HEPATITA CRONICÃ VIRALÃ B O PROBLEMÃ ÎNCÃ ÎN ACTUALITATE LA COPIL

Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat., Ia[i Luiza 21 Pohaci-Antonesei vol. 114, nr. et 3 al. MEDICINÃ INTERNÃ - PEDIATRIE ARTICOLE ORIGINALE HEPATITA CRONICÃ VIRALÃ B O PROBLEMÃ ÎNCÃ ÎN ACTUALITATE LA COPIL Luiza Pohaci-Antonesei, Livia Bratu, Tania Rusu, Evelina Moraru Universitatea de Medicinã ºi Farmacie Gr.T. Popa Iaºi Facultatea de Medicinã Clinica a II -a Pediatrie Spitalul Clinic de Urgenþe pentru Copii Sf. Maria Iaºi CHRONIC HEPATITIS B STILL A PROBLEM IN CHILDREN (Abstract): Vaccination of the newborns and adolescents had impact on the incidence of acute and chronic infection with hepatitis B virus (HBV) in children. After a decade of this national program application, authors proposed to study the epidemiologic dynamics of chronic infection with HBV in this interval, compared with the previous period, prior to vaccination. Key words: HEPATITIS B, VACCINATION, CHILDREN Incidenþa infecþiei cronice cu VHB a rãmas încã medie în þara noastrã, deºi din octombrie 1995 se practicã vaccinarea nou-nãscuþilor în primele zile dupã naºtere. Prevalenþa AgHBs este, dupã datele epidemiologice recente, de aproximativ 6%. Supravegherea epidemiologicã a infecþiei cronice cu VHB în România implicã depistarea unor tendinþe epidemice, identificarea contacþilor care au nevoie de profilaxie post- -expunere, definirea modalitãþilor de transmisie, tratamentul formelor cronice active. Riscurile de apariþie a copilului infectat sunt însã departe de a fi rezolvate, în condiþiile în care vaccinarea la naºtere nu este completatã cu mãsuri specifice speciale, imunoprofilaxia pasiv-activã. Progrese semnificative au marcat atitudinea practicã a medicilor în abordarea infecþiei cronice cu virus hepatitic B la adulþi ºi copii (1,2). Schemele terapeutice aplicate în ultima decadã pentru eficientizarea rãspunsului terapeutic antiviral au avut însã rezultate care pot fi etichetate ca dezamãgitoare (maxim 3 % rãspuns virusologic susþinut). La aproape 35 de ani de când dr. Baruch S. Blumberg a fost recompensat cu Premiul Nobel pentru Fiziologie ºi Medicinã, datoritã descoperirilor concerning new mechanisms for the origin and dissemination of infectious diseases ºi pentru descrierea AgHBs, vaccinarea nu a rezolvat în totalitate problemele, deºi a avut efecte benefice considerabile în multe zone ale lumii. Primele descrieri ale mecanismului de replicare al VHB au fost publicate de William Robinson în 197, când în virioni extracelulari s-a descoperit ADN-polimerazã. În 1982, Jesse Summer ºi Bill Mason au descris ADN-ul circular dublu catenar, revers- -transcriptaza. Anul 1986 a însemnat anul introducerii primului vaccin obþinut prin inginerie geneticã vaccin recombinant VHB (3,4,5). În epoca actualã de aplicare clinicã a noilor analogi nucleozidici la adult, existã studii limitate de utilizare a acestora ºi la copii. Pe plan mondial cercetãtorii se concentreazã asupra unui aspect esenþial ºi insuficient exploatat: utilizarea resurselor imune ale gazdei. Focalizarea cercetãrilor pe terapia imunologicã implicã ºi cunoaºterea perfectã a 738

Hepatita cronicã viralã B o problemã încã în actualitate la copil nuanþelor rãspunsului imunologic al gazdei, pentru a identifica etapele þintã pentru controlul total asupra infecþiei cu VHB (eradicarea infecþiei) (6,7). Sistemul imun al copilului are multe particularitãþi ºi în aceste condiþii infecþia trece prin etape în care toleranþa imunã caracteristicã în primii ani dupã infecþie, poate trece în faza de interacþiune organism-gazdã, moment în care leziunile hepatice devin active. Imunosupresia, autoimunitatea, comorbiditãþile infecþioase, toxice sau metabolice pot surprinde organismul vulnerabil al copilului (8,9). Sunt elucidate astãzi modalitãþile evolutive (particulare ºi variate) în istoria naturalã sau în cursul intervenþiilor terapeutice, în anumite etape ale vieþii, în relaþie strânsã în special cu vârsta la care s-a contractat infecþia cu VHB. Hepatologii au o viziune globalã asupra diferenþelor evolutive ale infecþiei cronice cu VHB în relaþie cu vârsta la infestare. În pediatrie, aspectele clinico-evolutive ale hepatitei B se prezintã astãzi sub noi paradigme, în relaþie cu aplicarea terapiei antivirale sau atitudinii profilactice globale (1). În România, eforturile multidisciplinare pot fi evocate ca succese, controverse dar si deficienþe. Am efectuat un studiu retrospectiv si prospectiv, în Clinica a II -a Pediatrie UMF Iaºi, în perioada 1995-29, prin care am studiat dinamica epidemiologiei hepatitei cronice virale B ºi alte obiective. OBIECTIVE Obiectivele studiului au fost: prelucrarea parametrilor demografici reprezentativi pentru a caracteriza particularitãþile de contactare a infecþiei virale hepatitice B, factorii de risc, populaþia susceptibilã, corelaþii între parametrii edificatori pentru aprecierea dinamicii fenomenului; aprecierea modalitãþilor de debut ºi circumstanþelor clinico-biologice evolutive utile în elaborarea diagnosticului pozitiv perfectarea unui arbore decizional logic în formularea diagnosticului diferenþial ºi precizarea comorbiditãþilor; aprecieri asupra terapiei, evoluþiei, toleranþei ºi rezultatelor terapeutice la intervale variabile; elaborarea unor concluzii generale practice. MATERIAL ªI METODÃ Lotul de studiu a cuprins 159 de copii internaþi în Clinica II Pediatrie a Spitalului Clinic de copii Sf.Maria Iaºi în perioada 24-29, diagnosticaþi cu hepatitã cronicã cu VHB. Criterii de selecþie ºi includere în lot: Criterii generale: argumente clinice si biologice de diagnostic pozitiv pentru hepatita cronicã cu VHB, Ag HBs pozitiv peste ºase luni interval. Criterii speciale: AgHBe-/AgHBe+, seroconversia HBe sau apariþia tulpinilor mutante, viremia ADN-VHB, puncþia biopsie hepaticã (PBH) sau Fibroscan. Observarea minim 6 luni ºi supravegherea prin internãri periodice în clinicã. Complianþa familiei. Urmãrirea bolnavilor s-a realizat prin studiul retrospectiv al foilor de observaþie clinicã ºi întocmirea unei fiºe cu principalii parametri urmãriþi în dinamica specificã fiecãrui diagnostic ºi tratament individualizat. Criterii de diagnostic Diagnosticul pozitiv a fost stabilit mai puþin pe criterii anamnestico-biologice ºi în special pe criterii biologice ºi serologice. Elemente de reper din anamnezã: motivele internãrii (astenia, durerile abdominale, anorexia, hepatomegalia, icterul sclero-tegumentar, infecþiile respiratorii recidivante, investigarea sindromului de citolizã descoperit în ambulator, copii proveniþi din mame infectate VHB); vârsta, sexul, mediul de provenienþã al bolnavilor (instituþionalizarea, polispitalizarea); 739

Luiza Pohaci-Antonesei et al. antecedente personale patologice reprezentate de transfuzii de sânge în antecedente (în special înainte de 199), tratamente injectabile repetate, intervenþii chirurgicale, tratamente stomatologice, statusul nutriþional, co-infecþii virale, deficite imune, boli metabolice; antecedente heredo-familiale motivate de posibilitatea transmiterii infecþiei cu VHB de la mama infectatã sau infecþia intrafamilialã (orizontalã) (11,12); hepatita viralã acutã în antecedente. Criteriul clinic s-a apreciat starea generalã, febra, astenia, hepatosplenomegalia ºi eventualele semne extrahepatice. Criteriile biologice au fost reprezentate de studiul sindroamelor fiziopatologice hepatice care au permis stabilirea diagnosticului pozitiv ºi urmãrirea în dinamicã a evoluþiei, complicaþiilor ºi ameliorãrii sub terapie. Probele biologice s-au efectuat la diagnostic, dupã instituirea tratamentului ºi apoi în dinamicã, sãptãmânal în primele 4 sãptãmâni, apoi lunar. S-au determinat parametrii hematologici (hemoleucotrombograma), enzimele hepatocitare (ALT, AST, LDH) de apreciere a citolizei, gammaglutamiltranspeptidaza, fierul seric, enzimele pancreatice, parametrii sindromului hepatopriv (serinele, colinesterazele, timpul Quick, fibrinogenul), rãspunsul imunologic (gamaglobulinele, markerii de autoimunitate) si valoarea bilirubinei, colesterolului, lipidelor ºi lipidograma. Criteriile serologice s-au apreciat prin teste calitative enzimatice ELISA sau RIBA (determinarea AgHBs, Ac anti HBs, AgHBe, Ac anti HBe, Ac anti HBc de tip IgM, ºi IgG, Ac anti VHD ) (3). Prin protocoalele individuale s-au urmãrit în etape markerii serologici la iniþierea tratamentului, la 3 luni de la începerea tratamentului, la finalul tratamentului ºi la 6 luni de la terminarea acestuia. REZULTATE ªI DISCUÞII În perioada 1995-23 au fost internaþi cu hepatitã viralã cu VHB ºi co-infecþii, 443 copii. În perioada 24-29 au fost internate 158 cazuri, ceea ce aratã în mod cert beneficiile vaccinãrii. În perioada 1979-1994 au fost diagnosticaþi 18 pacienþi, iar în perioada 1995- -23 au fost 356 de cazuri noi. Din prezentul lot de studiu, 69 de copii au fost diagnosticaþi înainte de anul 24, în peri- Fig. 1. Etiologia infecþiilor cronice hepatitice Fig. 2. Repartiþia pacienþilor în funcþie anul primei infecþii 74

Hepatita cronicã viralã B o problemã încã în actualitate la copil 1996-23 -1 ani 39% 24-29 -1 ani 26% 61% 74% Fig. 4. Repartiþia cazurilor în funcþie de vârsta la diagnosticare oada 24-29 fiind diagnosticaþi 89 de copii. Dupã anul 25 se remarcã tendinþa de scãdere a fenomenului (hepatita cronicã B). Dacã înainte de 24 predominau pacienþii diagnosticaþi la vârste sub 1 ani, în perioada 24-27 cei mai mulþi pacienþi aparþin grupei de vârsta de peste 1 ani. În legãturã cu dinamica grupelor de vârstã se poate remarca o menþinere a infecþiei la vârstã micã prin riscul infecþiei transmise Fig. 3. Infecþia viralã B - pe grupe de vârstã de la mamele viremice. În funcþie de vârsta la diagnostic se mai poate remarca vulnerabilitatea grupei -5 ani, perioada în care, se ºtie, existã riscul cel mai mare (pânã la 9%) de cronicizare a contactãrii infecþiei. În intervalul de timp 1996-29, dupã începerea vaccinãrii tuturor nou-nãscuþilor, riscul pentru infecþie la vârstã micã se menþine aparent surprinzãtor. La cazurile studiate vaccinarea a fost corectã logistic. Calea de infectare a fost în special de la mamele cu infecþie cronicã B; multe dintre ele nu se ºtiau purtãtoare de virus. Din totalul copiilor infectaþi în aceste perioade cazurile prin transmitere verticalã reprezintã aproximativ 2%. În funcþie de dinamica natalitãþii se poate estima riscul acestei transmisii, tendinþã care va putea fi stopatã doar printr-o profilaxie completã, care implicã vaccinarea corectã, administrarea de imunoglobulinã specificã ºi asta din prima zi de viaþã. 25 218 2 15 128-5 an i 1 6-1 a ni 5 56 45 21 38 1996-2 3 24-29 -5 ani 6-1 a ni > 1 a ni Fig. 5. Studiu cazuistic. 741

Luiza Pohaci-Antonesei et al. 35 3 25 2 15 1 5 293 21 1 38 45 19 96-2 3 2 4-2 9 Cop ii in fectati cu HVB Mame cu Ag HBs (+)??? Fig. 6. Cazuri de infecþie cu HVB prin transmitere verticalã CONCLUZII 1. Vaccinarea împotriva hepatitei B la nou nãscuþi a determinat o scãdere semnificativã statistic a numãrului de cazuri la vârsta -5 ani de la 1,72% la 5,15 % ºi la vârsta 6-1 ani de la 34,98% la 21,97%. 2. În ciuda vaccinãrii, mai existã cazuri de infecþie cronicã la vârstã micã datoritã deficienþelor epidemiologice reprezentate de lipsa programului de depistare a markerilor de infecþie cu VHB la femeile însãrcinate ºi datoritã limitelor programelor de imunoprofilaxie activ-pasivã. Dupã naºtere se impune asocierea imunoglobuline specifice la vaccinare la,2,18,16,14,12,1,8,6,4,2,924 883,1 767227 1996-23 24-29 Fig. 7. Creºterea ratei transmiterii verticale a hepatitei cronice cu VHB nou-nãscuþii cu risc, metodã consideratã standard pe plan mondial ºi care ar putea controla mai eficient infecþia. 3. Interzicerea alãptãrii a fost mulþi ani o strategie importantã de stopare a transmisiei infecþiei. 4. Academia Americanã de Pediatrie recomandã alãptarea dupã profilaxia pasiv- -activã! 5. Seroprotecþia post vaccinalã este mai bunã la cei alimentaþi natural (Ac anti HBs la un an 8,9% vs. 73,2% vaccin ºi 9,9% vs 9,3% vaccin plus IGVB) 6. Nu vor alãpta mamele care primesc terapie antiviralã complexã. BIBLIOGRAFIE 1. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B (AASLD practice guidelines). Hepatol 21; 34: 1225 1241. 2. Schweitzer IL, Dunn AEG, Peters RL. Viral hepatitis B in neonates and infants. Am J Med 1973; 55: 762 771. 3. *** Committee on Infectious Diseases: Prevention of hepatitis B virus infections. Pediatrics 1985; 75: 362 364. 4. Moraru E. Hepatita cronicã postviralã la copil. Iaºi: Polirom, 2. 5. Yu AS, Cheung RC, Keeffe EB. Hepatitis B vaccines. Clin Liver Dis 24; 8: 283 3. 6. Broderick A, Jonas MM. Management of hepatitis B in children. Clin Liver Dis 24; 8: 387 41. 7. Nair PV, Weissman JY, Tong MJ et al. Efficacy of hepatitis B immune globulin in prevention of perinatal transmission of the hepatitis B virus. Gastroenterol 1984; 87: 293 298. 8. Mazal JA. Passive-active immunization of neonates of HbsAg positive carrier mothers: preliminary observations. Br Med J 1984; 288: 513 516. 9. Jonas MM. Breastfeeding by hepatitis B virus-infected women. Liver Internat 29; 29 (s1): 133-139. 1. *** Committee on Infectious Diseases. Universal hepatitis B immunization [correction notice appears in Pediatrics 1992; 9: 715]. Pediatrics 1992; 89: 795 8. 11. Hall CB, Halsey NA. Control of hepatitis B: to be or not to be? Pediatrics 1992; 9: 274 277. 12. McQuillan GM, Townsend TR, Johnannes CB et al. Prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus: the sensitivity, specificity, and predictive value of the recommended screening questions to detect high-risk women in an obstetric population. Am J Epidemiol 1987; 126: 484 491. 742