ŞCOALA DOCTORALĂ

REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT Polipii colonici diagnostic, conduită şi strategii terapeutice Doctorand Goian Irina Ioana (căs. Vişovan) Conducător de doctorat Prof. dr. Oliviu Pascu

2 Goian Irina Ioana (căs. Vişovan) CUPRINS INTRODUCERE----------------------------------------------------------------------------13 STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII------------------------------------------------15 1.POLIPII COLONICI- GENERALITĂȚI---------------------------------------------------17 1.1. Terminologie, definiții, importanță practică--------------------------------------------17 1.2. Clasificarea polipilor colonici--------------------------------------------------------------18 2. MORFOPATOLOGIA ȘI ETIOGENEZA POLIPILOR COLONICI ADENOMATOȘI----23 2.1. Histopatologia adenoamelor colonice----------------------------------------------------23 2.2. Etiopatogeneza adenoamelor colonice---------------------------------------------------24 3. DIAGNOSTICUL POLIPILOR COLONICI-----------------------------------------------------26 3.1. Diagnosticul clinic----------------------------------------------------------------------------26 3.2. Diagnosticul endoscopic--------------------------------------------------------------------26 3.3. Testele pentru hemoragia ocultă din scaun---------------------------------------------30 3.4. Testele genetice fecale-----------------------------------------------------------------------30 3.5. Irigografia cu dublu contrast---------------------------------------------------------------30 3.6. Colonoscopia CT------------------------------------------------------------------------------31 3.7. Videocapsula endoscopică------------------------------------------------------------------31 4. TRATAMENTUL POLIPILOR COLONICI----------------------------------------------------33 4.1. Mucosectomia endoscopică----------------------------------------------------------------34 4.2. Disecția endoscopică submucosală-------------------------------------------------------36 4.3. Complicațiile polipectomiei----------------------------------------------------------------36 4.4. Tratamentul chirurgical al polipilor colonici-------------------------------------------38 4.5. Tratamentul polipilor malignizați--------------------------------------------------------39 5. SCREENINGUL POLIPILOR COLONICI ȘI SUPRAVEGHEREA POSTPOLIPECTOMIE- ----------------------------------------------------------------------------------------------------------40 5.1. Screeningul polipilor colonici---------------------------------------------------------------40 5.2. Supravegherea postpolipectomie----------------------------------------------------------41 CONTRIBUȚIA PERSONALĂ---------------------------------------------------------------45 1.Ipoteza de lucru/ obiective-------------------------------------------------------------------47 2.Metodologie generală--------------------------------------------------------------------------48 3. Studiul 1. Aspecte morfopatologice ale polipilor colonici excizați endoscoic----- ----------------------------------------------------------------------------------------------------------50 3,1. Introducere------------------------------------------------------------------------------------51 3.2. Ipoteză de lucru/ obiective-----------------------------------------------------------------51 3.3. Material și metodă---------------------------------------------------------------------------52

Polipii colonici diagnostic, conduită şi strategii terapeutice 3 3.4. Rezultate---------------------------------------------------------------------------------------54 3.5. Discuții------------------------------------------------------------------------------------------64 3.6. Concluzii----------------------------------------------------------------------------------------67 4. Studiul 2. Aportul tehnicilor noi endoscopice în diagnosticul polipilor colonici- ------------------------------------------------------------------------------------------------------------69 4.1. Introducere------------------------------------------------------------------------------------69 4.2. Ipoteză de lucru/ obiective-----------------------------------------------------------------71 4.3. Material și metodă---------------------------------------------------------------------------71 4.4. Rezultate---------------------------------------------------------------------------------------75 4.5. Discuții------------------------------------------------------------------------------------------82 4.6. Concluzii---------------------------------------------------------------------------------------86 5. Studiul 3. Eficiența tratamentului endoscopic în excizia polipilor colonici mari- ----------------------------------------------------------------------------------------------------------87 5.1. Introducere------------------------------------------------------------------------------------87 5.2. Ipoteză de lucru/ obiective----------------------------------------------------------------88 5.3. Material și metodă---------------------------------------------------------------------------88 5.4. Rezultate---------------------------------------------------------------------------------------93 5.5. Discuții----------------------------------------------------------------------------------------101 5.6. Concluzii--------------------------------------------------------------------------------------104 6. Concluzii generale----------------------------------------------------------------------------107 7. Originalitatea și contribuțiile inovative ale tezei-----------------------------------109 REFERINȚE---------------------------------------------------------------------------------------111 Cuvinte cheie: screeningul cancerului colorectal, polipi colonici, colonoscopie, polipectomie, adnoame colonice, displazie de grad înalt Introducere Cancerul colorectal (CCR) reprezintă a doua cauză de mortalitate prin cancer în ţările dezvoltate ale lumii, atât la bărbaţi cât şi la femei. România se încadrează în ţările cu mortalitate crescută prin CCR. Polipii colonici prezintă o importanţă deosebită datorită capacităţii lor de evoluţie malignă, ei reprezentând un stadiu relativ îndelungat în dezvoltarea CCR. Din

4 Goian Irina Ioana (căs. Vişovan) această cauză este esenţială diagnosticarea şi îndepărtarea lor, prevenind astfel apariţia CCR şi a morbidităţii şi mortalităţii asociate acestuia. Distribuţia polipilor la nivelul colonului este importantă pentru alegerea modalităţii de screening a CCR. Există multiple lucrări publicate despre adenoamele colonice la populaţia din America şi Europa de Vest, însă datele despre incidenţa, distribuţia şi caracteristicile morfologice ale acestora in Europa de Est sunt puţine, iar cele din România lipsesc. Depistarea polipilor colorectali se poate realiza prin acţiuni de screening, întrucât cel mai adesea prezenţa polipilor este silenţioasă clinic, iar screeningul ar trebui efectuat, în funcţie de particularităţile morfologice ale polipilor din fiecare ţară sau regiune, dar şi în funcţie de posibilităţile financiare şi umane ale fiecărei ţări. Înainte de a decide care este cea mai bună metodă de screening pentru CCR şi când ar trebui iniţiată, ar trebui să cunoaştem frecvenţa şi caracteristicele morfopatologice ale leziunilor precursoare ale acestuia în ţara noastră. Având în vedere perspectiva implementării screeningului de CCR în România, teza actuală îşi propune studierea caracteristicilor leziunilor precursoare ale acestuia, a celor mai adecvate metode de diagnostic şi tratament a acestora. Acesta nu a fost un studiu de screeening, însă excluzând din studiu pacienţii cu cancer colorectal, boli inflamatorii sau polipoză familială şi având în vedere numărul mare de colonoscopii efectuate, face ca populaţia studiată să poată fi considerată ca o populaţie de referinţă pentru zona noastră geografică. În partea generală este prezentat stadiul actual al cunoaşterii în ceea ce priveşte rolul polipilor colonici în apariţia CCR. Studiul bibliografic prezintă succint şi riguros morfologia şi etiopatogeneza adenoamelor colonice, diagnosticul şi tratamentul acestora, precum şi screeningul şi supravegherea postpolipectomie, fiind bazat pe 171 de referinţe. Ipoteza de lucru/obiective Obiectivele principale ale cercetării au fost următoarele: 1. Evaluarea frecvenţei, caracteristicilor morfopatologice şi distribuţiei anatomice a polipilor colonici la populaţia simptomatică din ţara noastră sau examinată pentru screening, pe decade de vârstă şi sex; 2. Evaluarea aportului adus de examinarea endoscopică cu NBI în detecţia şi caracterizarea polipilor colonici; 3. Evaluarea eficienţei terapiei endoscopice în excizia polipilor colonici mari, pentru a putea aprecia fezabilitatea, siguranţa şi eficienţa tratamentului endoscopic în excizia acestora; 4. Determinarea factorilor asociaţi cu apariţia complicaţiilor postpolipectomie.

Polipii colonici diagnostic, conduită şi strategii terapeutice 5 Metodologie generală Studiile au fost efectuate într-un singur centru, Centrul Medical de Gastroenterologie şi Hepatologie din Cluj-Napoca, în condiţii de ambulator. Primul studiu a fost un studiu retrospectiv, în care au fost incluse 9230 colonoscopii consecutive, efectuate în perioada 1996-2011. Studiul 2 şi 3 au fost studii prospective, aprobate de Comisia de Etică a Universităţii de Medicină şi Farmacie Iuliu Haţieganu Cluj-Napoca, care au cuprins 505 pacienţi examinaţi în perioada iunie 2013-iulie 2014, respectiv 228 pacienţi, la care s-au excizat 316 polipi, examinaţi în perioada februarie 2011-august 2014. Indicaţiile pentru efectuarea colonoscopiei au fost: - rectoragii; - dureri abdominale; - scădere ponderală; - anemie; - screening-ul CCR (inclusiv supravegherea colonoscopică după polipectomie). Criteriile de excludere din studiu au fost: - pacienţii diagnosticaţi cu CCR; - polipoza adenomatoasă familială; - pacienţii cu boli inflamatorii intestinale; - colonoscopiile incomplete; - pregătirea necorespunzătoare a colonului. Pentru o evaluare corectă a ratei de detecţie a polipilor, am inclus în analiza noastră doar colonoscopiile complete (documentate prin fotografierea valvei ileocecale, orificiului apendicular sau ileonului terminal). Toţi polipii detectaţi în timpul colonoscopiei au fost excizaţi folosind ansa de polipectomie (la cald sau la rece) sau pensa de biopsie. Polipii care au fost recuperaţi au fost trimişi pentru analiza histopatologică.am folosit baza de date pentru a extrage următoarele date pentru fiecare pacient: - sexul; - vârsta; - motivele examinării; - numărul de polipi detectaţi. Localizarea polipilor a fost considerată ca fiind la nivelul colonului drept dacă polipii au fost localizaţi începând din cec până la flexura colică stângă, sau ca fiind localizare colonică stângă, dacă aceştia au fost localizaţi începând de la flexura colică stângă până la canalul anal. Displazia la nivelul adenoamelor a fost înregistrată ca displazie de grad scăzut sau displazie de grad înalt, conform OMS. Carcinomul intramucos şi carcinomul in situ

6 Goian Irina Ioana (căs. Vişovan) au fost notate în categoria displazie de grad înalt. Carcinomul invaziv a fost considerat atunci când celulele maligne au fost găsite în submucoasă sau în ţesuturile profunde. În categoria neoplaziei avansate au fost incluse atât cancerul invaziv, cât şi adenoamele care au avut dimensiuni de cel puţin 10 mm, au prezentat histologie viloasă în proporţie de > 20%, sau displazie de grad înalt (adenoamele avansate). Studiul 1- Aspecte morfopatologice ale polipilor colonici excizaţi endoscopic Ipoteza de lucru/obiective Principalul obiectiv al acestui studiu a fost să determine frecvenţa, caracteristicele morfopatologice şi distribuţia anatomică a polipilor colonici la populaţia simptomatică sau examinată pentru screening, dintr-un centru performant de gastroenterologie, pe decade de vârstă şi sex. Al doilea obiectiv al studiului a fost să evalueze dacă în ultima decadă tendinţa de creştere a localizării proximale a adenoamelor colonice observate în alte studii s-a produs şi în populaţia României. Rezultate Am inclus în studiu 2436 pacienţi cu polipi colonici, examinaţi colonoscopic între anii 1996-2011. Din cele 9230 de colonoscopii consecutive efectuate în această perioadă, majoritatea au fost colonoscopii totale: rata de intubare a cecului a fost de 98% în prima perioadă, respectiv 98,8% în a doua perioadă. Rata de detecție a polipilor a fost 33,41% în prima perioadă şi de 35,39% în a doua perioadă. La cei 2436 subiecţi au fost detectaţi 3642 polipi Din totalul de 3642 polipi detectaţi, 3206 (88%) au fost recuperaţi şi analizaţi histopatologic. Nu au existat diferenţe din punct de vedere al repartiţiei pe sexe între cele două grupuri.vârsta medie a pacienţilor a fost semnificativ mai mare în al doilea grup (59 ani vs 57 ani, p<0,001). Dimensiunile polipilor au fost cuprinse între 1-50 mm, cu mediana de 8 mm. Dimensiunile polipilor au fost corelate direct cu vârsta pacienţilor (r=0,11; p<0,001). Polipii găsiţi la bărbaţi au avut dimensiuni mai mari decât la femei (9 mm vs. 8 mm; p<0,001). De asemenea, polipii găsiţi pe stânga au avut dimensiuni mai mari decât cei de pe dreapta (p=0,01). Analiza histopatologică a polipilor rezecaţi, a arătat că majoritatea acestora au fost adenoame (2000, 62,4%): 704 (21,9%) au fost detectate în prima perioadă (9,95% au fost situate la nivelul colonului drept) și 1296 (40,4%) în a doua perioadă (21,55% au fost localizate la nivelul colonului drept).

Polipii colonici diagnostic, conduită şi strategii terapeutice 7 Variabilele asociate independent cu prezenţa unui polip pe colonul drept au fost: perioada 2004-2011 (OR 1,3; p=0,001; CI95% 1,12-1,56); sexul masculin (OR 1,3; p=0,001; CI95% 1,1-1,5); vârsta peste 48 ani (OR 1,3; p=0,006: CI95% 1-1,6). În perioada 2004-2011 prevalenţa adenoamelor pe colonul drept a crescut (OR 1,45; IC95% 1,02-2,05; p=0,03), în timp ce prevalenţa acestora pe colonul stâng a scăzut (OR 0,59; IC95% 0,49-0,71; p<0,001). Rata de detecție a polipilor (RDP) prezenţi concomitent atât pe stânga cât şi pe dreapta a crescut şi ea, dar această creştere nu a fost semnificativă statistic (OR 1,36; IC95% 0,91-2,05; p=0,1). Displazia de grad înalt (DGÎ) a fost întâlnită în 172 adenoame (8,6%) iar adenocarcinomul invaziv o fost detectat la 3.6 % (115) din totalul polipilor. Frecvența DGÎ crește cu dimensiunea polipilor. Paienții cu adenoame cu DGÎ au fost semnificativi mai în vârstă decât cei cu displazie de grad scăzut (61 ani vs. 59 ani; p=0,001). Gradul displaziei nu a fost influențat de sexul pacientului. DGÎ a fost prezentă în 4,1% din polipii diminutivi. Neoplazia avansată a fost detectată în 1,5% (30/2000) din adenoamele prezente la pacienţii sub 50 ani. Studiul 2. Aportul tehnicilor noi endoscopice în diagnosticul polipilor colonici Ipoteză de lucru/obiective Scopul acestui studiu a fost să evalueze aportul adus de examinarea endoscopică cu NBI (Narrow Band Imaging) în detecția și caracterizarea polipilor colonici pentru a diferenția polipii colonici neoplastici de cei non-neoplastici, prin analiza comparativă între colonoscopia cu NBI și colonoscopia standard. Rezultate Lotul de studiu format din cei 505 pacienți la care li s-a efectuat colonoscopie totală, a fost distribuit prin randomizare în 2 grupuri astfel: grupul examinat cu NBI (grupul NBI) a cuprins 226 pacienți; grupul examinat cu colonoscop standard (grupul non-nbi): a cuprins 279 pacienți. Vârsta medie a pacienților în cele două grupuri a fost de 53,3 ani în grupul NBI și 52,7 ani în grupul non-nbi. Nu au existat diferențe semnificative statistic între cele două grupuri în ceea ce privește distribuția pe vârstă, sex și calitatea pregătirii colonului. Din totalul de pacienți incluși în studiu, în grupul NBI 125 pacienți au prezentat cel puțin un polip. În grupul NBI au fost detectați în total un număr de 325 de polipi, majoritatea acestora fiind adenoame (n=215; 66,15 %). Numărul total de polipi

8 Goian Irina Ioana (căs. Vişovan) detectați în grupul non-nbi a fost de 189, adenoamele reprezentând 62,43% din totalul polipilor (n=118). Numărul de polipi detectați în grupul NBI a fost semnificativ mai mare comparativ cu grupul non-nbi (p<0,01). RDP a fost de 55,3% în grupul NBI vs. 43,3% în grupul non-nbi. De asemnea, a existat o diferență semnificativă statistic între grupuri în ceea ce privește rata de detecție a adenoamelor (RDA), aceasta fiind mult mai mare în grupul NBI (35,39% vs. 20,07; p 0,01). Proporția de adenoame detectate a fost semnificativ mai mare în grupul NBI la nivelul colonului stâng (72,8% vs. 61,06% p 0,01), însă la nivelul colonului drept numărul de adenoame detectate în grupul NBI a fost mai mic comparativ cu colonoscopia standard (56,1% vs. 65,51%). Creșterea numărului de adenoame detectate în grupul NBI la nivelul colonului stâng s-a produs prin creșterea proporției adenoamelor 5 mm. NBI detectează semnificativ statistic polipi de dimensiuni mai mici pe dreapta (media dimensiunilor polipilor detectaţi cu NBI=7,79 vs 10,06 mm în grupul non- NBI, p<0,01), în special prin creșterea detecției polipilor hiperplazici 5 mm comparativ cu grupul non-nbi (p=0,01). Analiza aspectului endoscopic al adenomelor a arătat o creștere semnificativă a detecției adenoamelor plate în grupul NBI (28 vs. 9, p=0,02). Din totalul de polipi detectați endoscopic în grupul NBI, 147 (45,2 %) au fost caracterizați în lumină NBI folosind clasificarea NICE. Coeficientul de corelație arată o corelație puternică între aspectul endoscopic al polipilor în lumină NBI și histologia acestora (coeficientul de corelație Pearson R=0,8981). Sensibilitatea și specificitatea în predicția histologiei adenoamelor a fost de 90,9 %, respectiv 95,2%. În urma corelării examenului histopatologic cu caracterizarea endoscopică a polipilor colonici, s-a obținut o corelație cu examenul histopatologic de 91,1 %. Studiul 3. Eficienţa tratamentului endoscopic în excizia polipilor colonici mari Ipoteză de lucru/ obiective Scopul principal al acestui studiu a fost să evaluăm experiența noastră în excizia polipilor colonici mari, pentru a putea aprecia fezabilitatea, siguranța și eficiența tratamentului endoscopic în excizia acestora. Rezultate Între februarie 2011 și august 2014, un număr total de 288 pacienți consecutivi cu polipi mari au fost tratați în centrul nostru. Vârsta medie a pacienților a fost 61,8 ± 11,13 ani (minima 30 ani, maxima 92 ani).

Polipii colonici diagnostic, conduită şi strategii terapeutice 9 La cei 288 pacienți au fost detectați 316 polipi mari, dintre care 46 localizați la nivelul colonului drept și 270 la nivelul colonului stâng. Numărul de polipi detectați per pacient a fost de 1,09. Dimensiunea medie a polipilor a fost de 29,09 ± 9,61 mm (dimensiunea minimă 20 mm, dimensiunea maximă 60 mm). Toți polipii pediculați (106) și o parte din polipii semipediculați (25), au fost excizați cu ansa de polipectomie, fără injectare submucoasă. La 37 (34,9%) dintre polipii pediculați li s-a montat anterior ansă endo-loop. Injectarea submucoasă de ser fiziologic și albastru de metilen s-a efectuat în cazul tuturor mucosectomiilor, 51 dintre acestea efectuându-se în manieră piece meal (mucosectomie fragmentată). Coagularea suplimentară a bazei cu plasmă argon s-a realizat la 31 din aceste cazuri. Doar 2 dintre polipi, ambii localizați rectal, au fost excizați prin DES. La 18 polipi (5,7%), care au prezentat bază largă de implantare, li s-a injectat anterior exciziei, în submucoasă, ser fiziologic și adrenalină în concentrație de 1:10000. Rezecția completă a fost realizată în cazul a 315 polipi, doar la un singur polip nu s-a efectuat rezecția completă, acesta fiind completată după 1 lună. Sângerarea postpolipectomie precoce, intraprocedurală, a apărut la 49 pacienți (15,5%). Toate sângerările au fost controlate endoscopic: 27 prin montare de clipuri hemostatice, 19 prin montare de clipuri concomitent cu administrare de adrenalină, iar în 3 cazuri a fost suficientă doar administrarea de adrenalină. Nici un pacient nu a necesitat internare pentru reechilibrare hemodinamică. Sângerarea nu a fost influențată de vârsta pacienților (p=0,84), însă a fost mai frecventă la femei (p=0,04). Sângerarea a fost mai frecventă la nivelul polipilor mari (p<0,001), dimensiunea medie a acestora fiind cu 10 mm mai mare față de a polipilor care nu au prezentat sângerare (35 mm vs. 25 m). Sângerarea polipilor nu a fost influențată de localizarea la nivelul colonului (p=0,08). În ceea ce privește relația cu displazia, s-a constatat că sângerarea a apărut mai frecvent în cazul polipilor cu DGÎ. S-a testat asocierea între displazie și sângerare postpolipectomie și s-a obținut p=0,02. Sângerarea postpolipectomie tardivă a apărut în 2 cazuri (0,69%). Nu a fost înregistrată nici o perforație, iar sindromul postpolipectomie a apărut la 4 pacienți (1,38%), toți pacienții răspunzând la terapia conservativă cu antibiotice. Din cei 288 pacienți, doar la 184 (63,8%) s-a efectuat supravegherea postpolipectomie. Perioada medie de urmărire a fost de 19,7 luni (mediana 12; cuartilele 12-36).

10 Goian Irina Ioana (căs. Vişovan) Doar la 2 pacienți (0,7%) s-a constata recidivă la 6 luni de urmărire. La ambii pacienți polipii au fost excizați prin mucosectomie fragmentată. S-a testat asocierea între histologie și recidivă și s-a obținut p=0,63 (testul Fisher exact). Până la 36 luni au fost urmăriți 40 pacienți (20,8%), nici unul dintre aceștia nu au prezentat recidivă. Concluzii generale Majoritatea polipilor colonici prezenți în populația noastră sunt adenoame. Acestea sunt întâlnite cel mai frecvent în categoria de vârstă 50-69 ani. Un număr important de adenoame sunt situate proximal de flexura splenică, astfel că efectuarea doar a rectosigmoidoscopiei poate omite aproximativ o treime dintre acestea. Creșterea localizării proximale a adenoamelor cu vârsta face ca explorarea colonului drept să fie importantă la persoanele peste 48 ani și în mod particular, la bărbați. Așadar, colonoscopia totală este metoda optimă de screening a CCR în țara noastră. Un procent semnificativ de adenoame au fost prezente la populația sub 50 ani (17,8%), neoplazia avansată fiind detectată în 8,5% din totalul acestora. Se pare că în populația noastră adenoamele apar la vârste mai tinere. Sunt necesare însă studii ulterioare care să urmărească dacă acest lucru se menține și dacă, pe viitor, ar trebui avută în vedere începerea screeningului de CCR mai devreme. Având în vedere că majoritatea adenoamelor cu neoplazie avansată la categoria de vârstă peste 70 ani au fost prezente la populația cu vârstă între 70-75 ani, indică că screeningul CCR poate fi întrerupt după vârsta de 75 ani. Proporția displaziei de grad înalt crește cu dimensiunea polipilor și vârsta pacientului și nu este influențată de sexul pacientului. Este întâlnită cel mai frecvent în adenoamele mari de la nivelul colonului stâng, în categoria de vârstă 50-69 ani. Prezența displaziei de grad înalt în polipii sub 5 mm indică că toți polipii adenomatoși, indiferent de dimensiune, trebuie excizați. Efectuarea colonoscopiei cu NBI fără maginificație crește rata de detecție atât a polipilor colonici cât și a adenoamelor colonice. Creșterea detecției se face prin identificarea unui număr mai mare de polipi diminutivi, 5 mm. Folosirea sistemului NBI a crescut detecția adenoamelor diminutive situate la nivelul colonului distal și a dus la detecția unui număr mai mare de adenoame plate și adenoame cu displazie înaltă. Folosirea sistemului NBI în caracterizarea in vivo a polipilor colonici duce la o acuratețe foarte bună în predicția tipului histologic al polipilor. Folosirea clasificării NICE a dus la o concordanță cu examenul histopatologic de 91,1%. Sensibilitatea și specificitatea în predicția histologiei adenoamelor a fost de 90,9 %, respectiv 95,2%. Toți polipii caracterizați ca și carcinoame la exminarea NBI au avut o concordanță de

Polipii colonici diagnostic, conduită şi strategii terapeutice 11 100% cu examenul histopatologic. Adenoamele serate au fost caracterizate ca polipi hiperplastici la examinarea cu NBI, încadrarea acestora creând unele confuzii. Sunt necesare în viitor modificarea sistemelor de caracterizare endoscopică a polipilor sau introducerea altor sisteme de clasificare, care să includă și adenoamele serate. Implementarea sistemului PIVI poate fi aplicată în cazul endoscopiștilor cu experiență în folosirea sistemului NBI. Folosirea sistemului NBI fără magnificație poate înlocui cromoendoscopia clasică, scăzând astfel durata examinarării. Sunt necesare studii ulterioare care să certifice oportunitatea înlocuirii colonoscopiei convenționale cu colonsocopia cu NBI în screeningul CCR la populația cu risc mediu. Excizia endoscopică a polipilor colonici mari este o metodă eficientă, fezabilă și sigură. Efectuarea acestor polipectomii în centre specializate, de către endoscopiști experimentați, poate asigura o rată scăzută a complicațiilor, chiar în condiții de ambulator și de asemenea, o eficiență bună pe termen lung. S-au identificat factorii de risc ai apariției sângerării postpolipectomie. Sângerarea s-a asociat cu sexul feminin, dimensiunea mare a polipilor și histologia acestora. A fost mai frecvent întâlnită în cazul carcinoamelor și a adenoamelor cu componentă viloasă și displazie de grad înalt. Nu s-a asociat cu vârsta pacienților, fiind prezentă în proporții asemănătoare la toate categoriile de vârstă și nici cu localizarea polipilor la nivelul colonului. Metodele profilactice hemostatice și alegerea modului endo-cut de tăiere a electrocauterului sunt eficiente în prevenția hemoragiilor postpolipectomie. Excizia în bloc a polipilor este metoda indicată în toate cazurile când efectuarea acesteia este posibilă, mucosectomia fragmentată asociindu-se cu un risc mai mare de apariție a recidivei. Folosirea coagulării cu plasmă argon crește eficiența tratamentului endoscopic și reduce rata recurenței polipilor. Supravegherea postpolipectomie atentă este necesară, o atenție deosebită trebuie acordată polipilor localizați rectal. Mucosectomia endoscopică este o metodă practică și eficientă de excizie a polipilor colonici mari, cu risc scăzut de complicații și recidivă locală, chiar și în cazul polipilor malignizați. Colonoscopia permite pe lângă prevenția și diagnosticarea precoce a CCR și un tratament radical curativ în stadiile precoce ale acestuia.

12 Goian Irina Ioana (căs. Vişovan) PhD Thesis - abstract Colonic polyps diagnosis, management and therapeutical strategies PhD Candidate Goian Irina Ioana (married Vişovan) PhD Advisor MD PhD Oliviu Pascu

Polipii colonici diagnostic, conduită şi strategii terapeutice 13 TABLE OF CONTENTS INTRODUCTION-------------------------------------------------------------------------13 CURRENT STATE OF KNOWLEDGE-------------------------------------------------15 1. COLONIC POLYPS- GENERALITIES----------------------------------------------------------17 1.1. Terminology, definitions, practical relevance------------------------------------------17 1.2. Classification of colorectal polyps---------------------------------------------------------18 2. MORPHOPATHOLOGY AND ETIOLOGY OF ADENOMATOUS COLONIC POLYPS-23 2.1. Histolgic features of colonic adenomas--------------------------------------------------23 2.2. Pathogenesis of colonic adenomas--------------------------------------------------------24 3. DIAGNOSIS OF COLONIC POLYPS-----------------------------------------------------------26 3.1. Clinical features-------------------------------------------------------------------------------26 3.2. Endoscopy-------------------------------------------------------------------------------------26 3.3. Fecal occult blood tests----------------------------------------------------------------------30 3.4. Stool DNA tests--------------------------------------------------------------------------------30 3.5. Double-contrast barium enema-----------------------------------------------------------30 3.6. Computed tomography colonography---------------------------------------------------31 3.7. Video-capsule endoscopy-------------------------------------------------------------------31 4. COLONIC POLYPS TREATMENT-------------------------------------------------------------33 4.1. Endoscopic mucosectomy------------------------------------------------------------------34 4.2. Endoscopic submucosal dissection-------------------------------------------------------36 4.3. Complications of polypectomy-------------------------------------------------------------36 4.4. Surgical treatment of colonic polyps-----------------------------------------------------38 4.5. Treatment of malignant colonic polyps--------------------------------------------------39 5. COLONIC POLYPS SCREENING AND POSTPOLYPECTOMY SURVEILLANCE------40 5.1. Colonic polyps screening-------------------------------------------------------------------40 5.2. Postpolypectomy surveillance-------------------------------------------------------------41 PERSONAL CONTRIBUTION---------------------------------------------------------45 1. Aims------------------------------------------------------------------------------------------------47 2. Methodology-------------------------------------------------------------------------------------48 3. 1 ˢᵗ study- Morphological aspects of endoscopically resected colonic polyps----- ----------------------------------------------------------------------------------------------------------50 3.1. Background------------------------------------------------------------------------------------51 3.2. Aims---------------------------------------------------------------------------------------------51 3.3. Materials and method-----------------------------------------------------------------------52 3.4. Results------------------------------------------------------------------------------------------54

14 Goian Irina Ioana (căs. Vişovan) 3.5. Discussions------------------------------------------------------------------------------------64 3.6. Conclusions------------------------------------------------------------------------------------67 4. 2 ⁿᵈ study- The contribution of new endoscopic techniques for diagnosis of colorectal polyps-----------------------------------------------------------------------------------69 4.1. Background-----------------------------------------------------------------------------------69 4.2. Aims---------------------------------------------------------------------------------------------71 4.3. Materials and method-----------------------------------------------------------------------71 4.4. Results------------------------------------------------------------------------------------------75 4.5. Discussions------------------------------------------------------------------------------------82 4.6. Conclusions------------------------------------------------------------------------------------86 5. 3 ʳᵈ study- Efficacy of endoscopic treatment for resection of large colonic polyps-------------------------------------------------------------------------------------------------87 5.1. Background------------------------------------------------------------------------------------87 5.2. Aims---------------------------------------------------------------------------------------------88 5.3. Materials and method-----------------------------------------------------------------------88 5.4. Results------------------------------------------------------------------------------------------93 5.5. Discussions-----------------------------------------------------------------------------------101 5.3. Conclusions----------------------------------------------------------------------------------104 6. General conclusions--------------------------------------------------------------------------107 7. Originality and innovative contribution of the thesis-------------------------------109 REFERENCES-------------------------------------------------------------------------------------111 Key words: colorectal cancer screening, colonic polyps, colonoscopy, polipectomy, colonic adenomas, high-grade dysplasia Introduction Colorectal cancer (CRC) is the second leading cause of cancer mortality in the developed countries of the world, both men and women. Romania falls in countries with high mortality in CRC. The importance of colonic polyps derives form their ability for malignant evolution, representing a relatively long stage in the development of CRC. Therefore it is essential to diagnose and remove them, preventing development of CRC and its associated morbidity and mortality.

Polipii colonici diagnostic, conduită şi strategii terapeutice 15 The distribution of polyps in the different parts of the colon is important for choosing the screening method for CRC. The majority of reported data regarding CRC screening and adenomatous polyps come from North America and Western countries. Data from East Europe are relatively scarce, while those in Romania are missing. Detection of colorectal polyps can be achieved by screening actions as the presence of polyps is often clinically silent and screening should rely as much as possible on local data but also on financial and human possibilities of each country. Before deciding which the best method of screening is and when it should be initiated, it would be good to know the characteristics of its precursor lesions in our population. Regarding the implementation of CRC screening in our country, this thesis aims to assess the clinical and pathological characteristics of adenomatous polyps and the most appropriate methods for their diagnosis and treatment. Even it was not a screening study, the large number of colonoscopies performed and the exclusion of patients with colorectal cancer, inflammatory bowel diseases or familial adenomatous polyposis, makes the study population comparable to a reference population for our region. In theoretical part the current state of the role of polyps in developement of CRC is presented. The bibliographic study present in a rigorous and concessive manner the morphology and etiopathogenesis of colonic adenomas, diagnosis yield, treatment, methods of screening and their post-polypectomy surveillance, based on 171 references. Aims Our general objectives were: 1. To evaluate the polyp and adenoma detection rate in a major endoscopy center of northwestern Romania over a 16-year period, and to characterize the distribution and the pathological features of the removed polyps according to age and sex, in order to assess the trend of proximal adenoma prevalence in our population 2. To determine the diagnostic yield of NBI (Narrow Band Imaging) colonoscopy in polyp detection and characterization; 3. To assess the effectiveness of endoscopic therapy in excision of large colonic polyps, to appreciate feasibility, efficiency and safety of this endoscopic procedure; 4. To identify the factors associated with post-polypectomy complications. Methodology

16 Goian Irina Ioana (căs. Vişovan) The studies were conducted in a single center, Medical Center of Gastroenterology and Hepatology in Cluj-Napoca, on an outpatient basis. The first study was a retrospective study that included 9230 consecutive colonoscopies performed between 1996-2011. The 2 nd and 3rd study were prospective studies approved by Ethical Committee of University of Medicine and Pharmacy Cluj-Napoca which included 505 patients examined between June 2013 and July 2014, respectively 228 patients examined since February 2011 to August 2014, 316 polyps beeing resected. The indications for colonoscopy in selected cases included: - rectal bleeding; - abdominal pain; - weight loss; - anemia; - CRC screening (including surveillance after polypectomy). The exclusion criteria were: - patients with CRC; - familial adenomatous polyposis; - patients with inflammatory bowel diseases; - incomplete colonoscopies; - poor bowel preparation. For a proper assessment of polyp detection rate we included in our analysis only the complete colonoscopies (photo-documented ileocecal valve, appendix orifice or terminal ileum). All polyps found during colonoscopy were removed by snare catheter (hot or cold) or standard biopsy forceps. The recovered polyps were referred for histopathological examination. We used the database to extract the following data for each patient: - gender; - age; - reasons for examination; - polyp number - histological analysis The location of polyps in the colon was considered to be right-sided if polyps were located as starting at the cecum and ending at the left colic flexure and left-sided if polyps were located from the left colic flexure to the anal canal. Dysplasia in the adenoma was registered as either a low or high grade according to the World Health Organization Classification. The intramucosal carcinoma and carcinoma in situ were noted within the high-grade dysplasia category. Invasive carcinoma was considered when malignant cells were found in the submucosa or in the deeper tissues.

Polipii colonici diagnostic, conduită şi strategii terapeutice 17 In the advanced neoplasia category were included both invasive cancers and adenomas that were at least 10 mm in diameter, had villous histologic characteristics at a rate of > 20% and presented high-grade dysplasia (advanced adenomas). 1st Study- Morphological aspects of endoscopically resected colonic polyps Aims The main purpose of this study was to determine the the polyp detection rate and adenoma detection rate, to characterize the anatomical distribution of colonic polyps in a large cohort study (symptomatic or screened population), in a experienced center of gastroenterology, according to age and sex. The second purpose of the study was to assess whether the increasing trend in the last decade of the proximal location of adenomas observed in other studies, occurred in our population. Results We included in the study in 2436 patients with colonic polyps examined colonoscopic between 1996 and 2011. Most of the 9,230 consecutive colonoscopies performed during this period were total colonoscopies: the cecal intubation rate was 98% in the first period and 98.8% in the second period. The polyp detection rate was 33.41% in the first period and 35.39% in the second period. In the 2,436 subjects were detected 3,642 polyps. A number of 3,206 polyps (88% of all removed polyps) were recoverd and sent for pathological examination. No differences were noted regarding the sex distribution between the two groups. The median age of patients was higher in the second group (59 vs. 57, p<0.001). The size of polyps varied between 1 and 50 mm, with a median of 8 mm. The polyp size was directly correlated with the patientʼ age (r=11; p<0.001), being significantly larger in males (9 mm vs. 8 mm, p<0.001) and in the left-sided colon (9 mm vs. 8 mm, p<0.001). Histopathological analysis of the resected polyps showed that most of them were adenomas (2,000; 62.4%): 704 (21.9%) were detected in the first period (9.95% on the right-sided colon) and 1,296 (40.4%) in the second period (21.55% on the rightsided colon). Multivariate logistic regression analysis demonstrated that right-sided polyps were significantly associated with the last period of time (OR 1,3; p=0.001; CI95%

18 Goian Irina Ioana (căs. Vişovan) 1.12-1.56), male gender (OR 1.3; p=0.001; CI95% 1.1-1.5) and age above 48 years (OR 1.3; p=0.006: CI95% 1-1.6). Between 2004-2011 the prevalence of adenomas increased in the right-sided colon (OR 1,45; IC95% 1.02-2.05; p=0.03), while in the left-sided colon it decreased (OR 0.59; IC95% 0.49-0.71; p<0.001). The detection rate of concomitant right and left-sided polyps also increased, but this increase was not statistically significant (OR 1.36; IC95% 0.91-2.05; p=0.1). High-grade dysplasia (HGD) was found in 172 adenomas (8.6%) and invasive adenocarcinoma (advanced neoplasia) in 3.6 % from the total number of polyps. The frequency of HGD increased with the size of polyps. Patients with HGD adenomas were statistically significantly older than patients with low grade dysplasia (61 years vs. 59 years; p=0.001). The grade of dysplasia was not influenced by sex. In diminutive polyps, HGD was reported in 4.1% of patients. Advanced neoplasia was detected in 1.5% (30 out of 2,000) adenomas in patients younger than 50 years. 2 nd Study- The contribution of new endoscopic techniques for diagnosis of colorectal polyps Aims The aim of this paper focused on the diagnostic yield of NBI (Narrow Band Imaging) colonoscopy in polyp detection and characterization comparing with standard colonoscopy, by reporting the detection rate of colonic polyps, the accuracy of tissue characterization in order to differentiate the neoplastic lesions from nonneoplastic ones. Results The study group consists of 505 patients who had undergone total colonoscopy was distributed randomized into 2 groups as follows: group investigated with NBI techique (NBI group) included 226 patients and group investigated with standard colonoscopes (non-nbi group) included 279 patients. The median age in the two groups was: 53.3 years in NBI group and 52.7 years in non-nbi group. No significant differences were noted between groups regarding the age distribution, sex or quality of bowel preparation.

Polipii colonici diagnostic, conduită şi strategii terapeutice 19 From the NBI group 125 patients had at least one polyp and 121 patients from non NBI group had at least one polyp. In NBI group a total number of 325 polyps were detected and analyzed, most of them adenomas (n=215; 66.15%). In non-nbi group a total number of 189 polyps were detected, adenomas were the most of polyps (n=118). The total number of polyp detection in NBI group was significantly more important than in non-nbi group (p<0.001). Polyp detection rate in NBI group was 55.3% vs. 43.3% in non-nbi group. Also a significant statistical deference was noted regarding adenoma detection rate in NBI group vs non-nbi group (35.39 % vs. 20.07%, p 0.01). The proportion of detected adenomas on left-sited colon was significantly higher in NBI group (72.8% vs 61.06%, p<0.01), but as the number of colon adenomas detected NBI group was lower compared with standard colonoscopy (56.1% vs. 65.51%). The increased number of left-sited adenomas was related to an increased detection of small adenomas 5 mm. The mean dimensions of detected polyps on the right-sited colon in NBI group was significantly smaller than in non-nbi group (7.79mm vs 10.06 mm, p<0.01). This observation is related to an increased number of hyperplastic polyps less than 5mm detected on the right-sited colon in NBI group (p=0.01). The analysis of endoscopic appearance of adenomas in NBI group showed a significant increase in the number of flat adenomas detected (28 vs 9, p=0.02). From the total number of detected polyps using NBI technique 147 (45.2%) were characterized using NBI light filters and NICE classification. The Pearson correlation coefficient R was 0.8981 revealing a strong correlation between endoscopical appearance of polyps, accordingly to NICE classification and their histology. The sensitivity and specificity of NBI technique in predicting histological report was: 90.9% and 95.2%. The accuracy prediction for polyp histology using NBI colonoscopy without magnification was 91.1%. 3 rd Study- Efficacy of endoscopic treatment for resection of large colonic polyps Aims The main purpose of this study was to evaluate our experience in large polyps resection, to appreciate feasibility, efficiency and safety of this endoscopic procedure. Results

20 Goian Irina Ioana (căs. Vişovan) Between February 2011 and August 2014 a total number of 288 consecutive patients with large polyps were treated in our center. The median age of patients was 61.8±11.13 years (minimum 30 years, maximum 92 years). In 288 patients, 316 large polyps were found, 46 of them beeing right-sided and 270 left-sided. The number of polpys detected per patient was 1.09. The mean size of polyps was 29.09±9.61 mm (minimum 20 mm, maximum 60 mm). All of pediculated polyps and some of the semipediculated were resected with snare catheter without submucosal injection solutions. Detachable endo-loop was placed in 37 (34.9%) of these pediculated polyps. All the mucosectomy were performed with submucosal injection of saline solution with a few drops of methylene blue, 51 of them in "piecemeal manier (fragmentated mucosectomy). The additional plasma argon coagulation of polyps bases were registred in 31 cases. Endoscopic submucosal dissection was used in 2 polyps, both of them with rectal localization. Saline solution with epinephrine in 1:10000 concentrations was injected in submucosa prior to resection, in 18 polyps (5.7%) with large implantation base. Complete polyp resection was achieved in 315 polyps, only one was partialy removed, the procedure beeing completed after a month. The intra-procedural bleeding occured in 49 patients (15.5%). All hemorrhagic complications were endoscopically controled: 27 by applying hemoclips, 19 applying hemoclips and concomitant administration of epinephrine solution and in 3 cases only by administration of epinephrine solution. None of the patients needed admission for hemodynamic instability. Bleeding was not influenced by age (p=0.84), but was more frequent in women (p=0.04). Post-polypectomy bleeding was more frequent in the large polyps (p <0.001), their mean size was 10 mm higher than the polyps without bleeding (35 vs. 25 mm). Bleeding was not influenced by the location of the polyp in the colon (p = 0.08). Regarding the relationship with dysplasia was found that bleeding occurred more frequently in polyps with HGD. The postpolypectomy bleeding was not associated with dysplasia (p=0.02) Delayed post-polypectomy bleeding occured in 2 cases (0.69%). There was no perforation and postpolypectomy syndorme occured in 4 patients (1.38%), all of them respond to conservative therapy with antibiotics. Of those 288 patients, only 184 (63.8%) underwent follow-up colonoscopy. Median follow-up was 19.7 months (median 12; quartiles 12-36). Only 2 patients (0.7%) had recurrence at 6 months follow-up. In both patients the polyps were resected by piecemeal mucosectomy. The histologic features of the polyps had no influence on recurrence, p = 0.63 (Fisher exact test).

Polipii colonici diagnostic, conduită şi strategii terapeutice 21 Up to 36 months were followed 40 patients (20.8%), none of them had recurrence. General conclusions Most colonic polyps present in our population are adenomas. They are more frecquently detected in the patients aged between 50 and 69 years. A significant number of adenomas are located proximal to the splenic flexure, so performing only sigmoidoscopy may miss about one third of them. Performing total colonoscopy is important in people aged over 48 years and particularly in men due to increasing prevalence of right-sided adenomas with de age. Therefore, total colonoscopy is the optimal screening tool for CRC in our country. A significant proportion of adenomas were present in the population under 50 years old (17.8%), advanced neoplasia was detected in 8.5% of them. It seems that in our population adenomas occur at younger ages. Further studies are required to focus on this category of age for screening recommendation purposes. Given that most adenomas with advanced neoplasia at the age above 70 years were present in the population aged between 70-75 years, indicates that CRC screening may be discontinued after the age of 75 years. The frequency of HGD increased with the size of polyps and age and was not influenced by gender. HGD was found more frequently in the left-sided large adenomas in patients aged between 50 and 69 years. The presence of HGD in polyps smaller than 5 mm indicates that all detected adenomatous polyps, regardless of size, should be excised. This study found an increased of polyp detection rate and adenoma detection rate by using NBI colonoscopy without magnification. Increased detection was obtained by identifying a larger number of polyps less than 5 mm. A larger number of diminutive polyps were detected on left-sited colon; also more flat adenoma and high grade dysplasia were detected by this technique. Using NBI system in vivo characterization had a very good accuracy in the prediction of polyps histology. The accuracy prediction for polyp histology using NBI colonoscopy without magnification and NICE classification was 91.1%. The sensitivity and specificity of NBI technique in predicting histological report was: 90.9% and 95.2%. All polyps and characterized as carcinomas using NBI technique had a 100% concordance with histopathology. Serrated adenomas were characterized as hyperplastic polyps with NBI, their classification creating confusion. Therefore modifications are needed in endoscopic polyp characterization systems by introduction of this type of adenomas. Implementation of PIVI strategy for small polyps can be applied by experienced endoscopists in using NBI technique.

22 Goian Irina Ioana (căs. Vişovan) Using NBI without magnification system can replace classical chromoendoscopy, thereby decreasing procedure duration. Further studies are requierd to certify replacing standard colonoscopy with NBI colonoscopy for CRC screening in average risk population. The endoscopic removal of large colonic polyps is an effective, feasible and safe procedure. A low rate of complications and also a good long-term efficiency is provided by performing these polypectomys in specialized centers by experienced endoscopists, even on an outpatient basis. The risk factors for post-polypectomy bleeding were indentified. Bleeding was associated with female gender, the large size of polyps and their histology. The bleeding was more frequent in carcinomas and villous adenomas with high-grade dysplasia. No correlations with patient age, being present in similar proportions in all age groups nor the location of polyps in the colon. Prophylactic measures to prevent post-polypectomy bleeding and choice of endo-cut curent are effective. The excision of large colonic polyps en bloc is preferred in all cases where is possible, whereas piecemeal mucosectomy is associated with a higher risk of developing recurrence. Treatment with argon plasma coagulation can increase the efficacy of resection and reduce the recurrence rate. A regular post-polypectomy follow-up is mandatory, especially for polyps located in the rectum. The mucosectomy is a practical and effective method of excision for large colonic polyps with low risk of complications and local recurrence, even in malignant polyps. In addition to prevention and early diagnosis of CRC, colonoscopy enables a radical curative treatment in early stages.