Revistă dedicată medicilor și farmaciștilor Anul 12 Nr ISSN

Revistă dedicată medicilor și farmaciștilor Anul 12 Nr. 1 2019 ISSN 2068-6544

Anul 12 Nr. 1 2019 ISSN 2068-6544 3 Cuvânt înainte 4 Sănătatea femeii, prioritate pentru Gedeon Richter 6 Despre beneficiile și riscurile asociate utilizării contraceptivelor hormonale combinate 11 Impactul anemiei preoperatorii și a transfuziei de sânge asupra rezultatelor postoperatorii în chirurgia ginecologică 19 Tratamentul medicamentos al fibromului uterin dovezile din noile trialuri confirmă rezultatele favorabile anterioare 22 Ulipristal acetat pentru optimizarea miomectomiei la o pacientă infertilă cu fibroame gigante 24 Raze de Lună din Mongolia în România, pe acorduri de cântec și culoare Gedeon Richter România S.A. 540306 Târgu Mureș str. Cuza Vodă, nr. 99 105 Tel.: 0265-268.297 Fax: 0265-226.832 Email: marketing@gedeon-richter.ro Colectivul de redacție Dr. Finta Hajnal Farm. Dr. Kelemen László Dr. Anca Negreanu Dr. Nyulas Kinga Dr. Sárkány Zoltán Farm. Zayzon A. Zsuzsanna Mesaje de siguranță și informații e Email: pharmacovigilance@gedeon-richter.ro Tel./Fax: +40-265-257.011 Dragi colegi, Grija pentru sănătatea femeilor a fost dintotdeauna o prioritate pentru compania Gedeon Richter. Această preocupare se sprijină pe o tradiție îndelungată, care a început să se contureze la începutul secolului trecut, odată cu dezvoltarea și producția primelor preparate organoterapice, pentru ca astăzi să numărăm în portofoliul companiei o varietate extinsă de produse ce fac parte dintr-o generație de medicamente revoluționare, menite să îmbunătățească viața femeilor din toate grupele de vârstă. De la primul contraceptiv oral, lansat de companie în 1966, și până la portofoliul complex de astăzi, principiul fundamental a rămas neschimbat: protejarea sănătății femeii, prin formule inovatoare, cu rezultate clinice dovedite. Ne mândrim, așadar, cu o experiență vastă în domeniul ginecologiei, Gedeon Richter fiind considerată, în acest sens, una dintre cele mai semnificative baze de inovaţie ale Europei Centrale şi de Est. În acest număr al revistei Richterapia, dedicat sănătății femeii, vă supunem atenției o selecție de articole științifice legate de două domenii semnificative din portofoliul de produse ginecologice al companiei: contraceptivele orale și tratamentul medicamentos al fibromului uterin. Vă dorim lectură plăcută şi o primăvară frumoasă! Editat de FarmaMedia Gedeon Richter România S.A. Richterapia se distribuie gratuit și se adresează medicilor și farmaciștilor. Editorul își rezervă dreptul de a determina categoriile de cititori care primesc revista gratuit. Nicio parte a revistei nu poate fi reprodusă sau transmisă în nicio formă fără acordul scris al companiei Gedeon Richter România S.A. Zayzon A. Zsuzsanna PR Manager, Gedeon Richter România cuvânt înainte 3

Sănătatea femeii, prioritate pentru Gedeon Richter Ne mândrim cu o experiență unică în terapia ginecologică, care s-a dezvoltat mână în mână cu întreaga companie, de la fondarea acesteia în 1901. Dorința noastră este de a oferi cea mai mare varietate de produse inovative și de încredere, destinate sănătății femeii. Avem convingerea, că prin asigurarea unui portofoliu vast de soluții terapeutice putem să le oferim femeilor suport în luarea unor decizii sigure pentru viața lor. CONTRACEPȚIE Portofoliu contraceptiv vast pentru alegeri responsabile Gedeon Richter oferă a gamă largă de opțiuni contraceptive pentru a susține femeile în parcurgerea priorităților din diferitele etape ale vieții lor. Atunci când vine vorba de alegerea metodelor contraceptive, eficien ța, siguranța, confortul în administrare, existen ța beneficiilor adiționale, noninterferen ța cu actul sexual și accesibilitatea au un rol major. Gedeon Richter Pas cu pas, Gedeon Richter a clădit un portofoliu de produse, disponibil la nivel internațional, ce conține contraceptive orale de generația întâi, a doua, a treia și a patra, contraceptive de urgență și sisteme intrauterine, oferind femeilor posibilitatea de a alege produsele care se potrivesc cel mai bine nevoilor lor individuale. Oferind un portofoliu diversificat de opțiuni contraceptive, cu formule inovatoare, punem accent pe planificarea familială responsabilă, susținând alegerea momentului potrivit al sarcinii. 4

FIBROM UTERIN Ameliorarea semnificativă a calității vieții femeilor cu fibrom uterin Fibromul uterin afectează peste 40 de milioane de femei aflate la vârstă reproductivă (20 40%) în UE, având un impact negativ semnificativ asupra vieții femeilor. Intervenția chirurgicală nu este o opțiune pentru toate pacientele, de aceea, tratamentul medicamentos de durată al fibromului este important. În anul 2012, Gedeon Richter a lansat Esmya, un produs inovator în abordarea terapeutică a fibromului uterin. Cea mai recentă revizuire a datelor preclinice și clinice pentru Esmya (ulipristal acetat 5 mg) susține în continuare beneficiile dovedite ale Esmya în managementul fibromului uterin, 1 tratamentul cu Esmya oferind singura alternativă pe termen lung, aprobată, pentru femeile de vârstă fertilă, cu fibrom uterin simptomatic, pentru care chirurgia nu este o opțiune. 2 În anii care au trecut de la lansare, gradul de conștientizare și disponibilitatea produsului original al companiei Gedeon Richter a crescut semnificativ, ameliorând calitatea vieții a peste 750.000 de paciente din întreaga lume. 3 INFECȚII VAGINALE FERTILITATE Îngrijire personalizată pentru femeile aflate la menopauză Mai mult de două treimi dintre femeile între 40 55 de ani suferă de cel puțin un simptom al menopauzei, cel mai frecvent de bufeuri de căldură, iar o treime se adresează medicului pentru ajutor. 4 Gedeon Richter pentru un corp feminin sănătos Infecțiile vaginale sunt o problemă ă frecventă în rândul femeilor și sunt asociate cu complicații obstetrice și ginecologice considerabile. Cele mai frecvente infecții vaginale sunt vaginitele bacteriene și candidiaza vulvo-vaginală, precum și infecțiile mixte și vaginitele cauzate de bacterii aerobe. Acestea rămân o provocare pentru comunitatea ă în ceea ce privește diagnosticul precis și tratamentul țintit. Produsele oferite de Gedeon Richter stimulează proliferarea și maturarea epiteliului vaginal și susțin restaurarea microflorei vaginale fiziologice, dominată de lactobacili, rezultând în instituirea unui ecosistem vaginal sănătos. O mână de ajutor pentru cuplurile infertile Există aproape 50 milioane de cupluri infertile la nivel mondial. 5 Infertilitatea afectează femeile în diferite feluri și reprezintă o criză majoră în viața multor cupluri care nu reușesc să conceapă copii. Gedeon Richter este dedicată să răspundă nevoilor femeilor și suntem conștienți de importanța fertilității populației feminine. În 2016 Richter a achiziționat drepturile globale (cu excepția SUA) a unui produs inovator, primul produs biosimilar de hormon de stimulare foliculară recombinantă umană (r-hfsh) sub formă de stilou preumplut, lansat în Europa. În prezent, produsul este comercializat în peste 20 de țări, dispunând de o cotă de piață semnificativă. MENOPAUZĂ În 2015, Richter a lansat un produs unic, inovator, ușor de utilizat, care oferă administrarea personalizată a unei doze mici de hormon, reprezentând o opțiune terapeutică sigură și ușor de tolerat. Terapia transdermală oferă posibilitatea ajustărilor fine în dozaj, în acord cu nevoile femeilor și cu ghidurile curente cu privire la tratamentul hormonal în timpul menopauzei. Prin acest produs, Richter oferă o soluție unică, ce poate fi o alegere modernă și sigură pentru femeile cu simptome menopauzale, care doresc să-și trăiască viața din plin și să-și păstreze sănătatea și frumusețea pentru o calitate a vieții mai bună în timpul menopauzei. Referințe 1. Donnez J, Donnez O, Matule D, et al. Long-term management of uterine fibroids with ulipristal acetate. Fertil Steril. 2016;105:165 73.e4 2. RCP Esmya iulie 2018 3. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/ referrals/esmya 4. Gedeon Richter Women's Wellbeing Index de Kantar Millward Brown în numele Gedeon Richter, pe 7000 de femei între 16 59 de ani în 7 țări din Vestul Europei (Franța, Germania, Italia, Portugalia, Spania, Suedia, Regatul Unit). Iunie 2017. Disponibil online pe: http://caringforwomen.eu/index.php 5. Mascarenhas MN, Flaxman SR, Boerma T, Vanderpoel S, Stevens GA. National, Regional, and Global Trends in Infertility Prevalence Since 1990: A Systematic Analysis of 277 Health Surveys. PLOS Medicine. 2012;9(12):e1001356. Gedeon Richter 5

Despre beneficiile și riscurile asociate utilizării contraceptivelor hormonale combinate Diana Osadcii Manager Medical Gedeon Richter România Contraceptivele orale (CO) reprezintă o formă eficientă și sigură de contracepție, care oferă în același timp și beneficii non-contraceptive. Astăzi, se estimează că 100 150 de milioane de femei din întreaga lume utilizează în fiecare zi contraceptive orale combinate ca metodă contraceptivă. 1 Aprobarea pilulei contraceptive a reprezentat un pas important în promovarea drepturilor femeilor, acordând comunității de femei oportunitatea de a-și controla viața reproductivă. Pe lângă efectele sociale, economice și profesionale ale utilizării contracepției, există o serie de beneficii pentru sănătate, în măsură să gestioneze fertilitatea femeilor. Utilizarea contracepției oferă cuplurilor oportunitatea de a amâna, planifica pentru momentul potrivit sarcina și a spația sarcinile între ele, în funcție de contextul existent. Aceste practici au implicații pozitive pentru sănătatea maternă, atât în timpul, cât și după sarcină, și conduc la îmbunătățirea rezultatelor nașterii și a sănătății copiilor. Metodele contraceptive ajută femeile să evite nu doar o sarcină neintenționată, dar și morbiditatea și mortalitatea legate de naștere. 2 CO sunt foarte eficiente atunci când sunt administrate corect și fertilitatea se reinstalează rapid, la 2 3 luni după întreruperea tratamentului. CO au un profil de siguranță bine stabilit pentru utilizatoarele non-fumătoare, normotensive. Dintre principalele momente ale evoluției CO putem aminti scăderea dramatică a conținutului de etinilestradiol și introducerea 17β -estradiolului, ambele în combinație cu o gamă de progestine noi dezvoltate pentru a minimiza sau a preveni afecțiunile androgenice, estrogenice, cât și alte efecte secundare. CO moderne se utilizează în unele cazuri pentru tratarea acneei, hirsutismului și a controlului ciclului menstrual. O gamă largă de formule anticoncepționale disponibile în ceea ce privește compoziția hormonală, dozajul de hormoni și regimul de administrare sugerează că există produse care să corespundă nevoilor și preferințelor fiecărei femei. Cu toate acestea, complianța redusă și întreruperea tratamentului sunt frecvente, fiind alimentate de alarmele media legate de riscurile asociate privind sănătatea și de efectele secundare sau de frica femeilor de efectele secundare. Ratele ridicate ale sarcinii neintenționate la nivel mondial 3 subliniază necesitatea de a promova în continuare adoptarea unor metode contraceptive foarte eficiente, cum ar fi CO, și pentru a elimina orice bariere reale sau percepute pentru utilizarea lor. Alinierea avantajelor specifice unui produs cu nevoile și preferințele individuale ale femeii poate spori satisfacția utilizatorilor și poate încuraja utilizarea pe termen lung. 3 Cu toate acestea, ca urmare a efectelor adverse și lipsei vizitelor la medicul ginecolog, majoritatea femeilor tind să întrerupă administrarea după prima experiență. Odată cu începerea vieții sexuale, este important de știut care sunt riscurile ce pot apărea acestea includ bolile cu transmisie sexuală precum și sarcinile nedorite. Încurajarea utilizării metodelor contraceptive este vitală în societatea actuală, atât pentru educație, cât și pentru evitarea posibilelor riscuri. De-a lungul timpului, pilula a înregistrat mai multe schimbări pentru a diminua riscurile reacțiilor adverse și pentru a îmbunătăți starea de confort a femeilor. 4 Modificările aduse schemelor și componentelor pilulei de-a lungul ultimelor cinci decade au fost întreprinse pentru a îmbunătăți tolerabilitatea și a crește probabilitatea unei utilizări consecvente și corecte, pentru a îmbunătăți eficacitatea contracepției și a maximiza beneficiile non-contraceptive asociate. Toate contraceptivele hormonale combinate (COC) sunt foarte eficiente în prevenirea sarcinii atunci când sunt utilizate corespunzător regimului de administrare. Beneficiile și riscurile asociate utilizării contraceptivelor hormonale combinate Înțelegerea beneficiilor și riscurilor metodelor contraceptive și informarea femeilor referitor la aceste aspecte este esențială pentru îmbunătățirea acceptabilității și utilizarea în siguranță a metodelor contraceptive. Furnizarea informației care abordează avantajele, dezavantajele, beneficiile și riscurile diferitelor metode contraceptive, în cadrul consilierii detaliate și personalizate a femeilor, duce în mod invariabil la elevarea complianței și evitarea riscurilor posibile legate în mod direct sau indirect de utilizarea contracepției. 6

Există însă concepții eronate cu privire la siguranța contraceptivelor hormonale. Clinicienii au menirea de a estima raportul riscurilor și beneficiilor contracepției în contextul unei abordări responsabile referitor la sănătatea femeilor. Impactul unei sarcini neintenționate poate fi semnificativ și include atât riscuri pentru sănătate, cât și social-economice. Riscurile pentru sănătate se referă de obicei la îngrijirea prenatală precoce sau lipsa acesteia și includ o creștere accentuată a riscului matern și neonatal. În plus față de prevenirea sarcinilor neintenționate, contraceptivele hormonale s-au dovedit a oferi numeroase beneficii non-contraceptive: au demonstrat că reduc riscul de cancer ovarian epitelial și endometrial; reduc sensibilitatea crescută la androgeni; anumite combinații și regimuri de administrare au fost oficial aprobate pentru tratamentul acneei ușoare până la moderată; reduc simptomele fizice și emoționale asociate cu sindromul premenstrual; ameliorează simptomatologia legată de dereglările ciclului menstrual (sângerare menstruală abundentă ș.a.). Utilizarea COC este asociată cu o creștere a riscului de evenimente tromboembolice. În plus, există și alte riscuri cardiovasculare, în special în rândul femeilor fumătoare, obeze sau care au un istoric personal, sau al familiei, de boli cardiovasculare. Cu toate acestea, multe femeii cred că anticoncepționalele hormonale sunt asociate cu un mare risc pentru sănătatea și bunăstarea lor. O mare parte din această îngrijorare vine din rândul femeilor care urmăresc anumite apariții media și remarcă acele cazuri în care femeile au prezentat o morbiditate considerabilă în timpul utilizării unor astfel de metode contraceptive. Din păcate, astfel de rapoarte rareori prezintă informații despre antecedentele personale și familiale, sau corectitudinea utilizării acestor metode, în special în comparație cu sarcina neintenționată, care se caracterizează prin rate profund mai mari de morbiditate și mortalitate generală. Aceste temeri au un impact puternic asupra femeilor și, de cele mai multe ori, conduc femeile la alegerea unor metode contraceptive mai puțin eficiente, sau la lipsa utilizării unei metode de contracepție, expunându-le astfel la un risc mult mai mare pentru sarcină și consecințelor sale negative. 5 Beneficii pentru sănătate asociate planificării sarcinilor Există dovezi certe că: prin reducerea avorturilor și a sarcinilor neintenționate, utilizarea contracepției scade rata morbidității și mortalității materne, în special pentru femeile care sunt aproape de sfârșitul perioadei reproductive și a celor cu condiții e care pot fi agravate de sarcină; respectarea intervalurilor dintre sarcini, cel puțin șase luni între naștere și concepția unei sarcini ulterioare, este asociată cu îmbunătățirea rezultatelor la naștere, inclusiv reducerea numărului de copii născuți prematur, cu greutate mică; amânarea sarcinii până la maturitatea reproductivă este asociată cu reducerea mortalității materne și neonatale; planificarea unei sarcini este asociată cu creșterea probabilității de alăptare naturală și durată mai lungă a alăptării. 2 Evoluția recentă a CO s-a axat pe: dezvoltarea unei pilule sau a unui regim de pilule care îmbunătățește tolerabilitatea și acceptabilitatea; scăderea dozelor de estrogen și progestine; dezvoltarea de noi progestine, cu lărgirea spectrului de beneficii non-contraceptive. 5 Având în vedere datele publicațiilor care atenționează asupra nivelului ridicat de utilizare a COC și riscul posibil de dezvoltare a cancerului la utilizatoare de COC, fiind estimat între 11 și 22% în rândul femeilor care trăiesc în diferite părți ale lumii, au fost exprimate preocupări cu privire la potențialul cancerigen al metodei. Aceste preocupări și frecvente publicații în media au determinat mai multe femei să se întrebe dacă nu se expun unor riscuri utilizând această metodă de contracepție pe termen lung. 1 Mai multe studii au cercetat corelația dintre COC și riscul de dezvoltare al diferitelor tipuri de cancer. Dovezile sugerează că atât utilizatoarele actuale cât și cele care au utilizat COC într-o anumită perioadă a vieții reproductive, au un risc ușor crescut de cancer de sân și de col uterin. În schimb, utilizatoarele de COC par să aibă un risc redus de cancer endometrial și ovarian, efect care pare să persiste mulți ani după oprirea utilizării. Utilizatoarele actuale ale pilulei, de asemenea, par a fi protejate împotriva cancerului colorectal. Chiar și în cazul unui număr mare de dovezi, rămân întrebări importante: Cât durează beneficiile legate de cancerul endometrial, ovarian și colorectal? Utilizarea COC pe parcursul anilor de reproducere produce noi riscuri de cancer care apar ulterior pe parcursul vieții? Care este riscul de dezvoltare al cancerului în rândul consumatoarelor în trecut ai COC pe măsură ce acestea intră în ultima perioadă a vieții lor reproductive? Pentru a răspunde la astfel de întrebări, sunt binevenite rezultatele studiilor care au avut ca scop monitorizarea pe termen lung și foarte lung a utilizatoarelor de COC. Cel 8

mai lung studiu înregistrat în lume, efectuat cu scopul de a studia impactul CO, este studiul desfășurat de către Colegiul Regal al medicilor generaliști din Marea Britanie, care a demarat încă în 1968, la șapte ani după ce pilula a fost introdusă pentru prima dată în Marea Britanie. În cadrul studiului au fost monitorizate circa 46.000 de femei și scopul a fost de a aprecia impactul pe termen lung al COC. S-a constatat că administrarea pilulei pentru o perioadă de timp a redus cazurile de cancer intestinal cu 19%, cancer endometrial cu 34% și cancer ovarian cu 33%. Aceasta înseamnă că dintre fiecare trei femei care ar fi dezvoltat cancer ovarian sau endometrial, una a fost protejată prin administrarea pilulei. Pentru cancerul de colon, aproximativ o cincime din cazuri au fost prevenite prin administrarea contracepției orale. Aproximativ 35.000 de femei sunt diagnosticate cu cele trei condiții în fiecare an în Marea Britanie. Rezultatele studiului sunt liniștitoare, a menționat dr. Lisa Iversen, autorul principal al studiului. Acestea furnizează dovezi solide că majoritatea femeilor nu se expun la cancer dacă aleg să utilizeze contracepția orală de lungă durată. În mod specific, utilizatoarele de pilule nu au un risc general crescut de cancer pe parcursul vieții și efectele protectoare ale anumitor forme de cancer durează cel puțin 30 de ani. Pilula combinată contraceptivă funcționează prin «mimarea sarcinii», eliberând o cantitate de doi hormoni estrogen și progesteron care determină modificări ale sistemului reproducător pentru a preveni concepția. Dar este cunoscut faptul că estrogenii susțin unele tumori, astfel că există temeri că administrarea pilulei pe termen lung ar putea ridica riscul de cancer. Cu toate acestea, prezentul studiu a constatat că, deși riscul de cancer mamar a crescut cu patru procente pentru femeile care iau pilula, acesta s-a remis la cinci ani după oprirea contracepției. Profesorul Helen Stokes-Lampard, președinte al Colegiului Regal al medicilor generaliști, a declarat: Milioane de femei care utilizează pilula contraceptivă orală combinată ar trebui să fie asigurate prin această cercetare cuprinzătoare că nu au un risc crescut de cancer! Pilula ar putea scădea efectiv riscul anumitor tipuri de cancer. Acest lucru nu susține însă că femeile ar trebui să primească pilula ca măsură preventivă împotriva cancerului, deoarece știm că o minoritate de femei au prezentat efecte negative asupra sănătății ca urmare a administrării pilulei. În cele din urmă, deciziile de a prescrie pilula trebuie să fie luate personalizat, dar această cercetare va fi utilă pentru a informa conversațiile pe care le avem cu pacientele noastre, atunci când se discută diversele opțiuni contraceptive disponibile. Emma Shields, ofițer de informare în domeniul sănătății din cadrul Cancer Research UK, a declarat: Acest studiu pe termen lung adaugă dovezi că pilula nu influențează riscul unei femei de a dezvolta cancer. Numeroase studii anterioare au arătat că pilula reduce riscul de cancer ovarian și de uter, și crește riscul de cancer de col uterin și de sân. Odată ce femeia oprește folosirea pilulei, aceste riscuri crescute încep să scadă, în timp ce riscul redus de dezvoltare a cancerului ovarian și endometrial se menține. 6 Rezultatele studiului sugerează că utilizatoarele de contraceptive orale sunt protejate împotriva cancerului colorectal, endometrial și ovarian timp de mai mulți ani după oprirea utilizării, probabil pentru >35 de ani pentru cancerul colorectal și ovarian. Creșterea riscului pentru cancerul de sân și col uterin observat la utilizatoarele actuale și recente pare să se piardă în aproximativ 5 ani de la oprirea contracepției orale, fără nici o dovadă de recidivă a cancerului sau a unui risc crescut pentru femeile care au utilizat COC vreodată de-a lungul timpului. Un risc crescut al cancerului pulmonar a fost observat doar în rândul utilizatoarelor fumătoare. Nu a fost înregistrată nici o dovadă de noi riscuri de cancer care ar apărea ulterior în viață în rândul femeilor care au utilizat contraceptive orale. Aceste rezultate oferă dovezi puternice că majoritatea femeilor nu se expun la riscul de cancer de lungă durată dacă aleg să utilizeze contracepția orală. Numărul mare de femei recrutate și perioada foarte lungă de urmărire a dus la o observare de aproape 1,3 milioane de femei-ani. 1 Contraceptivele orale sunt foarte eficiente, sigure, bine tolerate, convenabile pentru un număr mare de femei. Având în vedere varietatea de formulări disponibile în prezent, terapia poate fi și ar trebui să fie individualizată în funcție de nevoile pacientei. Deși studiile epidemiologice au documentat o creștere mică a riscului de cancer mamar asociat cu utilizarea de contraceptive orale cu formulări mai vechi, numeroase studii au inclus formulări mai noi și nu au detectat un risc crescut. Riscul absolut de a dezvolta cancer de sân pe fondul administrării COC este minim. Astfel, dovezile actuale sugerează că anticoncepționalele nu joacă un rol important din punct de vedere clinic în ceea ce privește riscul de cancer mamar. 7 Frica de risc crescut de cancer este unul dintre cele mai importante motive pentru acceptarea scăzută a metodelor contraceptive hormonale și complianța redusă. Datele despre riscul de cancer mamar indică un risc ușor crescut în rândul consumatoarelor actuale de CO, un efect care dispare după 5 10 ani de la oprire. CO combinate au un efect protector semnificativ asupra riscului de cancer ovarian care crește odată cu durata de utilizare (riscul relativ scade cu 20% pentru fiecare 5 ani de utilizare). Reducerea semnificativă a riscurilor a fost confirmată și la femeile purtătoare de gene mutante BRCA 1 și 2. Riscul de a dezvolta cancer de endometru este redus cu aproximativ 50% la femeile care au utilizat vreodată COC și acest risc scade odată cu creșterea duratei de utilizare. Nici unul dintre studiile mari de cohortă cu urmărire prelungită nu au observat un risc general crescut de incidență sau mortalitate prin cancer în rândul consumatoarelor de CO. Mai multe concluzii au confirmat importantele beneficii pe termen lung. Cercetările privind relația dintre riscul de dezvoltare a cancerului și utilizarea CO este influențată și de o serie de alți factori: 9

incidența maximă a majorității cancerelor la o vârstă mai înaintată, cu un interval lung de la ultima sau prima utilizare de CO; utilizarea de formulări hormonale multiple în timpul vieții femeilor; existența multor factori de confuzie, dintre care unii pot fi direct sau indirect legați de utilizarea contraceptivelor (numărul de sarcini, alăptarea, vârsta la prima sarcină, numărul de parteneri sexuali, utilizarea contracepției de barieră etc.); compoziția diferitelor formulări de CO. Mai mult decât atât, trebuie subliniat că nu ar fi posibil să se efectueze un studiu prospectiv controlat cu privire la utilizarea CO, cu un număr suficient de subiecte și o durată de urmărire suficientă pentru a evalua riscul malignității. Cu toate acestea, atenție mare a fost acordată relației dintre utilizarea CO și riscul de cancer, iar datele sunt publicate în mod regulat. Femeile care doresc să utilizeze COC pot fi asigurate că este puțin probabil ca decizia lor să afecteze riscul de dezvoltare a cancerului. 8 Conform rezulatelor unui studiu prospectiv care a inclus circa 100.000 de utilizatoare de CO, monitorizate între 1995 2011: utilizarea pe termen lung a CO este asociată în mod constant cu riscul redus al cancerului ovarian; cele mai mari reduceri ale riscului s-au observat în cazul cancerului endometrial în rândul femeilor cu risc de boli cronice (fumătoare, obeze); asociația dintre utilizarea CO și cancerul de sân și colorectal a fost predominant nulă. 9 Cu toate dovezile existente ce relevă profilul de siguranță al COC actuale, temerile legate de efectele adverse metabolice și vasculare provocate de estrogeni și posibilele efecte neoplazice ale acestor formulări rămân. Înțelegeri eronate și preocupări cu privire la efectele secundare, în special la cele care afectează ciclul menstrual și creșterea greutății corporale, sunt adesea date ca motiv pentru întreruperea tratamentului. Este important să se țină cont de faptul că anticoncepționalele, ca toate medicamentele, au unele contraindicații, necesare a fi luate în considerare. Pilula ar putea să nu fie pentru toată lumea. În orice caz, pot apărea și efecte adverse ușoare sau moderate ale COC. Pentru a evita și/sau minimiza evenimentele adverse prin utilizarea COC, este necesară excluderea femeilor cu factori de risc cunoscuți, inclusiv istoricul personal și antecedentele familiale. În plus, femeile ar trebui să fie informate cu privire la posibilele efecte secundare și reacții adverse ce pot să apară în timpul utilizării de CO și care trebuie monitorizate cu atenție. În cele din urmă, analiza beneficiilor și a riscurilor legate de utilizarea contraceptivelor orale, care sunt folosite la nivel mondial de mai mult de 50 de ani, pentru femeile sănatoase este considerabil în favoarea beneficiilor. Majoritatea femeilor se vor bucura de beneficiile non-contraceptive suplimentare cum ar fi ameliorarea problemelor legate de acneea vulgaris, dismenoree, stabilizarea sângerărilor menstruale, chisturilor ovariene, reducerea riscului de cancer ovarian, colorectal și de endometru, care persistă chiar și după oprirea administrării COC. 4 Bibliografie 1. Iversen L, Sivasubramaniam S, Lee AJ, et al. Lifetime cancer risk and combined oral contraceptives: the Royal College of General Practitioners Oral Contraception Study. Am J Obstet Gynecol. 2017;216(6):580.e1-580.e9. doi: 10.1016/j.ajog.2017.02.002. 2. Kavanaugh ML, Anderson RM. Contraception and Beyond: The Health Benefits of Services Provided at Family Planning Centers. New York: Guttmacher Institute, 2013. Disponibil la: http://www.guttmacher.org/ pubs/health-benefits.pdf 3. Fait T, Buryak D, Cirstoiu M-M, Luczai E, Janczura R. Needs and preferences of women users of oral contraceptives in selected countries in Central and Eastern Europe. Drugs in Context. 2018;7:212510. doi: 10.7573/dic.212510. 4. Sabatini R, Cagiano R, Rabe T. Adverse Effects of Hormonal Contraception. J Reproduktionsmed Endokrinol. 2011;8(S1):130-156. 5. Shulman LP. The state of hormonal contraception today: benefits and risks of hormonal contraceptives: combined estrogen and progestin contraceptives. Am J Obstetrics & Gynecology. 2011;205(4 Suppl):S9-13. doi: 10.1016/j.ajog.2011.06.057. 6. Knapton S. Contraceptive pill protects women against cancer for 35 years, major study suggests. The Telegraph [Internet]. 22 martie 2017 [citat 17 Octombrie 2018]; Science. Disponibil la: https://www.telegraph.co.uk/science/2017/03/22/contraceptive-pill-protects-women-against-cancer-35-years-major/ 7. Casey PM, Cerhan JR, Pruthi S. Oral Contraceptive Use and the Risk of Breast Cancer. Mayo Clin Proc. 2008;83(1):86-90; quiz 90-1. 8. Cibula D, Gompel A, Mueck AO, et al. Hormonal contraception and risk of cancer. Hum Reprod Update. 2010;16(6):631-50. doi: 10.1093/humupd/dmq022. 9. Michels KA, Pfeiffer RM, Brinton LA, Trabert B. Modification of the Associations Between Duration of Oral Contraceptive Use and Ovarian, Endometrial, Breast, and Colorectal Cancers. JAMA Oncol. 2018;4(4):516-521. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.4942. 10

Impactul anemiei preoperatorii și a transfuziei de sânge asupra rezultatelor postoperatorii în chirurgia ginecologică Articol original Impact of Preoperative Anaemia and Blood Transfusion on Postoperative Outcomes in Gynaecological Surgery Toby Richards, Khaled M. Musallam, Joseph Nassif, Ghina Ghazeeri, Muhieddine Seoud, Kurinchi S. Gurusamy, Faek R. Jamali Richards T, Musallam KM, Nassif J, et al. PLoS One. 2015 Jul 6;10(7):e0130861. doi: 10.1371/journal.pone.0130861. Introducere Anemia preoperatorie este o preocupare emergentă la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale. Acest lucru a fost atribuit și necesității crescute de transfuzii perioperatorii în subiectul anemic, 1 4 care sunt, de asemenea, asociate independent cu rezultate postoperatorii adverse, chiar și atunci, când intraoperator se administrează o singură unitate de celule roșii (prbc). 5 9 Mai recent, s-a stabilit că anemia preoperatorie este asociată cu un risc crescut de spitalizare mai lungă și cu morbiditate și mortalitate postoperatorie crescută, indiferent de necesitatea terapiei prin transfuzie. 10 18 Cu toate acestea, datele disponibile provin în special din studii retrospective mari care raportează rezultate generale pentru un amestec eterogen de pacienți supuși unor proceduri generale, vasculare, sau ortopedice, adesea cu pacienți vârstnici cu morbidități concomitente. 12 În consecință, anemia poate fi un marker al pacientului mai în vârstă, cu risc crescut. Impactul și efectul anemiei preoperatorii într-un grup mai omogen și mai tânăr de pacienți supuși unei intervenții chirurgicale, mai puțin susceptibili de a avea comorbidități, nu este cunoscut. O cauză majoră a intervențiilor chirurgicale la nivelul uterului la femeile aflate la vârstă reproductivă este fibromul uterin. Fibromul se regăsește în până la 70 80% din femei și poate cauza o serie de simptome care necesită intervenție chirurgicală. 19 Sângerarea menstruală abundentă este un simptom comun și este probabil cea mai frecventă cauză de anemie la femeile tinere altfel sănătoase. Histerectomia este cea mai frecventă operație efectuată la femeile cu fibroame, urmată de miomectomie, iar acestea sunt mai susceptibile de a fi efectuate la femeile cu fibroame simptomatice. 20 În mod similar, anemia poate fi o complicație comună a bolii sau a tratamentului la femeile cu malignități ginecologice care pot necesita intervenție chirurgicală pe parcursul managementului bolii. Prin urmare, femeile supuse unei intervenții chirurgicale ginecologice pot fi de multe ori anemice preoperator și este probabil să fie mai tinere, fără comorbidități cardiovasculare sau respiratorii semnificative. Pentru a aborda această lacună în cercetare, am utilizat date din Programul Național de Îmbunătățire a Calității în Chirurgie a Colegiului American al Chirurgilor (American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program, ACS NSQIP) pentru a determina efectul anemiei preoperatorii asupra morbidității și mortalității femeilor supuse unei intervenții chirurgicale la nivelul uterului. De asemenea, am analizat dacă aceste efecte sunt independente sau mediate în special de o necesitate crescută de transfuzii perioperatorii. Material și metode Designul studiului și eșantionul Acesta este un studiu retrospectiv de cohortă, care utilizează date din baza de date ACS NSQIP. Detaliile privind ACS NSQIP (www.acsnsqip.org) au fost descrise recent 12 și sunt sintetizate în Tabelul S1. Este vorba despre un registru de rezultate validat, conceput pentru a oferi feedback spitalelor participante cu privire la mortalitatea și morbiditatea chirurgicală la 30 de zile, ajustată la risc. 21,22 Baza de date include informații anonimizate privind date demografice, variabile perioperatorii și rezultate postoperatorii la 30 de zile pentru pacienți adulți supuși unei intervenții chirurgicale majore în spitalele de administrare participante. 21 Evaluatori clinici în chirurgie instruiți colectează datele pacienților din fișele de internare, fișele operatorii, fișele de anestezie, interviurile efectuate cu chirurgul participant, precum și din interviuri telefonice efectuate cu pacientul. 21 Calitatea datelor este asigurată prin instruirea cuprinzătoare a asistenților evaluator, prin auditul fiabilității inter-rater al locațiilor participante, apeluri de conferință ținute la intervale regulate și o întâlnire anuală. 23 Pentru acest studiu, au fost analizate fișierele participanților ACS NSQIP din anii 2008 (271.368 cazuri din 211 locații) și 2009 (336.190 cazuri din 237 locații) pentru toate intervențiile chirurgicale majore efectuate în Centrele Medicale ACS NSQIP localizate în SUA, Canada, Liban și Emiratele Arabe Unite. În conformitate cu ghidul 11

Universității Americane din Beirut (care urmează Codul de Reglementări Federale al SUA privind Protecția Subiecților Umani, US Code of Federal Regulations for the Protection of Human Subjects), nu a fost necesară și nu s-a urmărit obținerea unei aprobări din partea unui bord de revizori instituționali, pentru că datele au fost colectate în cadrul unei activități de asigurarea calității. Am inclus toate femeile supuse unei intervenții chirurgicale la nivelul uterului, identificate prin codurile de Terminologie Procedurală Actuală (Current Procedural Terminology, CPT). Acestea au fost revizuite de către doi autori și grupate în trei categorii: miomectomie (58140, 58145, 58146), histerectomie simplă (58150, 58152, 58180, 58260, 58262, 58263, 58267, 58270, 58275, 58280, 58285, 58290, 58291, 58292, 58293, 58294, 58541, 58542, 58543, 58544, 58550, 58552, 58553, 58554, 58570, 58571, 58572, 58573) și histerectomie complexă (58200, 58210, 58240, 58548, 58940, 58943, 58950, 58951, 58952, 58953, 58954, 58956, 58957, 58958). În cazul pacientelor cu mai multe proceduri, s-a inclus doar cazul index. Am exclus pacienții la care nu a fost disponibil nivelul preoperator al hematocritului (n = 257). Analiza principală a fost efectuată pe 12.836 de pacienți. Anemia preoperatorie Nivelul preoperator al hematocritului (HCT) a reflectat ultima măsurătoare a HCT înaintea operației index. 99,4% din valorile HCT au fost obținute în decurs de două luni de la operația index, 97,5% au fost obținute în decurs de o lună și 90,3% au fost obținute în decurs de două săptămâni. Am definit anemia preoperatorie ca nivel de HCT <36.0%, în conformitate cu criteriile Organizației Mondiale a Sănătății, bazate pe sex.24 Rezultate postoperatorii Rezultatele postoperatorii evaluate au fost mortalitatea și morbiditatea la 30 de zile, incluzând: (1) cardiacă (infarct miocardic acut sau stop cardiac necesitând resuscitare cardio-pulmonară); (2) respiratorie (pneumonie, suport ventilator pentru mai mult de 48 de ore, sau intubare neplanificată); (3) sistem nervos central (SNC) (accident cerebrovascular sau comă cu o durată mai mare de 24 de ore); (4) renală (insuficiență renală progresivă sau insuficiență renală acută); (5) plagă (infecția unei incizii operatorii adânci, infecția unui organ sau a unui spațiu atins de intervenția chirurgicală, sau dehiscența plăgii); (6) sepsis (sepsis sau șoc septic); (7) tromboză venoasă (tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară); și (8) sângerare majoră (necesitând transfuzia a mai mult de patru unități de prbc în decurs de 72 de ore postoperator) pe baza definițiilor folosite de ACS NSQIP. Morbiditatea compozită a fost definită ca având una sau mai multe dintre morbiditățile majore amintite anterior. Analiză statistică Comparațiile bivariate între grupurile cu anemie și fără anemie preoperatorie au fost efectuate utilizând testul chi pătrat pentru variabile categoriale și testul t cu eșantioane independente pentru variabilele continue. Rezultatul principal al studiului a fost decesul în 30 de zile de la operația index în grupul cu anemie preoperatorie, comparativ cu grupul fără anemie preoperatorie. Rezultatul secundar al studiului a fost apariția morbidității (morbiditate compozită și morbidități specifice) în grupul cu anemie preoperatorie, comparativ cu grupul fără anemie preoperatorie. S-au efectuat modele separate de regresie logistică multivariată pentru mortalitatea la 30 de zile, morbiditatea compozită și fiecare morbiditate specifică, utilizând valori ajustate ale odds ratio (OR aj ). Modelele au fost construite prin ajustarea variabilei determinante (anemie preoperatorie vs. fără anemie) la o serie de potențiali factori de confuzie cu relevanță clinică, definiți a priori (factori de risc care ar fi putut cauza atât anemia preoperatorie cât și evenimentele adverse postoperatorii la 30 de zile), incluzând cancer, tulburări de sângerare, boală cardiacă, diabet etc. (Tabelul 1). S-au utilizat două nivele de ajustare, Modelul 1 (OR aj- 1) cu ajustare de bază pentru variabilele cele mai relevante clinic și Modelul 2 (OR aj-2 ) cu ajustare extinsă pentru un număr mai mare de factori de risc relevanți clinic. Datele au fost aproape complete, cu excepția unor indici de masă corporală (n = 83, 0,7%), care au fost completate cu ajutorul valorilor medii corespunzătoare grupelor de vârstă similare. Pentru a stabili dacă efectele anemiei preoperatorii asupra mortalității și morbidității postoperatorii la 30 de zile sunt mediate de către necesitatea crescută de transfuzii perioperatorii, am comparat de asemenea efectul estimat înainte și după ajustare pentru necesitatea transfuziei perioperatorii. Pentru a determina efectul potențial al celor 527 de paciente excluse pentru lipsa valorii HCT asupra asocierii dintre anemia preoperatorie și mortalitatea și morbiditatea postoperatorie la 30 de zile, am efectuat două analize de sensibilitate separate: una incluzând toate pacientele excluse în grupul cu anemie preoperatorie și cealaltă incluzându-le în grupul fără anemie preoperatorie. Aceasta ar fi dezvăluit cele două extreme de bias, în cazul în care lipsa valorii HCT preoperatorii nu ar fi fost întâmplătoare. Toate valorile p au fost cu două fețe, cu un nivel de semnificație de 0,05. Managementul și analiza datelor a fost efectuată cu software-ul SAS versiunea 9.1 (SAS Institute Inc, Cary, NC). Rezultate Au fost incluse date de la 12.836 de paciente în această analiză. Un număr total de 464 (3.6%) de paciente au fost supuse miomectomiei, 11.193 (87,2%) au beneficiat de histerectomie simplă, în timp ce 1.179 (9,2%) au beneficiat de histerectomie complexă. Vârsta medie a fost 48,6 ± 12,1 ani (interval 18 90 ani). Pe baza definiției (OMS) 12

Tabelul 1. Caracteristicile pacienților Parametru Fără anemie preoperatorie (n = 9.765) Anemie preoperatorie (n = 3.071) Valoarea p Vârsta în ani, medie (DS) 49,0 (12,3) 47,1 (11,3) <0,001 Rasa, % <0,001 Caucaziană 76,7 58,5 Afro-americană 9,9 26,7 Altele/necunoscut 13,5 14,9 Operație uterină, % <0,001 Miomectomie 3,1 5,2 Histerectomie simplă 88,4 83,5 Histerectomie complexă 8,5 11,3 Caz de urgență, % 0,6 2,8 <0,001 Pacient cu diabet cu agenți orali sau insulină, % 7,1 8,5 0,010 Obezitate a, % 44,0 46,4 0,020 Hipertensiune care necesită medicație, % 29,0 30,1 0,214 Dializă în prezent, % 0,1 0,2 0,034 Fumător în anul anterior, % 20,9 15,2 <0,001 Bronhopneumopatie obstructivă cronică, % 1,4 1,4 0,787 Insuficiență cardiacă congestivă, % 0,1 0,4 <0,001 Boală de arteră coronară b, % 1,5 1,8 0,248 Boală vasculară periferică c, % 0,1 0,5 0,005 Boală cerebrovasculară d, % 1,6 1,9 0,349 Tulburare de sângerare, % 0,8 2,5 <0,001 Cancer e, % 1,2 3,5 <0,001 Sarcină, % 0,0 0,3 <0,001 Operație în ultimele 30 de zile, % 0,4 1,0 <0,001 a Indice de masă corporală >30 kg/m 2 b Infarct miocardic acut în ultimele 6 luni, intervenție coronariană percutanată anterioară, sau intervenție chirurgicală cardiacă anterioară c Necesitând revascularizare, angioplastie, sau amputare d Istoric de atac ischemic tranzitor sau accident cerebrovascular cu sau fără deficit neurologic e Chimioterapie sau radioterapie în ultimele 30 de zile, cancer diseminat, sau tumoră care implică sistemul nervos central prestabilite a anemiei, 3.071 de paciente au avut anemie preoperatorie, însemnând o prevalență de 23,9% (interval de confidență [IC] de 95%: 23.2 24.7). Incidența generală a comorbidităților majore a fost scăzută în această populație; cancer (1,2 și 3,5%), cardiace (1,6 și 2,2%) sau insuficiență renală (0,1 și 0,2%). Pacientele anemice au fost ușor mai tinere (47 vs. 49 ani), mai susceptibile să fie de origine non-caucaziană și mai puțin susceptibile să fie fumătoare (Tabelul 1). În general, pacientele cu anemie preoperatorie au avut valori semnificativ mai mari de mortalitate crudă (0,5% vs. 0,1%, p <0,001) și morbiditate compozită (5,1% vs. 2,5%, p <0,001) la 30 de zile decât pacientele fără anemie preoperatorie (Figura 1). Anemia preoperatorie a fost asociată cu valori semnificativ mai mari a celor mai multe rezultate postoperatorii evaluate la 30 de zile (Figura 1). Anemia preoperatorie a fost asociată cu valori semnificativ mai mari ale probabilității mortalității și morbidității compozite la 30 de zile. Aceste probabilități au continuat să crească odată cu scăderea nivelului HCT în grupul cu anemie preoperatorie (Figura 2). După analiza multivariată cu ajustare pentru potențialii factori de confuzie, anemia preoperatorie a rămas asociată independent și semnificativ cu mortalitate și morbiditate la 30 de zile crescute (Tabelul 2). OR aj-2 pentru deces a fost 2,40 (IC 95%: 1,06 5,44) la pacientele cu anemie preoperatorie comparativ cu cele fără anemie. OR aj-2 pentru morbiditate compozită a fost 1,80 (IC 95%: 1,45 2,24) la pacientele cu anemie preoperatorie comparativ cu cele fără anemie. Aceasta a fost reflectată de șanse ajustate semnificativ mai mari pentru aproape toate morbiditățile specifice, incluzând cele respiratorii, SNC, renale, plagă, sepsis și tromboză venoasă (Tabelul 2). Deși în cazul evenimentelor cardiace și a sângerării majore șansele ajustate au fost mai mari la pacientele cu anemie preoperatorie comparativ cu pacientele fără anemie, acestea au avut un grad ridicat de incertitudine. În analizele de sensibilitate, rezultatele au rămas neschimbate atât pentru rezultatele primare cât și pentru cele secundare când pacientele la care lipseau valorile HCT (4%) au fost incluse ori în grupul cu anemie, ori în grupul fără anemie. Efectul transfuziilor perioperatorii Pacientele cu anemie preoperatorie au fost mai susceptibile să primească transfuzii perioperatorii decât pacientele fără anemie preoperatorie (9,2% vs. 1,5%, p <0,001). Când asocierea dintre anemia preoperatorie și rezultatele postoperatorii la 30 de zile a fost ajustată pentru necesitatea transfuziei perioperatorii, efectul estimat (OR) a scăzut cu aproximativ 1 punct pentru mortalitate și cu 0,3 puncte 13

6, 0 p <0, 001 5, 0 5, 1 4, 0 Inciden ă (%) 3, 0 2, 0 1, 0 0, 0 p <0, 001 0, 1 Mortalitate 0, 5 2, 5 Morbiditate compozită p = 0, 144 0, 1 Cardiace 0, 2 p <0, 001 0, 5 Respiratorii 1, 5 p = 0, 001 0, 0 Sistemul nervos central 0, 2 p <0, 001 0, 1 Renale 0, 5 p = 0, 001 1, 3 Plagă 2, 1 p <0, 001 0, 6 Sepsis 1, 7 p <0, 001 0, 4 Tromboză venoasă 1, 0 p = 0, 008 0, 2 Sângerare majoră 0, 5 Fără anemie preoperatorie (n = 9.765) Anemie preoperatorie (n = 3.071) Figura 1. Rata crudă a mortalității și morbidității la 30 de zile în pacienți cu și fără anemie preoperatorie. SNC, sistem nervos central. pentru morbiditatea compozită (Tabelul 3). Mai precis, OR aj-2 pentru mortalitate a scăzut de la 2,40 la 1,49, ceea ce înseamnă că aproximativ 61% din creșterea observată în mortalitatea la 30 de zile datorată anemiei preoperatorii este mediată de creșterea necesității pentru transfuzie perioperatorie, în timp ce restul efectului poate fi probabil atribuit unui efect independent. Cu toate acestea, OR aj-2 pentru morbiditate compozită a scăzut de la 1,80 la 1,55, ceea ce înseamnă că doar 16% din creșterea observată în morbiditatea compozită la 30 de zile datorată anemiei preoperatorii este mediată de creșterea necesității pentru transfuzie perioperatorie, în timp ce restul efectului poate fi probabil atribuit unui efect independent. Discuții Principalele constatări Într-o serie mare de pacienți, datele arată o asociere independentă a anemiei preoperatorii cu un risc crescut de mortalitate și morbiditate la 30 de zile la femeile care au fost supuse unei intervenții chirurgicale ginecologice. Efectele au fost incrementale la nivele scăzute ale hematocritului și au fost observate inclusiv după ajustarea efectului pentru caracteristicile pacienților, comorbidități sau tipul operației uterine. Transfuzia de sânge nu pare să fi ameliorat aceste riscuri și poate fi asociată independent cu un risc crescut de mortalitate și morbiditate la 30 de zile. Aceste rezultate au implicații clinice severe, în special având în vedere faptul că în acest studiu, un sfert dintre femeile internate pentru intervenție chirurgicală la nivelul uterului au avut anemie preoperatorie. Puncte tari și limitări Cele mai importante puncte tari ale studiului nostru rezidă în numărul mare de pacienți și în instrumentul de colectare a datelor al ACS NSQIP, care este cuprinzător și de încredere, asigurând o listă extinsă de variabile demografice pre- și perioperatorii, disponibile pentru ajustare. Aceste date prezintă o arie omogenă a chirurgiei într-o populație relativ mai tânără și mai sănătoasă, care are o incidență scăzută de boli cardiace sau respiratorii comparativ cu raportări anterioare. 12 Studiul nostru are mai multe limitări: intervențiile chirurgicale la nivelul uterului acoperă indicații variate, incidența cancerului a fost foarte scăzută (<4%) și impactul anemiei preoperatorii în acest subgrup nu a putut fi stratificată datorită valorilor mici, majoritatea pacientelor au beneficiat de histerectomie simplă și nu am făcut distincție între intervențiile deschise și cele laparoscopice, ceea ce ar putea afecta necesitatea transfuziei de sânge. Aproximativ 2,5% din valorile HCT au fost obținute cu mai mult de patru săptămâni înaintea intervenției chirurgicale și s-ar putea să nu reflecte cu acuratețe nivelul HCT în momentul intervenției. Cu toate acestea, variația intraindividuală a nivelului HCT este probabil scăzută în absența unei sângerări 14

A) 2 18, 16, Probabilitatea mortalită ii (%) 14, 12, 1 08, 06, 04, 02, 0 36 33 30 27 24 21 18 Nivelul preoperator al hematocritului (%) B) 12 11 Probabilitatea morbidită ii compozite (%) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 36 33 30 27 24 21 18 Nivelul preoperator al hematocritului (%) Figura 2. Probabilitatea (A) mortalității și (B) morbidității compozite pe baza valorilor scăzânde a hematocritului în grupul cu anemie preoperatorie. majore, ceea ce ar fi fost identificată în baza noastră de date prin transfuzii de sânge preoperatorii și, ca urmare, ar fi fost luată în considerare în analiza efectelor transfuziilor perioperatorii. Cele mai mici valori intraoperatorii, precum și valorile imediat postoperatorii ale HCT nu sunt documentate în ACS NSQIP. Astfel, nu am avut posibilitatea să analizăm dacă valorile scăzute ale HCT intraoperator sunt asociate cu rezultate mai proaste. Legătura cu transfuziile de sânge este asociativă. Transfuzia este necesară pentru înlocuirea pierderii de sânge într-o perioadă de necesitate hemodinamică în cursul intervenției chirurgicale. Cu toate acestea, indicația pentru transfuzie se bazează mai mult pe nivelul HCT sau al hemoglobinei decât pe o indicație clinică, iar în cazul unui pacient stabil, s-ar putea ca o practică restrictivă de transfuzii să nu fie de rutină în toate centrele. NSQIP nu colectează date despre indicația pentru transfuzie, de aceea, asocierile prezentate nu pot fi explorate în totalitate. Deși există o relație de cauzalitate între anemie și transfuzie, relația cu rezultatele este asociativă. O altă limitare potențială a studiului este faptul 15

Tabelul 2. Efectul anemiei preoperatorii pe mortalitatea și morbiditatea la 30 de zile Rezultat Anemie preoperatorie a OR neaj (IC 95%) OR aj-1 (IC 95%) OR aj-2 (IC 95%) Mortalitate 3,42 (1,65 7,09) 3,10 (1,46 6,54) 2,40 (1,06 5,44) Morbiditate compozită 2,11 (1,72 2,59) 2,06 (1,67 2,53) 1,80 (1,45 2,24) Morbiditate specifică Cardiacă 2,12 (0,76 6,00) 2,21 (0,77 6,33) 2,09 (0,69 6,33) Respiratorie 3,14 (2,08 4,75) 3,12 (2,05 4,76) 2,72 (1,75 4,23) SNC 15,92 (1,86 136,34) 13,49 (1,55 117,4) 10,45 (1,05 103,90) Renală 6,38 (2,57 15,53) 5,56 (2,22 13,96) 5,18 (1,94 13,86) Plagă 1,63 (1,20 2,21) 1,55 (1,14 2,10) 1,44 (1,05 1,98) Sepsis 2,70 (1,86 3,91) 2,64 (1,81 3,86) 2,15 (1,45 3,20) Tromboză venoasă 2,28 (1,43 3,66) 2,24 (1,39 3,62) 1,96 (1,19 3,23) Sângerare majoră 2,48 (1,23 4,99) 2,19 (1,08 4,43) 1,27 (0,58 2,81) a Pacienți fără anemie preoperatorie au reprezentat populația de referință OR neaj = odds ratio neajustat OR aj-1 = odds ratio ajustat conform Modelului 1: ajustat pentru vârstă, rasă și tipul operației uterine OR aj-2 = odds ratio ajustat conform Modelului 2: ajustat pentru toate variabilele din Tabelul 1 Abrevieri: SNC, sistem nervos central că nu am putut evalua efectul spitalelor în sine din cauza absenței datelor de identificare ale spitalelor în datele pe care le-am avut la dispoziție. Ar fi putut exista o variabilitate în calitatea spitalului sau o variabilitate în strategia chirurgicală care ar fi putut avea potențialul de a crea confuzie în asocierea dintre factorii de risc și rezultate. În final, posibilitatea confuziei reziduale este întotdeauna prezentă în studii observaționale datorită factorilor pe care nu i-am putut lua în considerare (de ex. statut socioeconomic, malnutriție, preocupare pentru sănătate). Interpretare Studiul nostru este în acord cu studii anterioare, arătând o asociere între anemie și rezultate adverse la pacienți supuși unei intervenții chirurgicale, 5 8,10,12 și arată o asociere independentă între anemia preoperatorie și rezultate adverse chiar și într-un grup de pacienți mai tineri și cu un nivel de fitness mai ridicat. Contribuția relativă a anemiei preoperatorii și a transfuziilor perioperatorii asupra rezultatelor postoperatorii este greu de evaluat. În studiul nostru, aceste date sugerează că efectele anemiei asupra riscului de mortalitate, și într-o mai mică măsură asupra riscului de morbiditate, pot fi atribuite parțial necesității crescute de transfuzii sanguine. Nu este posibilă stabilirea unei cauzalități între anemia preoperatorie și rezultate, și nici între transfuzie și rezultate. Întrebarea dacă corectarea anemiei îmbunătățește rezultatele negative asociative reprezintă obiectivul mai multor studii clinice în curs de derulare în Europa. 25 Cu toate acestea, recunoașterea practicii legate de anemie și transfuzie în chirurgie este de o importanță vitală. 2 Gestionarea Sângelui Pacientului (Patient Blood Management, PBM) este o abordare bazată pe dovezi care are scopul de a reduce riscul anemiei și a transfuziei de sânge, cu impact direct asupra rezultatelor pacientului chirurgical. PBM se concentrează pe trei piloni în îngrijirea pacientului chirurgical: depistarea și tratamentul anemiei preoperatorii; reducerea pierderii de sânge perioperator; valorificarea și Tabelul 3. Efectul anemiei preoperatorii pe mortalitatea și morbiditatea la 30 de zile după ajustare pentru necesitatea transfuziei Rezultat Anemie preoperatorie a Fără ajustare pentru transfuzie perioperatorie Ajustare pentru transfuzie perioperatorie Mortalitate OR neaj (IC 95%) 3,42 (1,65-7,09) 1,90 (0,85-4,25) OR aj-1 (IC 95%) 3,10 (1,46-6,54) 2,13 (0,95-4,77) OR aj-2 (IC 95%) 2,40 (1,06-5,44) 1,49 (0,60-3,70) Morbiditate compozită OR neaj (IC 95%) 2,11 (1,72-2,59) 1,67 (1,34-2,07) OR aj-1 (IC 95%) 2,06 (1,67-2,53) 1,71 (1,37-2,13) OR aj-2 (IC 95%) 1,80 (1,45-2,24) 1,55 (1,24-1,95) a Pacienți fără anemie preoperatorie au reprezentat populația de referință OR neaj = odds ratio neajustat OR aj-1 = odds ratio ajustat conform Modelului 1: ajustat pentru vârstă, rasă și tipul operației uterine OR aj-2 = odds ratio ajustat conform Modelului 2: ajustat pentru toate variabilele din Tabelul 1 16

ESMYA CONTINUĂ SĂ TRANSFORME ABORDAREA FIBROMULUI UTERIN Tratamentul cu ESMYA oferă singura alternativă pe termen lung, aprobată, pentru femeile de vârstă fertilă, cu fibrom uterin 1 simptomatic, pentru care chirurgia nu este o opțiune. Aprobat pentru tratamentul intermitent al FU¹ Controlează rapid, eficient și susținut sângerarea² Reduce clinic semnificativ volumul FU² Îmbunătățește calitatea vieții² Bine tolerat² 1.ESMYA RCP Iulie 2018 2.Donnez J, et al. Fertil Steril. 2016; 105: 165-73.e4. Acest material promoţional este destinat profesioniștilor din domeniul sănătăţii. Acest medicament se eliberează pe bază de prescripţie ă Pentru mesaje de siguranţă și informaţii e: E-mail: pharmacovigilance@gedeon-richter.ro, Tel./Fax: +40-265-257-011

optimizarea fiziologică specifică a rezervei de anemie a pacientului, incluzând declanșatorii restrictivi ai transfuziei hemoglobinei. 26 28 PBM a fost adoptată de către Organizația Mondială a Sănătății și au fost formulate recomandări cu privire la implementarea PBM în Sistemul Național de Sănătate al Regatului Unit (National Health Service, NHS). 29 Anemia preoperatorie poate fi depistată ușor, de aceea este un factor de risc care poate fi prevenit la pacienții care urmează să fie supuși unei intervenții chirurgicale elective. 30 Se recomandă determinarea nivelului hemoglobinei/hematocritului nu mai devreme de 28 de zile de la intervenția chirurgicală planificată, pentru a permite investigații ulterioare și intervenție în cazul pacienților depistați cu anemie. 31 Cel puțin în chirurgia ortopedică 32 și cardiacă, 33 există dovezi puternice conform cărora tratamentul preoperator al anemiei rezultă în transfuzie redusă de prbc intraoperator și rezultate îmbunătățite. 34 O abordare suplimentară în cazul femeilor care urmează să fie supuse unei intervenții chirurgicale la nivelul uterului este prevenirea sângerării menstruale abundente prin utilizarea analogilor hormonului de eliberare a gonadotropinei sau a ulipristal acetatului. 20 Concluzii Anemia preoperatorie la femeile care urmează să fie supuse unei intervenții chirurgicale ginecologice este un factor de risc independent pentru mortalitate și morbiditate crescută după intervenție. Transfuzia de sânge nu scade întotdeauna acest risc. Sunt necesare studii ulterioare pentru a evalua dacă gestionarea anemiei preoperatorii are impact asupra rezultatelor pacienților. Bibliografie 1. van Klei WA, Moons KG, Leyssius AT, Knape JT, Rutten CL, et al. A reduction in type and screen: preoperative prediction of RBC transfusions in surgery procedures with intermediate transfusion risks. Br J Anaesth. 2001;87:250-257. PMID: 11493498 2. Lasocki S, Krauspe R, von Heymann C, Mezzacasa A, Chainey S, et al. PREPARE: the prevalence of perioperative anaemia and need for patient blood management in elective orthopaedic surgery: a multicentre, observational study. Eur J Anaesthesiol. 2015;32:160-167. doi: 10.1097/EJA.0000000000000202 PMID: 25564780 3. Hung M, Besser M, Sharples LD, Nair SK, Klein AA. The prevalence and association with transfusion, intensive care unit stay and mortality of pre-operative anaemia in a cohort of cardiac surgery patients. Anaesthesia. 2011;66:812-818. doi: 10.1111/j.1365-2044.2011.06819.x PMID: 21790520 4. Moskowitz DM, Klein JJ, Shander A, Cousineau KM, Goldweit RS, et al. Predictors of transfusion requirements for cardiac surgical procedures at a blood conservation center. Ann Thorac Surg. 2004;77:626-634. PMID: 14759450 5. Glance LG, Dick AW, Mukamel DB, Fleming FJ, Zollo RA, et al. Association between Intraoperative Blood Transfusion and Mortality and Morbidity in Patients Undergoing Noncardiac Surgery. Anesthesiology. 2011;114:283-292. doi: 10.1097/ALN.0b013e3182054d06 PMID: 21239971 6. Bernard AC, Davenport DL, Chang PK, Vaughan TB, Zwischenberger JB. Intraoperative transfusion of 1 U to 2 U packed red blood cells is associated with increased 30-day mortality, surgical-site infection, pneumonia, and sepsis in general surgery patients. J Am Coll Surg. 2009;208:931-937, 937 e931-932; discussion 938-939. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2008.11.019 PMID: 19476865 7. Wu WC, Smith TS, Henderson WG, Eaton CB, Poses RM, et al. Operative blood loss, blood transfusion, and 30-day mortality in older patients after major noncardiac surgery. Ann Surg. 2010;252:11-17. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181e3e43f PMID: 20505504 8. Glance LG, Dick AW, Mukamel DB, Fleming FJ, Zollo RA, et al. Association between intraoperative blood transfusion and mortality and morbidity in patients undergoing noncardiac surgery. Anesthesiology. 2011;114:283-292. doi: 10.1097/ALN.0b013e3182054d06 PMID: 21239971 9. Ferraris VA, Davenport DL, Saha SP, Austin PC, Zwischenberger JB. Surgical outcomes and transfusion of minimal amounts of blood in the operating room. Arch Surg. 2012;147: 49-55. doi: 10.1001/archsurg.2011.790 PMID: 22250113 10. Dunne JR, Gannon CJ, Osborn TM, Taylor MD, Malone DL, et al. Preoperative anemia in colon cancer: assessment of risk factors. Am Surg. 2002;68:582-587. 11. Napolitano LM. Perioperative anemia. Surg Clin North Am. 2005;85:1215-1227, x. PMID: 16326203 12. Musallam KM, Tamim HM, Richards T, Spahn DR, Rosendaal FR, et al. Preoperative anaemia and postoperative outcomes in non-cardiac surgery: a retrospective cohort study. Lancet. 2011;378:1396-1407. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61381-0 PMID: 21982521 13. Hogue CW Jr., Goodnough LT, Monk TG. Perioperative myocardial ischemic episodes are related to hematocrit level in patients undergoing radical prostatectomy. Transfusion. 1998;38:924-931. PMID: 9767742 14. Carson JL, Duff A, Poses RM, Berlin JA, Spence RK, et al. Effect of anaemia and cardiovascular disease on surgical mortality and morbidity. Lancet. 1996;348:1055-1060. PMID: 8874456 15. Spence RK, Carson JA, Poses R, McCoy S, Pello M, et al. Elective surgery without transfusion: influence of preoperative hemoglobin level and blood loss on mortality. Am J Surg. 1990;159:320-324. PMID: 2305940 16. Carson JL, Poses RM, Spence RK, Bonavita G. Severity of anaemia and operative mortality and morbidity. Lancet. 1988;1:727-729. PMID: 2895260 17. Leichtle SW, Mouawad NJ, Lampman R, Singal B, Cleary RK. Does preoperative anemia adversely affect colon and rectal surgery outcomes? J Am Coll Surg. 2011;212:187-194. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2010.09.013 PMID: 21276532 18. Wu WC, Schifftner TL, Henderson WG, Eaton CB, Poses RM, et al. Preoperative hematocrit levels and postoperative outcomes in older patients undergoing noncardiac surgery. JAMA. 2007;297:2481-2488. PMID: 17565082 19. Baird DD, Dunson DB, Hill MC, Cousins D, Schectman JM. High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women: ultrasound evidence. Am J Obstet Gynecol. 2003;188:100-107. PMID: 12548202 20. Sabry M, Al-Hendy A. Medical treatment of uterine leiomyoma. Reprod Sci. 2012;19:339-353. doi: 10.1177/1933719111432867 PMID: 22378865 21. Khuri SF, Henderson WG, Daley J, Jonasson O, Jones RS, et al. The patient safety in surgery study: background, study design, and patient populations. J Am Coll Surg. 2007;204:1089-1102. PMID: 17544068 22. Fink AS, Campbell DA Jr., Mentzer RM Jr., Henderson WG, Daley J, et al. The National Surgical Quality Improvement Program in non-veterans administration hospitals: initial demonstration of feasibility. Ann Surg. 2002;236:344-353; discussion 353-344. PMID: 12192321 23. ACS NSQIP User guide for the 2008 Participant Use Data File. Am Coll Surg. 2009:10-2- 2009. 24. World Health Organization. Nutritional anaemias. Report of a WHO scientific group. Geneva, World Health Organization, 1968. (WHO Technical Report Series,No. 405). Available at http://whqlibdoc.who.int/trs/who_trs_405.pdf. 25. Richards T, Clevenger B, Keidan J, Collier T, Klein AA, et al. PREVENT: Preoperative intravenous iron to treat anaemia in major surgery: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2015 Jun 4; 16(1):254. doi: 10.1186/s13063-015-0774-2 PMID: 26041028 26. Hofmann A, Farmer S, Shander A. Five drivers shifting the paradigm from product-focused transfusion practice to patient blood management. Oncologist. 2011;16 Suppl 3: 3-11. doi: 10.1634/theoncologist. 2011-S3-3 PMID: 21930829 27. Spahn DR, Theusinger OM, Hofmann A. Patient blood management is a win-win: a wake-up call. Br J Anaesth. 2012;108:889-892. doi: 10.1093/bja/aes166 PMID: 22593125 28. Spahn DR, Shander A, Hofmann A. The chiasm: transfusion practice versus patient blood management. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2013;27:37-42. doi: 10.1016/j. bpa.2013.02.003 PMID: 23590914 29. JPAC Joint United Kingdom (UK) Blood Transfusion and Tissue Transplantation Services Professional Advisory Committee. Patient Blood Management, 2014. www.transfusionguidelines.org.uk/uktransfusion-committees/national-blood-transfusion-committee/patientblood-management (accessed 01/10/2014). 30. Clevenger B, Richards T. Pre-operative anaemia. Anaesthesia. 2015;70 Suppl 1: 20-28, e26-28. doi: 10.1111/anae.12918 PMID: 25440391 31. Goodnough LT, Shander A, Spivak JL, Waters JH, Friedman AJ, et al. Detection, evaluation, and management of anemia in the elective surgical patient. Anesth Analg. 2005;101:1858-1861. PMID: 16301274 32. Spahn DR. Anemia and patient blood management in hip and knee surgery: a systematic review of the literature. Anesthesiology. 2010;113:482-495. doi: 10.1097/ ALN.0b013e3181e08e97 PMID: 20613475 18

Tratamentul medicamentos al fibromului uterin dovezile din noile trialuri confirmă rezultatele favorabile anterioare Prof. Dr. Lucian Pușcașiu Universitatea de Medicină, Farmacie, Științe și Tehnologie, Tîrgu Mureș În februarie 2012, prestigiosul New England Journal of Medicine a publicat două trialuri randomizate care au demonstrat efectele favorabile ale ulipristal acetatului în tratamentul medicamentos al fibromului uterin, respectiv că ulipristal acetatul nu este inferior tratamentului medicamentos standard la acea vreme agoniștii de GnRh. 1,2 Important de amintit că în respectivul număr al New England Journal of Medicine a fost publicat și un editorial în care se sublinia că aceste trialuri deschid pentru prima dată în literatură accesul tratamentului fibromului uterin spre medicina bazată pe dovezi. 3 În primăvara aceluiași an, Esmya este lansat în Europa și astfel, un produs revoluționar, testat printr-o metodologie riguroasă, devine accesibil unui segment important de femei care se confruntă cu numeroasele probleme de sănătate generate de fibromul uterin. Au urmat apoi trialurile PEARL III și PEARL IV care au demonstrat eficacitatea administrării intermitente îndelungate a Esmya în ameliorarea calității vieții, a controlului sângerării și a reducerii volumului fibromului uterin, în condițiile unui profil de siguranță foarte bun. 4 6 În ultimele luni, noi dovezi au fost furnizate de literatura ă: este vorba de două trialuri randomizate americane, care au înrolat un număr mai mare de paciente de rasă neagră (la care fibroamele uterine apar mai repede și sunt mai grave), 7,8 respectiv o meta-analiză Cochrane. 9 Meta-analiza Cochrane a analizat 38 de trialuri randomizate publicate până în iulie 2017, trialuri care au înrolat 3.623 de paciente programate pentru intervenție chirurgicală (histerectomie sau miomectomie) pentru fibroame uterine simptomatice. De remarcat că, în majoritatea cazurilor, pacientele erau anemice la momentul înrolării în studiu. Rezultatele au arătat că ulipristal acetat contribuie la creșterea nivelelor de hemoglobină înainte de intervenția chirurgicală și scade volumul uterului și al fibroamelor, în comparație cu placebo. De asemenea, s-a constatat o reducere a cantității de sânge pierdut intraoperator, a nevoii de transfuzie sangvină, a duratei intervenției în cazul histerectomiei și a ratei complicațiilor. Aceste efecte benefice s-au înregistrat și în cazul administrării preoperatorii de analogi de GnRh, cu mențiunea că oprirea sângerării s-a înregistrat mai târziu. Studiul publicat de Liu și colab. în 2018 a fost un trial randomizat dublu-orb care a inclus paciente cu fibrom uterin și meno-metroragii, cu vârsta între 18 50 de ani, care au fost randomizate să primească 5, respectiv 10 mg de ulipristal acetat, comparativ cu placebo, timp de 12 săptămâni, evaluându-se rata și timpul până la amenoree, precum și scorurile de calitate a vieții. În trial au fost incluse 432 de paciente, iar pe parcursul primului ciclu, rata amenoreei a fost de 42% în grupul care a primit 5 mg de ulipristal, 54,8% în grupul care a primit 10 mg de ulipristal, respective 0% în grupul placebo. În grupul pacientelor care au ajuns la amenoree, durata până la instalarea acesteia a fost în medie de 10 zile. De asemenea, scorurile de calitate a vieții au arătat o ameliorare semnificativă în grupul de tratament comparativ cu placebo. Ambele doze de ulipristal acetat au fost bine tolerate, cel mai frecvent efect advers raportat fiind bufeurile (7,5% pentru doza de 5 mg și 11,6% pentru doza de 10 mg ulipristal acetat, versus 1,7% pentru placebo). Concluzia a fost că tratamentul cu ulipristal acetat al fibroamelor simptomatice este superior comparativ cu placebo în controlul hemoragiilor asociate fibromului uterin, iar toleranța la tratament a fost bună. 7 Într-un alt studiu american, publicat tot în 2018 de Simon și colab., 8 desfășurat în 25 de centre, au fost randomizate 157 de paciente, care au primit 5 mg, respectiv 10 mg de ulipristal acetat, comparativ cu placebo. În rest, designul studiului este similar cu cel prezentat anterior, de asemenea obiectivele principale, chiar dacă chestionarele de calitatea vieții au fost oarecum diferite. Și acest studiu a arătat superioritatea față de placebo a ambelor doze de ulipristal acetat în controlul sângerării asociate fibroamelor uterine simptomatice. Efectele secundare raportate au fost hipertensiunea arterială, creșterea creatinin-kinazei și bufeurile. S-au raportat de asemenea 4 cazuri de efecte secundare grave, care însă nu s-au datorat medicației. În plus, biopsiile endometriale au arătat modificări benigne ale endometrului după tratament. 8 19

Discuția privitoare la efectele adverse este una care nu poate fi eludată, în condițiile în care pe parcursul anului 2017 în Europa au fost raportate 4 cazuri de paciente care urmau tratament cu ulipristal acetat și care au dezvoltat insuficiență hepatică acută ce a necesitat transplant hepatic. Ca urmare, la data de 1 decembrie 2017, Agenția Europeană a Medicamentului a demarat o anchetă asupra siguranței hepatice a ulipristal acetatului. Desigur, toxicitatea hepatică a medicamentelor a fost mereu în atenția agențiilor preocupate de farmacovigilență. Astfel, FDA și Drug-Induced Liver Injury Network (Rețeaua de leziuni hepatice induse de consumul de medicamente, DILIN) au enumerat categorii de molecule chimice asociate cu un risc crescut de leziuni hepatice induse de consumul de medicamente (drug-induced liver injury, DILI), inclusiv primele 100 de cazuri cele mai frecvente. Astfel, cele mai îngrijorătoare medicamente care induc DILI identificate de DILIN, prin altele, sunt: antibioticele (în special combinația amoxicilină-acid clavulanic), inhibitorii non-nucleozidici de revers transcriptază, inhibitorii de protein kinază, terapiile hipoglicemiante și medicamentele de tip AINS din clasa acidului fenilacetic. Dar ulipristal acetatul nu prezintă asemănări structurale cu compușii de mai sus și nici nu conține atomi de sulf, substituenți halogenici, structuri triciclice sau grupări carboxilice. Ulipristal acetat nu face parte din nicio clasă terapeutică de medicamente care sunt asociate cu un risc crescut de DILI, până la această dată. Analiza cazurilor de insuficiență hepatică acută ce a impus transplant hepatic a arătat că în primul caz a fost vorba de o pacientă de 55 de ani ce a fost diagnosticata cu hepatita acuta la 3 zile dupa finalizarea primului ciclu de tratament cu Esmya. Utilizarea concomitentă a cefuroximei nu poate fi exclusă la această pacientă. Cazurile următoare au fost semnalate la o pacientă în vârstă de 58 ani, la care examinarea morfopatologică a ficatului extirpat sugera existența unei afecțiuni hepatice cronice preexistente, datorită cirozei hepatice, respectiv la o pacientă de 45 de ani la care nu s-a putut exclude o hepatită fulminantă. Ultimul caz a fost al unei paciente în vârstă de 46 de ani unde hepatita E nu a putut fi exclusă. Această pacientă a decedat la circa 2 luni după transplantul hepatic ca urmare a unei complicații post-operatorii, legată de actul chirurgical. Concluzia generală cu privire la rolul Esmya a fost că toate cazurile raportate au avut informații lipsă care împiedică evaluarea cauzalității, astfel că relația cauzală dintre Esmya și afectare gravă hepatică nu poate fi stabilită, respectiv că au existat suficiente informații pentru a concluziona că există cel puțin o posibilitate rezonabilă ca Esmya să contribuie rareori la afectarea hepatică. Ca urmare a acestor raportări, Comitetul pentru Evaluarea Riscurilor în Farmacovigilență (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) al Agenției Europene a Medicamentului a concluzionat că Esmya poate să fi contribuit la dezvoltarea unor cazuri de leziuni hepatice grave. PRAC a concluzionat că raportul beneficiu-risc al Esmya a rămas favorabil sub rezerva modificărilor termenilor autorizațiilor de punere pe piață. Prin urmare, Comitetul a făcut următoarele recomandări pentru a minimiza acest risc: Esmya nu trebuie administrată femeilor cu probleme hepatice cunoscute, trebuie efectuată o testare a funcției hepatice înainte de începerea fiecărui ciclu de tratament și tratamentul nu trebuie început dacă valorile enzimelor hepatice sunt >2 ori peste limita superioară a valorilor normale. Testarea funcției hepatice trebuie efectuată o dată pe lună în timpul primelor două cicluri de tratament și între două și patru săptămâni de la oprirea tratamentului. Dacă rezultatul testării este anormal (valorile enzimelor hepatice de 3 ori peste limita superioară a normalului), tratamentul trebuie oprit și pacienta trebuie monitorizată îndeaproape. Esmya trebuie utilizată pentru mai mult de un singur ciclu de tratament și numai la femeile care nu sunt eligibile pentru intervenții chirurgicale. Femeile care urmează să aibă o intervenție chirurgicală ar trebui să continue să utilizeze doar un singur ciclu de tratament, iar în cutia medicamentului va fi inclus un card pentru a informa pacientele despre necesitatea monitorizării hepatice și pentru a lua legătura cu medicul lor în cazul apariției simptomelor de afectare hepatică fatigabilitate, icter, urină hipercromă, greață, vărsături. Pe de altă parte, mai trebuie să acceptăm că, în fapt, soluția terapeutică este de fiecare dată rezultatul unei balanțe risc-beneficii. Ori alternativa terapeutică cea mai populară pentru pacientele cu fibrom uterin este histerectomia, procedură asociată desigur cu propriile riscuri, estimate ca mortalitate de 0,17% în cazul abordului abdominal, 10 respectiv 28 de decese (0,027%) după 103.232 histerectomii în Germania. 11 Dacă estimăm că astăzi în lume sunt circa 750.000 de paciente care au urmat tratament cu Esmya 12 și acceptăm că cele 4 cazuri de insuficiență hepatică acută pot fi atribuite tratamentului, rezultă un risc de 0,0005%, adică mult inferior celui atribuit intervenției chirurgicale. Similar, putem continua comparația cu alte opțiuni terapeutice ce propun conservarea uterului: miomectomia, embolizarea arterelor uterine sau ablația endometrială. Însă, potrivit unui studiu amplu publicat în 2018, 13 toate aceste proceduri se asociază cu o rată importantă de recidivă a fibromului uterin, deci de reintervenție. Cea mai crescută rată a reintervențiilor a fost observată la pacientele tratate prin ablație endometrială, urmată de pacientele cu embolizarea arterelor uterine, apoi de cele cu miomectomie. La un an după procedură, 4% dintre pacientele cu miomectomie, respectiv 12% dintre cele tratate prin ablație endometrială și 7% cu embolizarea arterelor uterine au necesitat reintervenție. În rândul pacientelor reoperate pe parcursul primului an, perioada medie trecută între cele două intervenții a fost cea mai scurtă la cele cu miomectomie (149 de zile), urmată de ablația endometrială (158 de zile) și embolizarea arterelor uterine (175 de zile). 20

La aproximativ 60% dintre aceste paciente, tratate prin ablație endometrială sau embolizare, inițial s-a propus efectuarea histerectomiei, comparativ cu 37% la cele cu miomectomii. În cazul pacientelor cu miomectomie, cea mai crescută rată a reintervențiilor a fost detectată la cele operate histeroscopic (12%), urmate de miomectomia laparoscopică (4%) și cea abdominală (3%). 13 În lumina datelor obținute ca urmare a derulării ultimelor trialuri, putem reitera că beneficiile dovedite ale Esmya în managementul fibromului uterin se mențin: controlul rapid și susținut al sângerării, reducerea semnificativă și de durată a volumului fibroamelor, ameliorarea durerii asociată fibromului și a calității vieții. Aceste efecte au eficacitate cumulativă prin utilizare repetată, eficacitatea se menține și în perioadele fără tratament, iar peste 95% dintre femei răspund la tratament. 14 Ulipristal acetatul este fără dubii azi un produs revoluționar în terapia fibromului uterin, cu rol important în ameliorarea simptomelor specifice asociate fibroamelor și de asemenea cu rol în amânarea, facilitarea sau evitarea intervenției chirurgicale. Desigur, efectele favorabile vor trebuie permanent balansate cu eventualele efecte adverse, iar în caz de apariție a acestora se impun măsuri care să minimizeze riscurile. Viitoarele studii clinice ar trebui centrate pe găsirea de strategii de prevenție la pacientele predispuse genetic la apariția fibroamelor și pe strategii de prevenție a recidivelor după tratamentul chirurgical conservator. 15 Bibliografie 1. Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, Puscasiu L, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med. 2012;366:409-420. doi: 10.1056/NEJ- Moa1103182. 2. Donnez J, Tomaszewski J, Vazquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med. 2012;366:421-432. doi: 10.1056/NEJMoa1103180 3. Stewart EA. Uterine Fibroids and Evidence-Based Medicine Not an Oximoron. N Engl J Med. 2012;366:471-472. doi: 10.1056/NEJMe1114043. 4. Donnez J, Vázquez F, Tomaszewski J, Nouri K, Bouchard P. Long-term treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate. Fertil Steril. 2014;101(6):1565-73. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.02.008. 5. Donnez J, Hudecek R, Donnez O, Matule D, Arhendt HJ. Efficacy and safety of repeated use of ulipristal acetate in uterine fibroids. Fertil Steril. 2015;103(2):519-27. doi: 10.1016/j. fertnstert.2014.10.038. 6. Donnez J, Donnez O, Matule D, Ahrendt HJ, et al. Long-term management of uterine fibroids with ulipristal acetate. Fertil Steril. 2016;105:165-173. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.09.032. 7. Simon JA, Catherino W, Segars JH, Blakeslet R, et al. Ulipristal Acetate for Treatment of Symptomatic Uterine Leiomyomas. A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol. 2018;131:431-439. doi: 10.1097/AOG.0000000000002462. 8. Liu JH, Soper D, Lukes A, et al. Ulipristal Acetate for Treatment of Uterine Leiomyomas: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol. 2018;132:1241-1251. doi: 10.1097/ AOG.0000000000002942. 9. Lethaby A, Puscasiu L, Vollenhoven B. Preoperative therapy before surgery for uterine fibroids. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 11. Art. No.: CD000547. doi: 10.1002/14651858.CD000547.pub2. 10. Wright JD, Ananth CV, Ojalvo L, et al. Failure to rescue after major gynecologic surgery. Am J Obstet Gynecol 2013;209:420.e1-8. 11. http://www.dggg.de/fileadmin/documents/pressemitteilungen/2015/2015_09_18/015-070l_s3_indikation_und_methodik_der_hysterektomie_2015-08.pdf 12. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/esmya 13. Davis MR, Soliman AM, Castelli-Haley J, Snabes M. Reintervention Rates After Myomectomy, Endometrial Ablation, and Uterine Artery Embolization for Patients with Uterine Fibroids. JWH. 2018;27:1204-1214. doi: 10.1089/jwh.2017.6752 14. Donnez J, Donnez O, Matule D, et al. Long-term management of uterine fibroids with ulipristal acetate. Fertil Steril. 2016;105:165 73.e4. 15. Donnez J, Dolmans MM. Uterine fibroid management: from the present to the future. Human Reproduction Update. 2016;22:665-686. doi: 10.1093/humupd/dmw023. 21

Ulipristal acetat pentru optimizarea miomectomiei la o pacientă infertilă cu fibroame gigante Introducere și Obiectiv Leiomioamele uterine afectează 70 80% din femeile de vârstă fertilă. Deși majoritatea cazurilor sunt asimptomatice, pacientele pot prezenta menometroragie, durere pelvină și infertilitate atunci când mioamele sunt mari sau numeroase sau dacă localizarea lor este problematică (ex. distorsionează cavitatea endometrială). Perspectivele reproductive ale pacientei pot fi afectate când mioamele sunt mari sau abundente, deoarece pot afecta considerabil structura uterului și a cavității sale. 1,2 Pe lângă tehnicile chirurgicale și non-chirurgicale, singurele tratamente e disponibile până în prezent au implicat utilizarea agoniștilor GnRH, iar dispozitivul intrauterin cu levonorgestrel a fost, de asemenea, utilizat ca alternativă în afara indicațiilor aprobate. 3 Introducerea ulipristal acetatului (UPA), un modulator selectiv al receptorilor de progesteron (SPRM), a deschis noi căi pentru controlul miomatozei uterine. Administrarea de UPA a demonstrat eficacitate în controlul menometroragiilor și în reducerea dimensiunii mioamelor. 3 5 Reducerea dimensiunii miomului, precum și, posibil, a tropismului său, este de așteptat să îmbunătățească rezultatele miomectomiei și perspectivele reproductive ale pacientei. Cazul clinic prezentat în continuare este un exemplu al modului în care utilizarea acestui nou instrument terapeutic poate îmbunătăți tratamentul miomatozei uterine la pacientele care doresc să rămână însărcinate. Caz clinic O pacientă în vârstă de 34 de ani (greutate: 60 kg, înălțime: 162 cm) cu antecedente ginecologice de menometroragie a fost examinată după o sarcină de 8 săptămâni întreruptă. Pacienta a rămas însărcinată după 3 ani de încercări. Examenul ecografic a arătat un sac gestațional complet deplasat de două mioame uterine intramurale, de 20 cm fiecare, situate în fundul uterin și în peretele anterior stâng, Articol original Ulipristal Acetate in Myomectomy Optimization in an Infertile Patient with Giant Myomas Elena de la Fuente, María Dolores Borrás,Miriam Rubio, Nuria Abril de la Fuente E, Borrás MD, Rubio M, Abril N. Ulipristal Acetate in Myomectomy Optimization in an Infertile Patient with Giant Myomas. Case Reports in Medicine. 2016; 2016, Article ID 5135780. https://doi.org/10.1155/2016/5135780. aproape de vasele de sânge uterine homolaterale și în vecinătatea colului uterin. Volumul total al uterului a fost de 28 27 22 cm. După chiuretaj, s-a solicitat RMN pentru a confirma dimensiunea și localizarea mioamelor. Deoarece pacienta dorea să rămână însărcinată, a fost luată în considerare o miomectomie. UPA (5 mg pe zi) a fost administrat pe o perioadă de 8 săptămâni ca tratament preoperator, după care am observat prin examinare ecografică că diametrele ambelor mioame au scăzut în dimensiune de la 20 la 18,4 cm (cel din fundul uterin) și la 17,8 cm (cel de pe peretele anterior stâng). Examenul ecografic a fost sugestiv pentru degenerarea hialină a mioamelor. Pacienta a raportat amenoree și am observat o creștere a nivelului hemoglobinei de 1,2 g/dl și a hematocritului de 1,9% în această perioadă. Pacientei i s-a efectuat o miomectomie prin incizie Pfannenstiel, fără pierderi de sânge. Enuclearea fibromului a fost extrem de ușoară deoarece am găsit un unghi optim de clivare pentru decapsulare. Am realizat extirparea completă a ambelor mioame, fără a fi nevoie să accesăm cavitatea endometrială. Recuperarea postoperatorie a fost satisfăcătoare și am observat o scădere a nivelului hemoglobinei de 1,7 g/dl și a hematocritului de 3,9%. După introducerea terapiei marțiale orale (80 mg pe zi) timp de 2 luni, pacienta a înregistrat o creștere a nivelului hemoglobinei și a hematocritului de 2,9 g/dl și, respectiv, 10%. Analiza anatomopatologică a confirmat faptul că mioamele au avut diametrul de 13 și respectiv 11 cm și au avut o greutate de 567 g și, respectiv, 430 g. La o lună după operație, mărimea uterului a fost de 7,7 7,6 4,7 cm măsurată prin ecografie vaginală. Am observat o cicatrice postoperatorie de 2,5 cm în partea anterioară a uterului. Am sfătuit pacienta să evite sarcina în următoarele 9 luni. La șase luni de la inițierea eforturilor de a rămâne însărcinată, pacienta a obținut-o spontan. Sarcina a fost bine controlată și fără complicații. Secțiunea cezariană electivă în săptămâna 39 a încheiat perioada de gestație, dând naștere unei fetițe care cântărea 3.390 g, cu scor Apgar 10/10. Discuții Obiectivul principal al tratamentului farmacologic recomandat înainte de miomectomie este de a recupera 22

funcția uterului, în special la pacientele care doresc să rămână gravide. Acest lucru poate fi realizat prin controlul sângerării și reducerea dimensiunii mioamelor, care la rândul lor îmbunătățesc simptomatologia și calitatea vieții pacientelor. În cazul clinic descris aici, reducerea dimensiunii mioamelor și controlul sângerării înainte de intervenția chirurgicală au fost esențiale având în vedere impactul dimensiunii mioamelor asupra cavității endometriale. Durata și complexitatea intervenției chirurgicale, precum și cicatricea rezultată, au fost probabil reduse prin tratamentul cu UPA, subliniind beneficiile importante oferite de acest medicament. Pacienta nu a raportat nicio reacție adversă și a rămas gravidă la scurt timp și fără complicații după perioada de repaus recomandată. Tratamentul cu UPA s-a dovedit sigur, deoarece nu compromite în niciun moment fertilitatea pacientei și nu au fost descrise efecte teratogene după întreruperea tratamentului. 6 8 Antagoniștii GnRH au fost singurul tratament indicat pentru miomatoză uterină până de curând, dar pacientele au putut experimenta bufeuri și decalcifierea oaselor după tratamente mai lungi de 2 3 luni datorită supresiei nivelului de estrogen. 5 Dispozitivul intrauterin cu levonorgestrel a fost, de asemenea, utilizat pentru a controla eficient sângerarea, dar nu are un efect pe termen scurt asupra dimensiunii miomului. 3 În plus, utilizarea sa nu este aprobată, iar la pacientele cu mioame submucoase nu este recomandată, având o rată ridicată de expulzare. Utilizarea UPA este o opțiune promițătoare în tratamentul mioamelor, deoarece s-a constatat controlul metroragiei și diminuarea dimensiunii mioamelor în câteva săptămâni, fără efecte secundare relevante. UPA s-a dovedit, de asemenea, sigur din punct de vedere al sănătății reproducerii. Concluzii Cazul clinic prezentat aici evidențiază efectele benefice ale UPA în controlul și tratamentul preoperator al mioamelor. Îmbunătățirea anemiei reflectă un control adecvat al menometroragiei, amenoreea raportată de pacientă începând din primele zile după administrarea de UPA. Reducerea remarcabilă a mărimii mioamelor a permis optimizarea intervenției chirurgicale, deoarece a redus suprafața peretelui uterin implicat. A fost găsit un unghi optim de clivaj pentru enucleare și pierderea de sânge a fost redusă în timpul miomectomiei. Timpul scurs în eforturile de a obține sarcina a scăzut remarcabil, la doar 6 luni după miomectomie. Sarcina a fost standard ca durată și s-a soldat cu un făt sănătos cu greutate normală. În concluzie, raportăm un impact foarte favorabil al tratamentului cu UPA înainte de miomectomie la femeile aflate la vârsta fertilă, deoarece ameliorează simptomatologia clinică a mioamelor în perioada preoperatorie, facilitează și optimizează intervenția chirurgicală și atinge obiectivul unor perspective mai bune referitor la concepție pentru pacientă. Bibliografie 1. Bulun SE. Uterine fibroids. The New England Journal of Medicine. 2013;369(14):1344-1355. 2. Guo XC, Segars JH. The impact and management of fibroids for fertility: an evidence-based approach. Obstetrics & Gynecology Clinics of North America. 2012;39(4):521-533. 3. Islam MS, Protic O, Giannubilo SR, et al. Uterine leiomyoma: available treatments and new possible therapeutic options. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2013; 98(3):921-934. 4. Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. The New England Journal of Medicine. 2012;366(5):409-420. 5. Donnez J, Tomaszewski J, V azquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. The New England Journal of Medicine. 2012;366(5):421-432. 6. Monléon J, Martínez-Varea J, Galliano D, Pellicer A. Successful pregnancy after treatment with ulipristal acetate for uterine fibroids. Case Reports in Obstetrics and Gynecology. 2014; Article ID 314587, 3 pages. 7. Wdowiak A. Pre-treatment with ulipristal acetate before ICSI procedure: a case report. PrzegladMenopauzalny. 2013;17(6):496-500. 8. Luyckx M, Squifflet JL, Jadoul P, Votino R, Dolmans MM, Donnez J. First series of 18 pregnancies after ulipristal acetate treatment for uterine fibroids. Fertility and Sterility. 2014;102(5):1404-1409. interviu 23

Raze de Lună din Mongolia în România, pe acorduri de cântec și culoare Dr. Sarantuya Gayabazar este o doamnă cu trăsături asiatice, nume poetic Raze de lună, cu o voce de privighetoare și talent la pictură. Medicul ginecolog Sarantuya a venit din îndepărtata Mongolie în România în anul 1992, cu o bursă de studiu pentru specializare în obstetrică-ginecologie. A făcut secundariatul la spitalul Polizu din Capitală, tot acolo și studiul pentru doctorat și până la urmă a rămas aici. Pe lângă cariera ă, și-a găsit timp să-și întrețină pasiunile, având diverse apariții muzicale, pictând tablouri, fără să-și neglijeze însă familia (soțul și cei doi copii). Dacă ar fi să renunțe vreodată la medicină, ar alege muzica. De ce ați ales ginecologia? Pentru că am vrut să lupt pentru sănătatea mamelor, a femeilor. Femeia ocupă rolul cel mai important în familie și societate, pot să spun că în spatele unui bărbat puternic întotdeauna se află o femeie înțeleaptă. interviu 24 Originea și educația mongoleză se observă în munca dvs. atât în medicină, cât și în pictură și muzică. Mongolia e țara de suflet, România țara în care trăiți. Ce v-a determinat să vă stabiliți în România? Mongolia este o țară foarte frumoasă, avem istorie frumoasă cu imperiul lui Ghinghis Khaan, tradiție cu totul specială, oameni cu suflet bun. Mongolii apreciază foarte mult respectul, onestitatea și sinceritatea. Educația pe care mi-au dat-o părinții mei, școala din Mongolia, tradiția bună îmi dau tărie să realizez lucruri bune și de calitate. Însă pentru viitorul copiilor noștri am rămas în România. Am lucrat 8 ani la spitalul Polizu din București. Am prins profesori foarte buni: Prof. Eu consider că muzica, pictura și medicina sunt o îmbinare foarte frumoasă. Muzica și pictura sunt arte valoroase, iar medicina este tot o artă, poate cea mai importantă artă din omenire. Dr. Sarantuya Gayabazar Dan Alexandrescu, Prof. Vasile Luca conducătorul științific al doctoratului meu, Prof. Bănceanu, Prof. N. Suciu și alți doctori buni. Colectivul mi-a plăcut foarte mult. Nu numai Medicina e bună, ci în general școala românească este foarte bună, de aceea am ales să ne stabilim aici. Din 2004 am înființat un cabinet de Obstetrică Ginecologie (Lady Medical Centre), ulterior CMI dr. Gayabazar Sarantuya, pe care îl am în prezent și am decorat cabinetul cu 4 5 dintre tablourile mele. Fiindcă ați pomenit de tablouri, de când aveți pasiunea pentru pictură? În 2007 2008 când am vizitat în Franța și Italia marele muzee Luvru, Vatican, a început pasiunea pentru pictură. Iar în mai 2008 am realizat prima pictură în ulei pe pânză. Am 15 picturi în ulei pe pânză, diverse flori,

natură statică, păsări, elefanți. Pictura îmi conferă o stare de meditație, relaxare, iar la finalul lucrării o mare satisfacție. Nu pictez ca să vând, nici nu îmi permite timpul. Profesia mea principală este cea de medic, căreia îi dedic mult timp. Am oferit cadou 3 4 picturi celor dragi. Pictura este al doilea hobby. Cândva aș dori să am o expoziție cu picturile mele, dar trebuie să-mi fac timp pentru asta. Și dacă îmi fac timp pentru pictură, atunci trebuie să pictez ceva cu semnificații de bun augur, de exemplu, natura statică cu fructe colorate, orhideea care semnifică eleganță și longevitate, elefanții care aduc noroc, armonie și viață lungă etc. Îmi plac culorile vesele: verde, orange, albastru și roz și folosesc în picturile mele culori intense. Pentru pictură însă îmi rezerv timp numai în weekend mai ales iarna, între 3 7 ore, fiindcă pentru a realiza o lucrare am nevoie de 3 4 luni. Pictura este o muncă delicată și grea. Îmi iubesc toate picturile, sunt rezultatul muncii mele, dar lucrarea cu papagalii mei Azaa și Tara pe care am pictat-o anul trecut în ianuarie este de departe preferata mea. Un fapt inedit este că pictați și pe cutii. E diferită tehnica față de tablou? Întotdeauna mi-a plăcut și am apreciat manopera unor obiecte. Tatăl meu era inginer, dar în timpul liber făcea lucruri manuale deosebite și diverse folosind lemn, pietre, fier, picturi, bijuterii. Într-o zi soțul meu mi-a adus niște cutii simple din lemn, așa că le-am pictat. Picturile pe lemn sunt mai rapide, se usucă mai repede, vopseaua nu are un miros ca cea de pe picturile în ulei pe pânză. Dacă la capitolul pictură vă aflați la început de drum, în privința muzicii sunteți deja cântăreață cu renume în țara natală... Am început să cânt la vârsta de 7 ani cu sora mea, am participat la multe competiții, unde am primit și medalii. Eu nu pot să-mi imaginez viața fără muzică. Pentru mine, muzica este o exprimare, emoție, bucurie și mândrie. Am interpretat în Mongolia în timpul studenției 5 cântece scrise de compozitori mari, două dintre ele au fost hituri în anii 80 90 la noi. În Mongolia am participat la foarte multe concerte și la televiziuni încă din copilărie. Vara aceasta, când am fost în vacanță acasă, m-au invitat două televiziuni. În România, în perioada 1998 2017 am fost invitată la 18 emisiuni televizate. Ce fel de muzică interpretați în România? Am cântat numai un cântec românesc în 2001, scris de compozitorul Ionel Tudor și soția sa Andreea pentru mine, Iubire de ieri". În anul 1996 am realizat în 4 luni cântecele mele de suflet, scrise de mine (versuri și muzica) pe care le-am pus apoi într-un album cu 11 piese. La albumul respectiv am colaborat cu compozitorii Ionel Tudor și Zsolt Kerestely. În general, cântecele mele sunt romanțe și operete. Dacă ar fi însă să spun care e piesa mea preferată, este primul cântec al meu, Lumea leagănului mamei, care a fost hit în Mongolia. Intrepretez des acest cântec. Vă inspiră ceva anume din viața profesională în pictură și muzică? Meseria de medic ginecolog este delicată, de aceea mare parte din cântecele mele sunt gingașe, sunt despre mamă și copil, picturile mele sunt cu diverse flori cu culori plăcute. Meseria de medic influențează creația artistică. Omul are multe capacități și potențial, nu e făcut pentru un singur lucru anume. În general meseria de medic este o profesie frumoasă și grea. Noi, doctorii lucrăm cu bolile și suferințele oamenilor. După părerea mea un hobby în timpul liber te ajută să te echilibrezi fizic și psihic. Interviu realizat de Alexandra Mănăilă Muzica și pictura îmi aduc surplus de relaxare, energie și satisfacție. interviu 25

ESHRE 2019 23 26 iunie Organizator: European Society of Human Reproduction and Embriology Locație: Viena, Austria 29th World Congress on Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 12 16 octombrie Organizator: International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG) Locație: Berlin, Germania World Congress of Perinatal Medicine 11 14 septembrie Organizator: World Association of Perinatal Medicine Locație: Istanbul, Turcia Al XIII-lea Congres Național de Medicină Perinatală 26 28 septembrie Organizator: Societatea de Obstetrică și Ginecologie din România, Societatea Română de Medicină Fetală și Neonatală Locație: Cluj-Napoca 13th Congress of the European Society of Gynecology 16 19 octombrie Organizator: European Society of Gynecology Locație: Viena, Austria Conferința Națională de Medicina Sexualității Ediția a XIX-a 25 27 octombrie Organizator: Asociaţia pentru Medicina Sexualităţii din România Locație: Poiana Brașov calendar 26