ANEXA I LISTA CU DENUMIRILE COMERCIALE, FORMA FARMACEUTICĂ, CONCENTRAŢIA (CONCENTRAŢIILE) PRODUSULUI MEDICAMENTOS, CALEA DE ADMINISTRARE, SOLICITANTUL, TITULARUL AUTORIZAŢIEI DE INTRODUCERE PE PIAŢĂ ÎN STATELE MEMBRE 1
Stat membru Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă Austria IVAX Pharmaceuticals UK Belgia IVAX Pharmaceuticals UK Cipru IVAX Pharmaceuticals UK Republica Cehă Danemarca Solicitant Denumire inventată Concent raţie IVAX Pharmaceuticals UK Formă farmaceutică Cale de administrare Conţinut (concentraţie) Pulairmax 100µg Dosis 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme Pulver zur Inhalation Pulairmax 200µg Dosis 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme Pulver zur Inhalation Pulairmax 400µg Dosis 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme Pulver zur Inhalation Pulairmax 100µg 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme inhalatiepoeder Pulairmax 200µg 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme inhalatiepoeder Pulairmax 400µg 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme inhalatiepoeder Pulairmax 100 µg 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme Σĸóvη για εισπνοή Pulairmax 200 µg 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme Σĸóvη για εισπνοή Pulairmax 400 µg 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme Σĸóvη για εισπνοή Pulamax 100µg Prášek 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme k inhalaci Pulamax 200µg Prášek 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme k inhalaci Pulamax 400µg Prášek 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme k inhalaci Pulairmax 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme IVAX Pharmaceuticals UK Pulairmax 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme 2
Stat membru Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă Albert Basin, Royal Docks Estonia IVAX Pharmaceuticals UK Finlanda IVAX Pharmaceuticals UK Germania IVAX Pharmaceuticals UK Grecia IVAX Pharmaceuticals UK Solicitant Denumire inventată Concent raţie Formă farmaceutică Cale de administrare Conţinut (concentraţie) Pulairmax 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme Pulairmax 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme Pulairmax 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme Pulairmax 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme Pulairmax 100 µg inhalaatiojauhe Pulairmax 200 µg inhalaatiojauhe Pulairmax 400 µg inhalaatiojauhe Pulairmax 100 Mikrogramm/Dosis Pulver zur Inhalation Pulairmax 200 Mikrogramm/Dosis Pulver zur Inhalation Pulairmax 400 Mikrogramm/Dosis Pulver zur Inhalation Pulairmax 100 µg Κόνις για εισπνοή Pulairmax 200 µg Κόνις για εισπνοή Pulairmax 400 µg Κόνις για εισπνοή 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme 3
Stat membru Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă Irlanda IVAX Pharmaceuticals UK Italia IVAX Pharmaceuticals UK Letonia IVAX Pharmaceuticals UK Lituania IVAX Pharmaceuticals UK Luxemburg IVAX Pharmaceuticals UK Malta IVAX Pharmaceuticals UK Solicitant Denumire inventată Concent raţie Formă farmaceutică Cale de administrare Conţinut (concentraţie) Pulairmax 100 µg 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme Inhalation Powder Pulairmax 200 µg Inhalation Powder 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme Pulairmax 400 µg 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme Inhalation Powder Pulairmax 100 polvere 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme per inalazione Pulairmax 200mcg 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme polvere per inalazione Pulairmax 400mcg 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme polvere per inalazione Pulairmax 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme Pulairmax 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme Pulairmax 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme Pulairmax 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme Pulairmax 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme Pulairmax 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme Pulairmax 100 µg 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme poudre pour inhalation Pulairmax 200 µg poudre pour inhalation 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme Pulairmax 400 µg 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme poudre pour inhalation Pulairmax 100 µg Trab 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme li jittiehed bin-nifs 4
Stat membru Ţările de Jos Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă Solicitant Denumire inventată Concent raţie IVAX Pharmaceuticals UK Norvegia IVAX Pharmaceuticals UK Polonia IVAX Pharmaceuticals UK Portugalia Farmaceuticos, Lda. Lagoas Park, Edificio 1, Piso 3 2740-264 Porto Salvo, Portugalia Republica Slovacă IVAX Pharmaceuticals UK Formă farmaceutică Cale de administrare Conţinut (concentraţie) Pulairmax 200 µg Trab 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme li jittiehed bin-nifs Pulairmax 400 µg Trab 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme li jittiehed bin-nifs Pulmax 100 µg, 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme inhalatiepoeder Pulmax 200 µg, 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme inhalatiepoeder Pulmax 400 µg, 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme inhalatiepoeder Pulaimax 100 µg 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme inhalasjonspulver Pulaimax 200 µg 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme inhalasjonspulver Pulaimax 400 µg 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme inhalasjonspulver PULMAX 100 µg 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme Proszek do inhalacji PULMAX 200 µg 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme Proszek do inhalacji PULMAX 400 µg 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme Proszek do inhalacji Pulmax, 100 µg pó 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme para inalação Pulmax, 200 µg pó 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme para inalação Pulmax, 400 µg pó 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme para inalação Pulmax 100mcg 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme Inhalačný prášok Pulmax 200mcg 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme Inhalačný prášok 5
Stat membru Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă Spania IVAX Pharmaceuticals UK Suedia IVAX Pharmaceuticals UK Solicitant Denumire inventată Concent raţie Formă farmaceutică Cale de administrare Conţinut (concentraţie) Pulmax 400mcg Inhalačný prášok 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme Budesonida TEVA 100 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme microgramos polvo para inhalación EFG Budesonida TEVA 200 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme microgramos polvo para inhalación EFG Budesonida TEVA 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme 400 microgramos polvo para inhalación EFG Pulairmax 100 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 100 micrograme Pulairmax 200 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 200 micrograme Pulairmax 400 µg Pulbere de inhalat Inhalatorie 400 micrograme 6
ANEXA II CONCLUZIILE ŞTIINŢIFICE ŞI MOTIVELE SUSPENDĂRII AUTORIZAŢIILOR DE INTRODUCERE PE PIAŢĂ ŞI ALE REFUZULUI ACORDĂRII AUTORIZAŢIILOR DE INTRODUCERE PE PIAŢĂ 7
CONCLUZII ŞTIINŢIFICE REZUMATUL GENERAL AL EVALUĂRII ŞTIINŢIFICE PENTRU PULAIRMAX ŞI DENUMIRILE ASOCIATE (vezi Anexa I) Budesonid este un glucocorticoid utilizat pentru tratamentul astmului, rinitei neinfecţioase (inclusiv febra fânului şi alte alergii) şi pentru tratamentul şi prevenirea polipozei nazale. Solicitantul, Norton Healthcare., a dezvoltat un nou inhalator de pulbere uscată cu doze multiple, acţionat de respiraţie (MDPI Pulairmax) care conţine budesonid 100 µg, 200 µg şi 400 µg/doză (de 200, 100 şi respectiv 50 de doze). Acest produs a fost prezentat conform articolului 10 alineatul (3) din Directiva 2001/83/CE ca o aplicaţie hibridă, deoarece echivalenţa era susţinută prin studii clinice, datorită acţiunii locale şi aplicării locale a produsului, în loc de studii farmacocinetice convenţionale. Acest produs se susţine că prezintă asemănări esenţiale cu Pulmicort Tubuhaler (AstraZeneca). În timpul procedurii de 60 de zile a Grupului de coordonare a procedurilor descentralizate şi de recunoaştere reciprocă (uz uman) (CMD(h)), autorităţile de reglementare din Belgia, Germania, Grecia, Spania, Italia, Malta, Ţările de Jos şi Suedia au considerat că produsul prezintă, din punct de vedere al calităţii, eficacităţii şi siguranţei, un potenţial risc semnificativ pentru sănătatea publică. Următoarele probleme au fost ridicate în legătură cu această solicitare. 1) Echivalenţa in vitro a formelor farmaceutice de 100 µg, 200 µg şi 400 µg în comparaţie cu Pulmicort nu a fost suficient demonstrată, iar diferenţele dintre forma farmaceutică de 400 µg 50 şi 100 aplicări nu au fost suficient explicate. Luând în considerare faptul că metodele statistice şi limitele de acceptare pentru stabilirea echivalenţei in vitro dintre diferitele inhalatoare cu pulbere uscată nu sunt definite în mod clar, CHMP a considerat că datele in vitro înaintate de către solicitant nu au fost suficiente pentru a asigura raportul terapeutic dintre Pulairmax şi iniţiatorul Pulmicort Turbuhaler, datorită complexităţii celor două dispozitive de administrare diferite. Pulairmax şi Pulmicort Turbuhaler diferă în mod semnificativ în ceea ce priveşte designul şi principiul generării de aerosoli. CHMP consideră că sunt necesare date privind depunerea pulmonară şi expunerea sistemică a pacienţilor cu forţe inspiratorii diferite sau a voluntarilor sănătoşi care mimează inspiraţia acestor pacienţi, având în vedere faptul că cele două dispozitive sunt diferite din punctul de vedere al dependenţei de debitul de aer. În ceea ce priveşte diferenţele dintre forma farmaceutică de 400 µg 50 şi de 100 aplicări, solicitantul a oferit rezultate doar pentru un lot de 100 aplicări, utilizând noul dispozitiv NB7/2, dar nu şi pentru lotul de 50 aplicări. CHMP consideră că solicitantul nu a demonstrat performanţele echivalente dintre formele farmaceutice de 50 şi de 100 de aplicări ale produsului. 2) Designul şi rezultatele studiilor clinice au fost considerate a fi insuficiente pentru a demonstra echivalenţa terapeutică dintre Pulairmax şi Pulmicort Turbhaler. În plus, CHMP a considerat că a existat o lipsă de sensibilitate a analizei în studiile de echivalenţă terapeutică înaintate, efectuate pe adulţi şi pe copii. CHMP a considerat că solicitantul ar fi trebuit să testeze cel puţin două concentraţii diferite cu ambele dispozitive, deoarece definiţia puterii relative poate fi demonstrată doar prin evaluarea mai multor doze cu fiecare aparat în parte. Adăugarea unui grup placebo în aceste studii nu este necesară deoarece superioritatea budesonidului faţă de placebo a fost demonstrată pe larg în diferitele studii publicate. Concordanţa dintre îmbunătăţirile peste valoarea iniţială observate în studiile înaintate şi în literatură nu au fost surprinzătoare, datorită curbei plate răspuns-doză. Din păcate, sugestia unui răspuns-doză între regimurile cu 100 µg şi 400 µg bd de Pulairmax nu a fost considerată dovadă a sensibilităţii analizei, deoarece aceasta trebuie demonstrată în cadrul studiilor individuale pentru a evita confuzia cauzată de evaluarea unor populaţii diferite în fiecare studiu. 8
În ceea ce priveşte studiul de provocare bronşică, a fost suficient de sensibil pentru a confirma că produsele nu sunt echivalente şi arată o tendinţă de superioritate. Aceasta întăreşte opinia CHMP că acest produs nu este echivalent din punct de vedere terapeutic la toate populaţiile de pacienţi. CHMP a observat că în dezvoltarea acestui produs au fost incluse studii cu diferite doze. Totuşi, sensibilitatea analizei de eficacitate a fost demonstrată doar la dozele mici. Studii cu doze mari ar fi trebuit efectuate cu dozele maxime terapeutice pentru a investiga profilul de siguranţă. În ceea ce priveşte demonstrarea echivalenţei la copii, studiul de eficacitate clinică arată aceleaşi deficienţe ca şi studiile pe adulţi, dar, în plus, dozele mici, la care sensibilitatea este cea mai mare, nu au fost testate. Deoarece studiile pe adulţi nu sunt considerate a avea un design valabil, rezultatele obţinute pe adulţi nu pot fi utilizate pentru a susţine demonstrarea echivalenţei la copii. În ceea ce priveşte studiul depunerilor pulmonare, acesta a oferit doar o imagine brută a performanţei testului şi produselor de referinţă, din cauza limitărilor sale. CHMP consideră că informaţiile brute nu conferă siguranţă. La debite intermediare şi mari (60 l/min), care sunt debitele la care dispozitivele prezintă similarităţi mai mari, dispozitivul de referinţă a produs o depunere de 29,8%, iar dispozitivul test o depunere de 25,8%. Diferenţa nu a fost semnificativă statistic datorită numărului limitat de cazuri analizate (n=12). În plus, doza eliberată de Pulairmax şi de Turbuhaler a fost diferită. Pulairmax eliberează aproape toată doza prevăzută pe prospect (aproximativ 200 µg), dar Pulmicort Turbuhaler nu eliberează toată doza prevăzută (aproximativ 160 µg). La debite mici (30 l/minut) diferenţa absolută este de 5,6% (28,3% faţă de 22,7%), dar în termeni relativi, este o diferenţă de 20%. Aceste diferenţe au devenit mai mari când au fost exprimate în micrograme (43,6 µg faţă de 24,2 µg la 30 l/min, ceea ce corespunde unei diferenţe de 45%). 3) Au fost ridicate suspiciuni legate de o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse observate la Pulairmax, lipsa unui studiu robust de siguranţă la copii, lipsa datelor farmacocinetice (expunere sistemică) şi lipsa unui studiu de siguranţă pe termen lung. Datele in vitro arată că Pulairmax prezintă o depunere mai mare, ducând la o expunere mai mare, mai ales la pacienţii cu capacitate inspiratorie scăzută. CHMP a considerat compararea reacţiilor adverse observate în studiile de eficacitate ca fiind un mijloc inadecvat de comparare a profilului de siguranţă dintre Pulairmax şi Pulmicort Turbuhaler, deoarece studiile nu au fost concepute pentru acest lucru. În plus, valorile numerice au arătat o incidenţă superioară a reacţiilor adverse în 4 studii pe adulţi, ceea ce a dus la şi mai multe îndoieli privind pretinsa echivalenţă. În ceea ce priveşte studiul farmacocinetic, angajamentul de a conduce un astfel de studiu nu a fost considerat ca fiind suficient pentru a se aproba acest produs. CHMP a considerat că problema defectelor metodologice în ceea ce priveşte studiul siguranţei la copii (00-BUD-01) rămâne încă nerezolvată. Opinia solicitantului, conform căreia defectele metodologice ale studiului nu afectează rezultatele şi interpretarea, a fost considerată inacceptabilă. Nivelurile iniţiale de cortizol sunt necesare, deoarece jumătate din pacienţi primiseră doze mari de budesonid înainte de introducerea în studiu. Rezulatele finale ale nivelurilor de cortizol nu reflectă în mod obligatoriu efectul acestui tratament studiat. Două tratamente nu pot fi comparate în lipsa rezultatelor iniţiale. În plus, lipsa puterii de comparaţie a profilurilor de siguranţă pe termen scurt dintre tratamente nu a fost comentată de către solicitant. MOTIVELE SUSPENDĂRII ŞI REFUZULUI Întrucât - Pulairmax, pulbere de inhalat de 100 µg, 200 µg şi 400 µg, nu a fost demonstrat cu o metodologie adecvată ca fiind echivalent produsului de referinţă (Pulmicort Turbuhaler) în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa. 9
- raportul risc - beneficiu al Pulairmax pentru posologia recomandată pentru produsul de referinţă este necunoscut. CHMP a recomandat suspendarea autorizaţiei de introducere pe piaţă acordate şi refuzul acordării autorizaţiei (autorizaţiilor) de introducere pe piaţă pentru Pulairmax şi denumirile asociate (vezi Anexa I). 10
ANEXA III CONDIŢIILE RIDICĂRII SUSPENDĂRII 11
CONDIŢIA RIDICĂRII SUSPENDĂRII Autorităţile naţionale competente, coordonate de statul membru de referinţă, asigură îndeplinirea de către titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă a următoarei condiţii: - o evaluare clinică adecvată, care să demonstreze printr-o metodologie adecvată echivalenţa şi siguranţa terapeutică între pulberea pentru inhalaţii Pulairmax de 100, 200 şi 400µg şi Pulmicort Turbuhaler, incluzând studii de siguranţă pe termen scurt şi lung, în termen de 18 luni. 12