/2015 Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) Text nou în informațiile referitoare la produs Extrase din recomandările PRAC privind semnalele Adoptat la reuniunea
Mai multEllaOne,INN-ulipristal acetate
Anexa IV Concluzii ştiinţifice şi motive pentru modificarea condiţiilor autorizaţiilor de introducere pe piaţă 27 Concluzii ştiinţifice Rezumat general al evaluării ştiinţifice pentru medicamentele contraceptive
Mai multArterita Takayasu Arterita Takayasu Tradusă de Georgiana Elena Stoian după Cleveland clinic, accesată pe 22 iulie 2019 Arterita Takayasu
Tradusă de Georgiana Elena Stoian după Cleveland clinic, accesată pe 22 iulie 2019 este o formă de vasculită în care vasele mari și mijlocii sunt inflamate și deteriorate. Corticosteroizii sunt prima linie
Mai multIron IV-A _DHPC
Octombrie 2013 Recomandări ferme cu privire la riscul de apariţie a unor reacţii grave de hipersensibilitate la medicamentele care conţin fier şi cu administrare intravenoasă Stimate profesionist din domeniul
Mai multPRO_4804_ doc
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4804/2012/01-02-03-04 Anexa 1 Prospect PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR CEREBROLYSIN 215,2 mg/ml soluţie injectabilă/concentrat pentru soluţie perfuzabilă Citiţi
Mai multMicrosoft Word - 1st year leaflet_ROM
Vaccinuri pentru a vă proteja copilul împotriva HPV, MenACWY şi Tdap Informaţii pentru părinţi şi elevii care încep liceul în 2019 Despre această broşură Această broşură este destinată părinţilor şi elevilor
Mai multEnurace Annexes I-II-III
ANEXA I NUME, FORMA FARMACEUTICĂ, DOZAJUL PRODUSULUI MEDICAMENTOS, SPECII ANIMALE, CĂI DE ADMINISTRARE ŞI DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE COMERCIALIZARE 1/7 State membre Solicitant sau deţinătorul autorizaţiei
Mai multMicrosoft Word - peptic ulcer desease_ro
Rezumat complet TITLUL GHIDULUI Boala ulceroasă peptică. BIBLIOGRAFIE Sistemul de Sănătate al Universităţii Michigan. Boala ulceroasă peptică. Ann Arbor (MI): Sistemul de Sănătate, Universitatea Michigan;
Mai multMINISTERUL SĂNĂTĂŢII ORDIN privind modificarea şi completarea Ordinului ministrului sănătăţii nr. 861/2014 pentru aprobarea criteriilor şi metodologie
MINISTERUL SĂNĂTĂŢII ORDIN privind modificarea şi completarea Ordinului ministrului sănătăţii nr. 861/2014 pentru aprobarea criteriilor şi metodologiei de evaluare a tehnologiilor medicale, a documentaţiei
Mai multCOMUNICAT DE PRESĂ
COMUNICAT DE PRESĂ Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale prezintă în cele ce urmează traducerea în limba română a comunicatului de presă al Agenţiei Europene a Medicamentului
Mai multMINISTERUL SĂNĂTĂȚII AGENȚIA NAȚIONALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI A DISPOZITIVELOR MEDICALE Departamentul de Evaluare a Tehnologiilor Medicale Str. Aviator S
RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE DCI: RIOCIGUAT INDICAȚII: HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ PULMONARĂ CRONICĂ HIPOEMBOLICĂ (HAPCTE) HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ PULMONARĂ (HAP) Data depunerii dosarului 08.04.2015
Mai multFurosemide Vitabalans Annex I_II_ro
Anexa II Concluzii ştiinţifice şi motive pentru refuz prezentate de Agenţia Europeană pentru Medicamente 4 Concluzii ştiinţifice Rezumat general al evaluării ştiinţifice pentru Furosemide Vitabalans şi
Mai multSlide 1
Clostridium difficile Infectie-Impact-Interventie Dr. Doina Carteleanu Medic primar boli infectioase SJU Focsani INFECTIE Clostridium difficile este o bacterie anaerobă, Grampozitivă, sporulată, neinvazivă
Mai multAUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5000/2012/ Anexa 1 Prospect Prospect: informaţii pentru pacient Aprokam 50 mg, pulbere pentru soluţie injec
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5000/2012/01-02-03 Anexa 1 Prospect Prospect: informaţii pentru pacient Aprokam 50 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă Cefuroximă Citiţi cu atenţie şi în întregime
Mai multAbstract (Ro)
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CAROL DAVILA BUCUREŞTI FACULTATEA DE MEDICINĂ TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT CARACTERIZAREA MUTAŢIILOR DE SCĂPARE IL-17 ŞI IL-22 POLIMORFICE ŞI TESTE DE PROLIFERARE LA LUCRĂTORII
Mai multMicrosoft Word - allegato 4 FAQ_DF_RUMENO.doc
ALLEGATO 4 revisione al 09/08/2012 FAQ _ HPV 1. Ce este virusul papilloma uman (HPV)? Virusul papilloma uman (Papilloma virus o HPV) este responsabil de cancerul de col uterin (sau carcinomul cervixului
Mai multProspect: Informaţii pentru utilizator Imodium 2mg, capsule Clorhidrat de loperamidă Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a înc
Prospect: Informaţii pentru utilizator Imodium 2mg, capsule Clorhidrat de loperamidă Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament, deoarece conţine
Mai multREȚELELE EUROPENE DE REFERINȚĂ AJUTORAREA PACIENȚILOR CARE SUFERĂ DE BOLI RARE SAU COMPLEXE Share. Care. Cure. Sănătate
REȚELELE EUROPENE DE REFERINȚĂ AJUTORAREA PACIENȚILOR CARE SUFERĂ DE BOLI RARE SAU COMPLEXE Share. Care. Cure. Sănătate CE SUNT REȚELELE EUROPENE DE REFERINȚĂ? Rețelele europene de referință (ERN) [European
Mai multPowerPoint Presentation
Tipuri de studii clinice Descriere unui fenomen de sănătate Evaluarea unei atitudini terapeutice 1 Tipuri de studii clinice Domeniile cercetării clinice: 1. Descrierea unui fenomen de sănătate 2. Punerea
Mai multAnaliza epidemiologica a cazurilor de tuse convulsiva,
Analiza epidemiologica a cazurilor de pneumonie cu Legionella pneumophila intrate in sistemul national de supraveghere in anul 2018 In anul 2018 au intrat in sistemul national de supraveghere 62 cazuri
Mai multÎMPREUNĂ PENTRU PACIENTUL CU SCA ÎN PRIMUL AN POST EVENIMENTUL ACUT Medicamentul BRILIQUE 90mg, DCI Ticagrelor, este 100% compensat pentru pacienții c
ÎMPREUNĂ PENTRU PACIENTUL CU SCA ÎN PRIMUL AN POST EVENIMENTUL ACUT Medicamentul BRILIQUE 90mg, DCI Ticagrelor, este 100% compensat pentru pacienții cu SCA tratați invaziv cu stent, în baza unui contract
Mai multFurosemide Vitabalans Annex I_II_ro
Anexa I Lista numelor, formelor farmaceutice, concentraţiilor medicamentului, calea de administrare, aplicantul în Statele Membre 1 Statele Membre UE/AEE Solicitantul Denumire comercială Concentraţia Forma
Mai multProiect cofinanțat din Programul Operațional Capital Uman Axa prioritară: Incluziunea socială și combaterea sărăciei Operațiunea: Îmbunătăți
Proiect cofinanțat din Programul Operațional Capital Uman 2014-2020 Axa prioritară: Incluziunea socială și combaterea sărăciei Operațiunea: Îmbunătățirea nivelului de competențe al profesioniștilor din
Mai multIII
ORIZONT 2020 Programul cadru al Uniunii Europene pentru cercetare şi inovare (2014-2020) http://ec.europa.eu/research/horizon2020/index_en.cfm?pg=h2020-documents Priorităţile Programului ORIZONT-2020 expuse
Mai multSPC in English
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 3864/2011/01-20 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Molaxole pulbere pentru
Mai multHarmonised DHPC letter_BCR-ABLTKIs_HepBreactivation_19Feb2016_PRAC version
Martie 2016 Comunicare directă către profesioniştii din domeniul sănătăţii Inhibitori de tirozin-kinază BCR-ABL (imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib) Necesitatea de a efectua o testare
Mai multcercetări originale Sepsis nosocomial Victoria Bîrluţiu 1, Mirela Mitrea 2 1 Clinica Boli Infecţioase adulţi Sibiu, 2 Spitalul Clinic de Pneumologie S
Sepsis nosocomial Victoria Bîrluţiu 1, Mirela Mitrea 2 1 Clinica Boli Infecţioase adulţi Sibiu, 2 Spitalul Clinic de Pneumologie Sibiu Cuvinte cheie sepsis nosocomial, etiologie, sensibilitate Pornind
Mai multAnexa I Lista denumirilor, formelor farmaceutice, concentraţiilor medicamentelor, calea de administrare, deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă d
Anexa I Lista denumirilor, formelor farmaceutice, concentraţiilor medicamentelor, calea de administrare, deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă din statele membre 1 Stat membru EU/EEA Deţinătorul
Mai multCOMUNICAT DE PRESĂ PREMIERĂ Primul pacient cu cancer tratat prin radioterapie cu Management și Monitorizare Respiratorie, la Medisprof Cancer Center,
COMUNICAT DE PRESĂ PREMIERĂ Primul pacient cu cancer tratat prin radioterapie cu Management și Monitorizare Respiratorie, la Medisprof Cancer Center, Cluj-Napoca, România In dimineata zilei de 27 iunie
Mai multMicrosoft Word - Retina Management Romanian 2015 SB
Sumar de referință al ghidului pentru Abordarea Clinică de Preferat (Retina) Acesta e sumarul de referință pentru ghidul de recomandări privind abordarea clinică de preferat (Preferred Practice Pattern
Mai multMicrosoft Word - ROMENO.doc
Acord de colaborare între Ministerul Sănătăţii şi Agenas Campanie de informare Utilizarea corectă a serviciilor de urgenţă şi de intervenţie rapidă Conţinut informativ Campanie de informare Utilizarea
Mai multMicrosoft Word - ORDIN pmod si comp anexei 1 la o privind aprobarea formularelor specifice pentru verificarea criteriilor
ORDIN nr. 271 din 4 aprilie 2017 pentru modificarea şi completarea anexei nr. 1 la Ordinul preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 141/2017 privind aprobarea formularelor specifice pentru
Mai multProiectcofinanțat din ProgramulOperațional Capital Uman Axaprioritară: Incluziuneasocialășicombatereasărăciei Operațiunea: Îmbunătățireanive
Proiectcofinanțat din ProgramulOperațional Capital Uman 2014-2020 Axaprioritară: Incluziuneasocialășicombatereasărăciei Operațiunea: Îmbunătățireanivelului de competențe al profesioniștilor din sectorul
Mai multASISTENT MEDICAL IGIENĂ-SĂNĂTATE PUBLICĂ Tematica examen grad principal I. IGIENA MEDIULUI I.1 Igiena aerului a. Compoziţia chimică a aerului;
ASISTENT MEDICAL IGIENĂ-SĂNĂTATE PUBLICĂ Tematica examen grad principal - 2016 I. IGIENA MEDIULUI I.1 Igiena aerului a. Compoziţia chimică a aerului; b. Contaminarea bacteriologică a aerului. I.2 Condiţii
Mai multPrograme Nationale Trimestrul IV 2016
ANEXA - MACHETE DE RAPORTARE A INDICATORILOR SPECIFICI PROGRAMELOR NAŢIONALE DE SĂNĂTATE FINANŢATE DIN BUGETUL MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII Unitatea care derulează programul*/direcţia de sănătate publică**...
Mai multPowerPoint Presentation
INFORMARE MINISTERUL SĂNĂTĂȚII INSTITUTUL NAȚIONAL DE SĂNĂTATE PUBLICĂ CENTRUL NAȚIONAL DE EVALUARE ȘI PROMOVARE A STĂRII DE SĂNĂTATE CENTRUL REGIONAL DE SĂNĂTATE PUBLICĂ TIMIȘOARA Cuprins: a)date despre
Mai multPowerPoint Presentation
AD-COR Program inovativ de formare in domeniul cardiologiei pediatrice POSDRU/179/3.2/S/152012 MODUL TEORETIC August 2015 Monitorizarea parametrilor hemodinamici si respiratori la copilul cu boala cardiaca
Mai multMINISTERUL SĂNĂTĂȚII AGENȚIA NAȚIONALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI A DISPOZITIVELOR MEDICALE Departamentul de Evaluare a Tehnologiilor Medicale Str. Aviator S
RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE BENDAMUSTINUM INDICAȚIA: LIMFOM nonhodkin Data de depunere dosar 18.08.2014 Numar dosar 3143 PUNCTAJ: 65 1 1. DATE GENERALE 1.1. DCI: BENDAMUSTINUM 1.2. DC:
Mai multMicrosoft Word - ciprofloxacin_bayer_annexI_III_ro
- ANEXA I LISTA CU DENUMIRILE COMERCIALE, FORMELE FARMACEUTICE, CONCENTRAŢIILE, CĂILE DE ADMINISTRARE ALE MEDICAMENTULELOR, DEŢINĂTORILOR AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ÎN STATELE MEMBRE 1 Statul Membru
Mai multMINISTERUL SĂNĂTĂȚII AGENȚIA NAȚIONALĂ A MEDICAMENTULUI ȘI A DISPOZITIVELOR MEDICALE Departamentul de Evaluare a Tehnologiilor Medicale Str. Aviator S
RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE I: ACIDUM IBANDRONICUM INDICAȚIA: TRATAMENTUL OSTEOPOROZEI LA PACIENTELE ÎN POSTMENOPAUZĂ CU RISC CRESCUT DE FRACTURĂ Reducerea riscului fracturilor vertebrale
Mai multMilnacipran Pierre Fabre Medicament, INN: milnacipran
ANEXA CONCLUZII ŞTIINŢIFICE ŞI MOTIVE ALE REFUZULUI PREZENTATE DE EMEA REZUMAT GENERAL AL EVALUĂRII ŞTIINŢIFICE PENTRU MILNACIPRAN PIERRE FABRE MEDICAMENT Milnacipran Pierre Fabre Medicament conţine milnacipran,
Mai multAUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 1931/2009/01-02 Anexa 1 Prospect PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR Irinotecan Vipharm 20 mg/ml, concentrat pen
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 1931/2009/01-02 Anexa 1 Prospect PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR Irinotecan Vipharm 20 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă Clorhidrat de irinotecan trihidrat
Mai multRAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE
RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE EPLERENONUM INDICAȚIA: INSUFICIENŢA CARDIACĂ Data de depunere dosar 20.08.2014 Numar dosar 3160 PUNCTAJ: 55 1. DATE GENERALE 1.1. DCI: Eplerenonum 1.2.1. DC:
Mai multCasa Naţională de Asigurări de Sănătate MEDIC ŞEF/SERVICIUL MEDICAL Calea Călăraşilor nr. 248, Bloc S19, Sector 3, Bucureşti secretariat.medic
Casa Naţională de Asigurări de Sănătate MEDIC ŞEF/SERVICIUL MEDICAL Calea Călăraşilor nr. 248, Bloc S19, Sector 3, Bucureşti E-mail: secretariat.medicsef@casan.ro Tel. 0372309233, Fax 0372309248 SE APROBĂ
Mai multCancerul de prostată Informații pentru pacienți
Cancerul de prostată Informații pentru pacienți Prostata și cancerul de prostată Prostata este o glandă mică din cadrul sistemului reproducător masculin, aproximativ de dimensiunea și forma unei nuci.
Mai multPRO_3712_ doc
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 3712/2003/01 Anexa 1 Prospect Prospect: Informaţii pentru utilizator KETOTIFEN HELCOR 1 mg, comprimate Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe
Mai multCouncil of the European Union Brussels, 9 September 2019 Interinstitutional File: 2005/0227 (COD) 10633/19 JUR 372 MI 538 ECO 72 SAN 317 CODEC 1263 LE
Council of the European Union Brussels, 9 September 2019 Interinstitutional File: 2005/0227 (COD) 10633/19 JUR 372 MI 538 ECO 72 SAN 317 CODEC 1263 LEGISLATIVE ACTS AND OTHER INSTRUMENTS: CORRIGENDUM/RECTIFICATIF
Mai multCOMUNICAT DE PRESĂ Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale prezintă în cele ce urmează traducerea în limba română a comunicatu
COMUNICAT DE PRESĂ Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale prezintă în cele ce urmează traducerea în limba română a comunicatului de presă al Agenţiei Europene a Medicamentului
Mai multÎntrebări pentru Examen 2011
Întrebări pentru Examenul de promovare la Disciplina de Gastroenterologie pentru studenții anul V, Facultatea Medicină 1. Boala de reflux gastroesofagian: definiţia, epidemiologia, etiologia, mecanisme
Mai multVademecum in cancerul mamar incipient - Jayant S Vaidya, Vivek Patkar
Cuprins 1. Etiopatofiziologia și riscul 7 Definiții 7 Incidența și mortalitatea 7 Structura sânului și a țesuturilor adiacente 7 Fiziopatologia 8 Factorii de risc 9 Înțelegerea riscului 13 2. Diagnostic
Mai multSamobójstwa ludności żydowskiej we Wrocławiu podczas II wojny światowej – socjologiczna analiza zjawiska
STUDIU ASUPRA GERMENILOR IMPLICAȚI ÎN INFECȚIA ULCERULUI VENOS ȘI PROBLEMELE TERAPIEI ETIOLOGICE DATORATE REZISTENȚEI LA ANTIBIOTICE STUDY REGARDING THE GERMS IMPLICATED IN VENOUS ULCERS INFECTION AND
Mai multVACCINARE & IMUNIZARE
VACCINARE & IMUNIZARE Cum să maximizați beneficiile imunizării IMUNIZAREA SALVEAZĂ VIEȚI ȘI MENȚINE OAMENII SĂNĂTOȘI Imunizarea salvează până la 3 milioane de vieți anual Vaccinurile sunt prezente pentru
Mai multREPORT FROM THE COMMISSION
EUCERD RECOMANDĂRI PRIVIND CRITERIILE DE CALITATE PENTRU CENTRELE DE EXPERTIZĂ PENTRU BOLILE RARE ÎN STATELE MEMBRE 24/10/2011 RO 1 RO Recomandări privind criteriile de calitate pentru centrele de expertiză
Mai multAUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8969/2016/01 Anexa 1 Prospect Prospect: Informaţii pentru utilizator CLINDAMYCIN 300 mg/2 ml soluție injectabilă Fo
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8969/2016/01 Anexa 1 Prospect Prospect: Informaţii pentru utilizator CLINDAMYCIN 300 mg/2 ml soluție injectabilă Fosfat de clindamicină Citiţi cu atenţie şi în întregime
Mai multPRO_4657_ doc
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4657/2004/01-02-03-04-05 Anexa 1 Prospect PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR LACTECON 667 g/l lichid oral Lactuloză Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect
Mai multCOMISIA EUROPEANĂ Bruxelles, SWD(2017) 479 final DOCUMENT DE LUCRU AL SERVICIILOR COMISIEI REZUMATUL EVALUĂRII IMPACTULUI care însoţeşte do
COMISIA EUROPEANĂ Bruxelles, 21.12.2017 SWD(2017) 479 final DOCUMENT DE LUCRU AL SERVICIILOR COMISIEI REZUMATUL EVALUĂRII IMPACTULUI care însoţeşte documentul Propunere de directivă a Parlamentului European
Mai multCOMISIA EUROPEANĂ Bruxelles, C(2018) 2526 final REGULAMENTUL DELEGAT (UE) / AL COMISIEI din de completare a Regulamentului (UE) nr
COMISIA EUROPEANĂ Bruxelles, 30.4.2018 C(2018) 2526 final REGULAMENTUL DELEGAT (UE) / AL COMISIEI din 30.4.2018 de completare a Regulamentului (UE) nr. 1143/2014 al Parlamentului European și al Consiliului
Mai multPRO_4755_ doc
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4755/2012/01 Anexa 1 Prospect PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR Technescan PYP 20 mg kit pentru preparat radiofarmaceutic Pirofosfat de sodiu decahidrat Citiţi cu
Mai multDovezile ştiinţifice pe care se bazează igro igro este un dispozitiv medical (instrument interactiv) care îi poate ajuta pe medici să evalueze răspuns
Dovezile ştiinţifice pe care se bazează igro igro este un dispozitiv medical (instrument interactiv) care îi poate ajuta pe medici să evalueze răspunsul de creştere la pacienţii care primesc tratament
Mai multExperienta Centrului de Referinta de Boli Rare Neurologice Pediatrice Obregia (membru al Retelei de cantre de Referinta pentru Epilepsii Rare EpiCAR
Centrul de Expertiza de Boli Rare Neurologice Pediatrice Obregia Provocari si oportunitati in cadrul Retelei de Centre de Referinta pentru Epilepsii Rare EpiCARE Retelei de Centre de Referinta pentru Boli
Mai multAUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9213/2016/ Anexa 1 Prospect Prospect: Informaţii pentru utilizator Dutasteridă Zentiva 0,5 mg capsule
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9213/2016/01-02-03-04-05 Anexa 1 Prospect Prospect: Informaţii pentru utilizator Dutasteridă Zentiva 0,5 mg capsule moi Dutasteridă Citiţi cu atenţie şi în întregime
Mai multQuality Review of Documents human product information template version 8 clean
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10459/2017/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ACEVIREX 50 mg/g cremă
Mai multRaportare TRIMESTRUL III 2007.xls
CASA DE ASIGURARI DE SANATATE Subprogram 3. TRATAMENTUL BOLNAVILOR CU AFECTIUNI CARDIOVASCULARE PRIN CHIRURGIE CARDIOVASCULARA SI PRIN CARDIOLOGIE INTERVENTIONALA SI ELECTROFIZIOLOGIE Tabel 3.1 SITUATIA
Mai multAUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATA NR
AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATA NR. 7550/2006/01 Anexa 1 Prospect PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR VIROLEX 250 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă Aciclovir Citiţi cu atenţie şi în întregime
Mai multSPITALUL CLINIC "DR.I.CANT ACUZINO" BUCURE~TI- Str.Ion Movila Nr.5-7 Sector 2, Cod Telefon: / ; Fax: / TEMATIC
SPITALUL CLINIC "DR.I.CANT ACUZINO" BUCURE~TI- Str.Ion Movila Nr.5-7 Sector 2, Cod 73206 Telefon: 004021/ 2.10.71.00; Fax: 004021 / 2.10.64.35 TEMATICA pentru examenul de medic specialist specialitatea
Mai multCE TREBUIE SĂ ȘTII DESPRE PROFESIA DE ASISTENT MEDICAL
CE TREBUIE SĂ ȘTII DESPRE PROFESIA DE ASISTENT - Ce este profesia de asistent medical - Ce specializări există pentru asistenții medicali în școala noastră - Calitățile și abilitățile unui asistent medical
Mai multAceste informații de consens privind medicamentele biosimilare au fost redactate de pacienți pentru pacienți, împreună cu reprezentanți ai Agenției Eu
Aceste informații de consens privind medicamentele biosimilare au fost redactate de pacienți pentru pacienți, împreună cu reprezentanți ai Agenției Europene pentru Medicamente, ai Comisiei Europene și
Mai multPowerPoint Presentation
Săptămâna Europeană de Luptă împotriva Cancerului INFORMARE MINISTERUL SĂNĂTĂŢII INSTITUTUL NAȚIONAL DE SĂNĂTATE PUBLICĂ CENTRUL NAŢIONAL DE EVALUARE ȘI PROMOVARE A STĂRII DE SĂNĂTATE CENTRUL REGIONAL
Mai multSANTE/12376/2015-EN
Consiliul Uniunii Europene Bruxelles, 24 aprilie 2017 (OR. en) 8318/17 AGRILEG 82 NOTĂ DE ÎNSOȚIRE Sursă: Comisia Europeană Data primirii: 19 aprilie 2017 Destinatar: Nr. doc. Csie: D046260/03 Subiect:
Mai multUniversitatea Tehnică “Gheorghe Asachi” Iași Facultatea de Electronică, Telecomunicații și Tehnologia Informației Specializarea: RD
Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi Iași Facultatea de Electronică, Telecomunicații și Tehnologia Informației Specializarea: RD Proiect MEMS MEMS pentru aplicații medicale Profesor îndrumător: s.l. Daniela
Mai multGHID PENTRU ÎNGRIJIREA PISICILOR STERILIZATE ŞTIINŢA UNEI VIEŢI EXTRAORDINARE
GHID PENTRU ÎNGRIJIREA PISICILOR STERILIZATE ŞTIINŢA UNEI VIEŢI EXTRAORDINARE GHID PENTRU ÎNGRIJIREA PISICILOR STERILIZATE CUPRINS GHID DE ÎNGRIJIRE Ce este sterilizarea? 4 Când ar trebui să îți sterilizezi
Mai multHOTARÂRE nr
HOTĂRÂRE nr. 1.876 din 22 decembrie 2005 privind cerinţele minime de securitate şi sănătate referitoare la expunerea lucrătorilor la riscurile generate de vibratii EMITENT: GUVERNUL PUBLICAT ÎN: MONITORUL
Mai multPiața farmaceutică, scădere semnificativă după reducerea prețurilor la medicamentele pe bază de prescripție PRESS RELEASE Pagina 1 București, 13 noiem
Piața farmaceutică, scădere semnificativă după reducerea prețurilor la medicamentele pe bază de prescripție PRESS RELEASE Pagina 1 București, 13 noiembrie 2015 Conform rezultatelor studiului Pharma & Hospital
Mai multAnexa 2 ANALIZA DE HAZARD ÎN DOMENIUL SANITAR VETERINAR ȘI PENTRU SIGURANȚA ALIMENTELOR 1. DEFINIŢIE Conform IEC/ISO Ghid 73 Managementul Riscului Voc
Anexa 2 ANALIZA DE HAZARD ÎN DOMENIUL SANITAR VETERINAR ȘI PENTRU SIGURANȚA ALIMENTELOR 1. DEFINIŢIE Conform IEC/ISO Ghid 73 Managementul Riscului Vocabular, 2009 hazard = sursă potenţială de daună/vătămare,
Mai multMicrosoft Word _Perfalgan 100ml_UK PIL_II-44+ UT.doc
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6274/2014/01-02 Anexa 1 Prospect Prospect: Informaţii pentru utilizator Paracetamol Sandoz 10 mg/ml soluţie perfuzabilă Paracetamol Citiţi cu atenţie şi în întregime
Mai multCurriculum vitae Europass
1 Curriculum vitae Europass Informaţii personale Nume / Prenume Oltean Galafteon Adresă 35 B-dul 1 Decembrie 1918, 540003 Târgu Mureş, Romania Telefon (40-365) 809552 Mobil: (40) 722 771065 Fax (40-265)
Mai multRemsima, infliximab
ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Remsima 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un
Mai multRGD: 57144/E/2
Prospect: Informaţii pentru consumator/pacient KLION-D 100 comprimate vaginale Metronidazolum/Miconazolum Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament
Mai multCe trebuie să ştiţi despre testul de screening cu recoltarea mostrelor de sânge la nou-născuţi - „înţepătură în călcâi“
Ce trebuie să ştiţi despre testul de screening cu recoltarea mostrelor de sânge la nou-născuţi - înţepătură în călcâi Informaţii pentru părinţi şi tutori În prima săptămână după naşterea bebeluşului, vi
Mai multПроспект: Информация для пациента, потребителя
Prospect: Informaţii pentru consumator/pacient Duphalac 667 mg/ml, soluţie orală Lactuloză Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament, deoarece conţine
Mai multEMA ENRO
Anexa II Concluzii ştiinţifice şi motive pentru modificarea rezumatului caracteristicilor produsului, etichetării şi prospectului prezentate de Agenţia Europeană pentru Medicamente 23 Concluzii ştiinţifice
Mai multAUTORIZATIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5294/2005/01-02, 5295/2005/01-02 Anexa 1 Prospect Prospect: Informații pentru utilizator Keflex 125 mg/5 ml granule
AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5294/2005/01-02, 5295/2005/01-02 Anexa 1 Prospect Prospect: Informații pentru utilizator Keflex 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală Keflex 250 mg/5 ml granule
Mai multRCP_4839_ doc
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4839/2004/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI KETONAL 25 mg/g gel
Mai multFIŞA DISCIPLINEI ANEXA nr. 3 la metodologie 1. Date despre program 1.1 Instituţia de învăţământ superior Universitatea Dunărea de Jos din Galați 1.2 F
FIŞA DISCIPLINEI ANEXA nr. 3 la metodologie 1. Date despre program 1.1 Instituţia de învăţământ superior Universitatea Dunărea de Jos din Galați 1.2 Facultatea / Departamentul Medicină și Farmacie / Clinic
Mai mult