Conferința consensuală a ESMO pentru limfomul malign: perspective generale și recomandări cu privire la instrumentele de prognostic în limfomul cu cel

Transcriere

1 Conferința consensuală a ESMO pentru limfomul malign: perspective generale și recomandări cu privire la instrumentele de prognostic în limfomul cu celule B mature și leucemia limfocitară cronică ESMO consensus conference on malignant lymphoma: general perspectives and recommendations for prognostic tools in mature B-cell lymphomas and chronic lymphocytic leukaemia M. Ladetto 1 *, C. Buske 2, M. Hutchings 3, M. Dreyling 4, G. Gaidano 5, S. Le Gouill 6, S. Luminari 7,8, C. Pott 9, A. Zamo 10, E. Zucca 11 și membrii comisiei conferinței consensuale ESMO privind limfomul 1 Hematology Division, Azienda Ospedaliera Santi Antonio e Biagio e Cesare Arrigo, Alessandria, talia; 2 Comprehensive Cancer Center Ulm and Department of nternal Medicine, nstitute of Experimental Cancer Research, University Hospital, Ulm, Germania; 3 Department of Hematology, Rigshospitalet, Copenhaga, Danemarca; 4 Medizinische Klinik, Klinikum der Universitat Munchen/LMU, Munchen, Germania; 5 Division of Hematology, Department of Translational Medicine, Amedeo Avogadro University of Eastern Piedmont, Novara, talia; 6 Clinical Hematology, Centre Hospitalo-Universitaire de Nantes, UMR892 Team 10, CC Nantes, Franța; 7 Hematology, Arcispedale S. Maria Nuova, RCCS Reggio Emilia; 8 Department of Diagnostic, Clinical and Public Health Medicine, University of Modena and Reggio Emilia, Modena, talia; 9 Second Medical Department, University Hospital Schleswig-Holstein, Kiel, Germania; 10 Department of Diagnostics and Public Health, University of Verona, Verona, talia; 11 Lymphoma Unit, Oncology nstitute of Southern Switzerland, Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Elveția Primit 9 unie 2016; revizuit 11 August 2016; acceptat 23 August 2016 Conferința consensuală a Societății Europene de Oncologie Medicală (ESMO) cu privire la limfoamele cu celule B mature și leucemia limfocitară cronică (LLC) a avut loc pe 20 iunie 2015 în Lugano, Elveția, și a inclus un panel multidisciplinar format din 25 de experți. Scopul conferinței a fost de a elabora recomandări pentru subiecte critice difi cil de tratat în detaliu în ghidurile de practică clinică ESMO. Au fost identifi cate următoarele domenii: (i) pacientul vârstnic, (ii) factori de prognostic adecvați pentru practica clinică (iii) grupul de risc foarte înalt (ultra-high-risk). Înainte de conferință, comisia de experți a fost împărțită în trei grupe de lucru; fi ecare grupă s-a concentrat pe unul din aceste domenii pentru a aborda patru aspecte relevante clinic referitoare la acest subiect. Întreaga literatura științifi că relevantă, identifi cată de experți, a fost revizuită în avans. Pe parcursul conferinței consensuale, fi ecare grup de lucru a elaborat recomandări pentru a aborda fi ecare dintre cele patru tematici atribuite grupului lor. Aceste recomandări au fost apoi prezentate către întreaga comisie, obținându-se consensul. Această lucrare prezintă recomandări dedicate celei de-a doua arii de interes, adică factori de prognostic adecvați pentru practica clinică. Cele patru subiecte [adică tomografi e prin emisie de pozitroni (PET) intermediară, mutații TP53, celula de origine (cell of origin, COO) și boală minimă reziduală (BMR)] au fost alese în principal datorită numărului mare de date disponibile împreună cu lipsa unor recomandări clare privind uti- * Adresă de corespondenţ ă : Dr Marco Ladetto, ESMO Guidelines Committee, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveția. clinicalguidelines@esmo.org A se consulta anexa care include membrii Conferinței consensuale ESMO privind limfomul. The Author Publicat de Oxford University Press în numele European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugă m contactați: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, Suppl. 1, Acest articol este o traducere a articolului ESMO consensus conference on malignant lymphoma: general perspectives and recommendations for prognostic tools in mature B-cell lymphomas and chronic lymphocytic leukaemia. Publicat în Annals of Oncology 27: , doi: /annonc/mdw419. 5

2 Ladetto et al. O comisie consensuală, ce cuprinde un grup multidisciplinar de 25 de experți în managementul limfomului, a fost convocată de către ESMO. Au fost numiți trei președinți ai conferinței consensuale (CB, ML, MH). Comisia consensuală a fost împărțită în trei grupe de lucru, fiecăreia dintre ele i-a fost atribuit un subiect specific și un președinte al grupului de lucru, după cum urmează: Grupul de lucru 1: pacientul vârstnic (Conducere: CB); Grupul de lucru 2: factori de prognostic adecvați pentru utilizarea clinică (Conducere: ML); Grupul de lucru 3: grupul de risc foarte înalt (ultra-high-risk) (Conducere: MH). Conferința consensuală a avut loc pe 20 iunie 2015 în Lugano, Elveția. Înainte de conferința consensuală, s-au identificat pentru fiecare subiect patru aspecte relevante clinic. O recenzie a literaturii a fost realizată de fiecare grup de lucru înainte de conferința consensuală, fiecare grup fiind responsalizarea acestora în practica clinică și în cadrul studiilor clinice. Rezultatele, inclusiv un rezumat al dovezilor ce susțin fi ecare recomandare, sunt detaliate în această lucrare. Comisia a stabilit necesitatea implementării în practica clinică a detectării inactivării TP53 prin deleție sau mutație în LLC (nivel de evidență, grad de recomandare A). Datorită potențialului lor ridicat de valoare prognostică, cel puțin în unele tipuri de limfom, implementarea unei PET intermediare, COO și BMR a fost puternic recomandată în contextul studiilor clinice. Toți membrii comisiei de experți au aprobat acest articol fi nal. Cuvinte cheie: limfom, opinii consensuale, tomografi e prin emisie de pozitroni, TP53, celula de origine, boală minimă reziduală bil de alcătuirea unui rezumat de informații relevante necesare pentru a dezvolta recomandări referitoare la fiecare dintre tematicile lor de la conferință. Nu a fost efectuată nici o căutare sistematică de literatură specifică. Pe parcursul conferinței, în sesiuni paralele, cele trei grupuri de lucru au discutat și au convenit asupra recomandărilor referitoare la fiecare dintre subiectele atribuite lor. Au fost menționate nivelul de evidență și gradul de recomandare, ce au fost definite pe baza sistemului de gradare al nfectious Diseases Society of America - United States Public Health Service, așa cum este prezentat în Tabelul 1 [1]. Recomandările din fiecare grup de lucru au fost apoi prezentate către întreaga comisie de experți, pentru a fi dezbătute și modificate, după caz. În final, a fost determinat nivelul de acord din cadrul comisiei pentru fiecare dintre recomandări, pe baza unui vot. Dezbaterea cu privire la fiecare dintre recointroducere nstrumentele de imagistică și de laborator sunt tot mai utilizate în rândul pacienților cu tumori maligne limfoide pentru o înțelegere mai bună a prognosticului lor și chiar pentru ghidarea deciziilor terapeutice. În ciuda valorii lor predictive documentate în diverse patologii specifice, utilizarea acestora este adesea extinsă în afecțiuni în care există puține dovezi de beneficii terapeutice concrete. Acest lucru ar putea duce la o creștere a costurilor cât și a deciziilor terapeutice necorespunzătoare. Astfel, sunt necesare recomandări clare cu privire la utilizarea acestor instrumente. În 2015, Societatea Europeană de Oncologie Medicală (ESMO) a ținut o conferință consensuală privind neoplasmele cu celule B mature și leucemia limfocitară cronică (LLC) cu scopul de a elabora recomandări asupra unor subiecte critice dificil de tratat în detaliu în Ghidurile de Practică Clinică ESMO (GPC). În această conferință consensuală, unul din grupurile de lucru (Grupul de lucru 2) s-a concentrat asupra factorilor de prognostic potriviți pentru utilizarea clinică. Astfel, obiectivele acestui grup de lucru au fost: (i) să identifice un număr restrâns de instrumente de prognostic a căror utilizare clinică a fost stabilită sau se află în curs de dezvoltare tehnologică rapidă (ii) să analizeze fiabilitatea tehnică și clinică a acestor factori de prognostic; (iii) să stabilească valoarea prognostică a acestor instrumente; (iv) să ofere recomandări privind utilizarea acestor factori de prognostic în contextul cercetării clinice și practicii medicale de rutină. Vom prezenta aici recomandările elaborate de către Grupul de lucru 2 și aprobate de către întreaga comisie, și vom furniza un rezumat al dovezilor care stau la baza fiecărei recomandări. metodologie Tabelul 1. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare (adaptate după nfectious Diseases Society of America-United States Public Health Service Grading System a ) Niveluri de evidenţ ă V V Evidențe din cel puțin un studiu mare, randomizat, controlat, cu calitate metodologică bună (potențial scăzut de eroare sistematică) sau din meta-analizele unor studii randomizate bine efectuate fără heterogenitate Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o suspiciune de eroare sistematică (calitate metodologică mai redusă) sau meta-analizelor acestor studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrată Studii de cohortă prospective Studii de cohortă retrospective sau studii caz-control Studii fără grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experților Grade de recomandare A Evidenţe solide ale eficacităţii cu un beneficiu clinic substanţial, puternic recomandat B Evidențe puternice sau moderate ale eficacității, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat C Evidenţe insuficiente ale eficacităţii sau beneficiul nu depășește riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri ), opțional D Evidenţe moderate împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, în general nerecomandat E Evidenţe puternice împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, nu este niciodată recomandat a Cu permisiunea nfectious Diseases Society of America [1]. 6

3 Conferința consensuală a ESMO pentru limfomul malign: perspective generale și recomandări cu privire la instrumentele de prognostic în limfomul cu celule B mature și leucemia limfocitară cronică Tabelul 2. Rezumatul recomandărilor a Declarația ghidului NE GdR 1. Rolul potențial al PET intermediară ca instrument de prognostic Recomandări 1.1 Utilizarea exploratorie a FDG-PET intermediară ca test surogat pentru sensibilitatea la chimioterapie și ca instrument de diagnostic pentru a facilita luarea deciziilor clinice este încurajată în studiile clinice în LH, DLBCL și alte tipuri de limfoame agresive avide FDG 1.2 Există puține date publicate din studii clinice randomizate pentru a susține utilizarea unei strategii terapeutice bazate pe PET intermediară în LH, DLBCL sau alte limfoame avide FDG. Cu toate acestea, datele preliminare susțin puternic utilizarea PET intermediară pentru personalizarea terapiei în cazuri individuale. Din acest motiv, rezultate ale PET intermediare pot fi aplicate în cazuri individuale, la pacienții cu LH precoce sau avansat 1.3 Pe baza lipsei de consecințe terapeutice, utilizarea clinică de rutină a PET intermediară nu este recomandată la pacienții cu DLBCL 1.4 Pe baza lipsei de date, utilizarea de rutină a PET intermediară ca instrument de decizie este descurajată în non-lh, non-dlbcl, limfoame avide FDG 2. Rolul potențial al mutațiilor și delețiilor TP53 ca instrument de prognostic Recomandări 2.1 Având în vedere valoarea prognostică și predictivă bine stabilită a perturbării TP53 în LLC, experții recomandă puternic includerea testării statusului TP53, atât prin tehnica FSH cât și prin secvențializarea ADN, în studiile clinice privind LLC pentru scopuri de intervenție și monitorizare. În special, disponibilitatea unor noi medicamente care se adresează bolii chemorefractară mediată prin TP53 solicită obținerea statusului TP53 pentru toți pacienții cu LLC la momentul procedurilor de selecție în studiile clinice în care unul sau mai multe brațe de tratament pot utiliza medicamente cunoscute a fi ineficiente în LLC cu perturbarea TP53. Prin urmare, este încurajată utilizarea screeningului TP53 pentru scopuri de monitorizare și intervenție în studiile clinice care se adresează LLC 2.2 În alte neoplasme limfoide, testarea statusului TP53 pentru scopuri de investigație nu este nici recomandată, nici descurajată. În prezent, comisia descurajează studiile clinice care vizează intervenții specifice pe baza statusului TP53, cu excepția cazului în care markerii de prognostic reprezintă scopul major al studiului și dacă medicamentul evaluat are un fundament biologic solid pentru a depăși rezistența mediată prin intermediul TP În LLC, comisia susține testarea statusului TP53 la momentul necesității tratamentului, atât în tratamentul de linia întâi cât și în liniile următoare de terapie. Reevaluarea statusului TP53 la pacienții cu LLC recidivat ce necesită tratament, având TP53 tip-sălbatic anterior, este relevantă deoarece perturbarea TP53 poate apărea, sau poate deveni detectabilă numai la recidivă. În practica clinică de rutină, evaluarea statusului TP53 la orice pacient cu LLC este relevantă clinic deoarece aceasta poate influența deciziile de tratament. Utilizarea în practica clinică a testării TP53 prin intermediul FSH și prin testarea mutațiilor pentru scopuri de monitorizare și intervenție este prin urmare încurajată la pacienții cu LLC, dacă există disponibilitate și acces la terapii care înving rezistența mediată prin intermediul TP53 (de exemplu inhibitori ai receptorului de celule B și TCS alogenic). 2.4 În alte neoplasme limfoide, comisia descurajează utilizarea testării TP53 în afara studiilor clinice deoarece nu există publicată în prezent nicio recomandare generală pentru modificarea tratamentului. Rezultatele studiilor clinice în desfășurare ar putea modifica această recomandare în anii următori. 3. Rolul potențial al determinării COO prin HC sau PEG ca instrument de prognostic Recomandări 3.1 Având în vedere limitările HC, comisia nu încurajează utilizarea acesteia în studiile clinice prospective ca instrument de prognostic 3.2 Având în vedere limitările HC, comisia descurajează utilizarea acesteia în studiile clinice prospective pentru a ghida intervenția 3.3 Comisia încurajează puternic utilizarea PEG în studiile clinice prospective pentru instrument de prognostic 3.4 Studiile clinice privind intervențiile pe baza rezultatelor PEG sunt încurajate 3.5 Pe baza standardizării inadecvate și a lipsei de studii intervenționale bine concepute, utilizarea determinării COO prin intermediul HC sau PEG în DLBCL nu este recomandată în general în practica clinică de rutină în afara studiilor clinice. 4. Rolul potențial al evaluării BMR prin intermediul testelor moleculare ca instrument de prognostic Recomandări 4.1 Utilizarea evaluării BMR pentru monitorizare și intervenție în studiile clinice este încurajată în LCM, LF și LLC (i) LCM: pentru monitorizare (ii) LCM: pentru intervenție V V V V B C D E A C (investigație); D (intervenție) A E C D A B D B C Continuare 7

4 Ladetto et al. Tabelul 2. Continuare Declarația ghidului NE GdR (iii) LF: pentru monitorizare (iv) LF: pentru intervenție (v) LLC: pentru monitorizare (depinde de medicamentul utilizat) (vi) LLC: pentru intervenție 4.2 Utilizarea evaluării BMR pentru monitorizare și intervenție în practica clinică nu este recomandată în LCM, LF și LLC, cu excepția monitorizării după TCS alogenic a Consensul comisiei de experți a fost de 100% pentru toate recomandările enumerate. NE, Nivel de evidență; GR, grad de recomandare; TCS alogenic, transplant alogenic de celule stem hematopoietice; LLC, leucemie limfocitară cronică; COO, celula de origine; DLBCL, limfomul difuz cu celule B mari; ADN, acid dezoxiribonucleic; FDG, fluorodeoxiglucoză; FSH, hibridizare prin fluorescență in situ; LF, limfom folicular; PEG, stabilirea profilului de expresie genică; LH, Limfom Hodgkin; HC, imunohistochimie; LCM, limfom cu celule în manta; BMR, boală minimă reziduală; PET, tomografie prin emisie de pozitroni. V V V B C B C D mandări a fost încheiată după întâlnirea consensuală, cu includerea în această lucrare a dovezilor suplimentare care stau la baza recomandărilor, publicate după întâlnire. Pentru Grupul de lucru 2, care este punctul central al acestui raport, patru instrumente de prognostic au fost identificate pentru dezbatere în ceea ce privește potențialul acestora de a servi ca instrumente de prognostic pentru utilizarea clinică. Discuțiile centrate pe limfomul cu celule B și LLC; afecțiuni ale celulelor plasmatice și limfomul cu celule T au fost considerate în afara obiectivului acestei conferințe consensuale. În plus, s-a solicitat membrilor grupului de lucru să se concentreze pe entități patologice în care instrumentele de prognostic au fost cele mai ofertante și unde există o necesitate mai mare de ghiduri clinice (patologii favorite front-runner entities, FRE). Ca atare, au fost considerate următoarele instrumente de prognostic și entități patologice de interes specific asociate: (i) tomografie prin emisie de pozitroni intermediară [PET; FRE: Limfomul Hodgkin (LH), limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL)], (ii) mutații și deleții ale TP53 (FRE: LLC), (iii) determinarea celulei de origine (COO) prin stabilirea profilului de expresie genică (PEG) sau imunohistochimie (HC) (FRE: DLBCL), (iv) evaluarea bolii minime reziduale (BMR) prin intermediul tehnicilor moleculare [FRE: limfom cu celule de manta (LCM); limfom folicular (LF), LLC] Rezultatele secțiunii conferinței consensuale dedicate factorilor de prognostic adecvați pentru utilizarea clinică, împreună cu un rezumat al dovezilor ce susțin fiecare recomandare, sunt detaliate în acest articol. Un rezumat al acestor recomandări este prezentat în Tabelul 2. mportant, aceste recomandări suplimentare ar trebui citite împreună cu ghidurile ESMO de practică clinică deja publicate pentru diagnosticul, tratamentul și monitorizarea limfoamelor maligne și a LLC [2 6]. rezultate 1. PET intermediară ca instrument prognostic PET cu 18-F-fluorodeoxiglucoză (FDG) a fost recomandată recent ca instrument standard de evaluare, stadializare și evalu- area răspunsului la pacienții cu limfoame avide FDG, inclusiv LH, DLBCL și LF [7]. Cu utilizarea FDG-PET, răspunsul metabolic a fost tot mai mult recunoscut ca fiind unul dintre cele mai puternice instrumente de prognostic și a fost identificat ca test surogat pentru sensibilitatea la chimioterapie. În scopul acestui manuscris consensual, definiția PET intermediară se aplică oricărui FDG-PET efectuată pe parcursul unui tratament sistemic planificat, de obicei după 2 4 cicluri în cazul unui program convențional de chimioterapie, sau după 2 4 cicluri de chimioterapie de reinducție înainte de administrarea unei doze înalte planificate de chimioterapie urmată de suport de celule stem atunci când se utilizează scheme de tratament intensificate. În LH și DLBCL, identificarea răspunsului metabolic pe par cursul tratamentului a fost corelat cu riscul individual de recidivă, și de deces în unele cazuri, și are potențialul de a îmbunătăți evoluția unui pacient prin adaptarea precoce a intensității tratamentului [8 12]. Există o opinie consensuală generală care afirmă că atingerea răspunsului metabolic precoce pe parcursul tratamentului este predictivă pentru rezultate favorabile în ceea ce privește progresia și supraviețuirea generală (SG). Valoarea predictivă înalt negativă a PET intermediară, cu toate acestea, este contrabalansată de o rată variabilă de rezultate fals-pozitive ce sunt de obicei mai frecvente în DLBCL decât în LH [13]. considerații metodologice disponibilitate largă. Deși FDG-PET este în general disponibil în țările cu venituri ridicate și în unele țări cu venituri medii, rămâne inaccesibil pentru mulți pacienți. Astfel, accesul la FDG-PET încă necesită să fie îmbunătățit la nivel mondial. reproductibilitate și standardizare. Reproductibilitatea FDG-PET s-a îmbunătăţit semnificativ cu aplicarea metodelor standardizate și recomandate, în special cu utilizarea scalei Deauville 5-point (5PS) [14 17] [, B]. Cu toate acestea, asigurarea calității și a programelor de formare profesională sunt încă necesare. Aplicarea măsurătorilor semicantitative ale PET intermediară [delta standardised uptake value (SUV) max] nu este recomandată, deși datele sugerează că ar putea adăuga detalii în ceea ce privește valoarea prognostică la pacienții cu DLBCL [18]. 8

5 Conferința consensuală a ESMO pentru limfomul malign: perspective generale și recomandări cu privire la instrumentele de prognostic în limfomul cu celule B mature și leucemia limfocitară cronică reproductibilitate și standardizare. Analiza FSH pentru del17p13 este considerată o tehnică bine standardizată și reproductibilă. Analiza de secvențiere Sanger pentru mutații TP53 este bine standardizată tehnic și reproductibilă în mod adecvat în laboratoarele cu experiență. Până de curând, reproductibilitatea între laboratoare nu a fost evaluată în mod sistematic. Cu toate acestea, European Research nitiative priclaritatea sistemului de raportare. În prezent, rapoartele clinice de rutină nu sunt bine standardizate. Comisia recomandă documentarea prin 5PS și SUV a leziunilor principale în raportul FDG-PET intermediară a pacienților care beneficiază de tratament de linia întâi [19]. valoarea prognostică Comisia a fost încrezătoare în ceea ce privește valoarea prognostică înaltă a FDG-PET intermediară atunci când este utilizată în timpul terapiei de inducție cu doxorubicină/bleomicină/vinblastină/dacarbazină (ABVD) (după 1 3 cicluri) la pa cienții cu LH clasic, imunocompetenți și negativi pentru virusul imunodeficienței umane (HV) [, A] [8, 12, 15, 20 25]. Comisia a fost de asemenea încrezătoare în valoarea prognostică a FDG-PET intermediară atunci când este utilizată în timpul terapiei de inducție cu scheme de tratament ce conțin antraciclină (după 2 4 cicluri) la pacienții cu DLBCL, imunocompetenți și HV-negativi [, A] [11, 13, 16, 18, 26 29]. În final, comisia a recunoscut că FDG-PET intermediară are valoare prognostică atunci când este utilizată după chimioterapia de reinducție și înainte de un program terapeutic preplanificat cu doze înalte în LH și DLBCL recidivate sau refractare [, A] [9, 10, 30 36]. set de recomandări pentru utilizarea PET intermediară pentru monitorizare și intervenție în studiile clinice recomandarea 1.1. Utilizarea exploratorie a FDG-PET intermediară ca test surogat pentru sensibilitatea la chimioterapie și ca instrument de diagnostic pentru a facilita luarea deciziilor clinice este încurajată în studiile clinice în LH, DLBCL și alte tipuri de limfoame agresive avide FDG. Nivel de evidență: Grad de recomandare: B set de recomandări pentru utilizarea PET intermediară pentru monitorizare și intervenție în practica clinică de rutină recomandarea 1.2. Există puține date publicate din studii clinice randomizate pentru a susține utilizarea unei strategii terapeutice bazate pe PET intermediară în LH, DLBCL sau alte limfoame avide FDG. Cu toate acestea, datele preliminare susțin puternic utilizarea PET intermediară pentru adaptarea terapiei în cazurile specifice. Din acest motiv, rezultate ale PET intermediare pot fi aplicate în cazuri individuale, la pacienții cu LH precoce sau avansat [20 22, 25, 37 40]. Nivel de evidență: Grad de recomandare: C recomandarea 1.3. Pe baza lipsei de efecte terapeutice, utilizarea clinică de rutină a PET intermediară nu este recomandată la pacienții cu DLBCL [13]. Nivel de evidență: Grad de recomandare: D recomandarea 1.4. Pe baza lipsei de date, utilizarea de rutină a PET intermediară ca instrument de decizie este descurajată în non-lh, non-dlbcl, limfoame avide FDG. Nivel de evidență: V Grad de recomandare: E 2. Rolul potențial al mutațiilor și delețiilor TP53 ca instrument de prognostic Gena supresoare tumorală TP53 se află pe cromozomul 17p13 și codifică un reglator central al căii de semnalizare implicate în răspunsul afectării acidului dezoxiribonucleic (ADN); activarea acestuia conduce la blocarea ciclului celular și la repararea ADN-ului, apoptoză sau senescență [41, 42]. În tumorile maligne limfoide, TP53 poate fi afectat prin deleții la nivelul cromozomului, mutații sau o combinație a acestora. În general, 95% din mutații sunt localizate în cadrul domeniului central de legare a ADN-ului, alterând legarea ADN-ului și transactivarea genelor țintă [41 43]. Deleții ale locusului TP53 pe cromozomul 17p13 sunt detectabile prin hibridizare prin fluorescență in situ (FSH), în timp ce identificarea mutațiilor TP53 necesită secvențierea ADN, fie secvențierea Sanger fie secvențierea de nouă generație. Frecvența perturbărilor TP53 la momentul diagnosticului variază în tipurile diferite de tumori maligne limfoide, și poate crește progresiv în momentul recidivei sau dezvoltării bolii refractare, clar documentată în cazul LLC [44]. Faptul că afectarea TP53 poate fi dobândită în cursul bolii este important din punct de vedere diagnostic, solicitând, dacă este indicat clinic, analiza secvențială a locusului în fiecare moment în care este necesar tratamentul. [45 48]. mportanța clinică a anomaliilor TP53 în tumorile maligne limfoide este cel mai bine demonstrată în cazul LLC, acolo unde afectarea TP53 este strâns legată de un prognostic nefavorabil cauzat de această afectare genetică și de asocierea strânsă cu boala chemorefractară, documentată de un număr de studii observaționale și prospective conduse atât în era chimioterapiei cât și în era imuno-chimioterapiei [49 55]. Cu toate acestea, există dovezi că afectarea TP53 prezice o evoluție nefavorabilă și în alte neoplasme cu celule B mature [56, 57]. considerații metodologice disponibilitate largă. O analiză completă a afectării TP53 necesită disponibilitatea atât a tehnicii FSH cât și a secvențierii ADN. Analiza deleției TP53 prin intermediul FSH este disponibilă pe scară largă în multe centre hematologice precum și în laboratoare de diagnostic dedicate afecțiunilor genetice. În schimb, analiza mutațiilor TP53 prin intermediul secvențierii Sanger este în prezent limitată doar la centrele înalt specializate, și nu este disponibilă pe scară largă. Comisia este de acord că, cel puțin în contextul LLC, o analiză completă a afectării TP53, inclusiv o analiză a mutațiilor TP53, ar trebui să fie prioritară deoarece afectarea TP53 reprezintă singurul marker genetic bine stabilit care necesită adaptarea tratamentului în LLC [45 48]. 9

6 Ladetto et al. vind LLC (ERC) a implementat acum un proiect de control al calității pentru mutațiile TP53 în multe centre din Europa [58]. claritatea sistemului de raportare. În prezent, nu există un sistem de raportare standardizat pentru testarea TP53 în centre diferite. Date provenite din studii randomizate ce susțin aceste recomandări au fost obținute utilizând valoarea limită pentru FSH de 10-20% celule pozitive prin intermediul secvențializării Sanger. În ceea ce privește analiza mutației TP53, valoarea limită pentru detectarea mutației prin intermediul secvențializării Sanger poate fi în general estimată la 15-20% de celule pozitive, deși poate varia în funcție de poziția precisă a nucleotidului și a secvenței. Variabilitatea inter-observator în interpretarea electroferogramelor poate de asemenea afecta limita de detecție a secvențializării Sanger; utilizarea unui software dedicat pentru detecția mutațiilor poate reduce, cel puțin în parte, această variabilitate. Descrierea precisă a mutațiilor TP53 trebuie să fie documentată în funcție de sistemul de nomenclatură bine codificat Human Genome Variation Society (HGVS) ( Mutațiile trebuie să fie de asemenea validate prin intermediul bazei de date nternational Agency for Research on Cancer (ARC) TP53 (p53.iarc.fr). Secvența de referință GenBank utilizată pentru detecția mutației trebuie de asemenea să fie precizată în mod clar în rapoartele de diagnostic. valoarea prognostică Comisia este încrezătoare în prognosticul general și în valoarea predictivă a afectării TP53 în LLC [, A]. Comisia este de asemenea încrezătoare în valoarea prognostică general a afectării TP53 în alte patologii, și anume LCM, DLBCL și LF [, B]. Numeroase studii, atât prospective cât și retrospective, au demonstrat că afectarea TP53 este asociată cu un prognostic nefavorabil în LLC [48 55]. În special, studiul clinic LLC8 al grupului de studiu German LLC, a documentat în mod clar că atât del17p13 cât și mutația TP53 identifică o categorie de pacienți cu LLC cu risc foarte ridicat care au fost tratați cu fludarabină/ciclofosfamidă/rituximab (FCR), o schemă de tratament de imuno-chimioterapie care este standardul de aur pentru tratamentul de linia întâi la pacienții selectați cu LLC [51, 55]. mportant, prognosticul nefavorabil asociat cu afectarea TP53 în LLC pare să fie independent de agenții de chimioterapie utilizați [48 55]. Cu toate acestea, acest lucru s-ar putea schimba dacă medicamente care nu sunt genotoxice, cum ar fi ibrutinib, idelalisib și venetoclax, devin parte din practica de rutină. set de recomandări pentru analiza moleculară și citogenetică a perturbării TP53 în LLC și alte neoplasme limfoide în scopul monitorizării și intervențiilor în studiile clinice recomandarea 2.1. Având în vedere valoarea prognostică și predictivă bine stabilită a perturbării TP53 în LLC, experții recomandă cu tărie includerea testării TP53, atât prin intermediul FSH cât și prin intermediul secvențierii ADN, în studiile clinice privind LLC pentru scopuri de intervenție și monitorizare. În special, disponibilitatea unor noi medicamente care înving boala chemorefractară mediată prin TP53 necesită stabi- lirea statusului TP53 pentru toți pacienții cu LLC la momentul procedurilor de selecție în studiile clinice în care unul sau mai multe brațe de tratament pot fi bazate pe medicamente cunoscute a fi ineficiente în LLC cu TP53 perturbat [58 62]. Prin urmare, utilizarea testării TP53 înainte de inițierea tratamentului este puternic încurajată în LLC. Nivel de evidență: Grad de recomandare: A recomandarea 2.2. În alte neoplasme limfoide, testarea TP53 pentru scopuri de investigare nu este nici recomandată, nici descurajată. În prezent, comisia descurajează studiile clinice care vizează intervenții specifice pe baza statusului TP53, cu excepția cazului în care markerii de prognostic reprezintă scopul major al studiului și dacă medicamentul evaluat are o fundamentare biologică puternică pentru a depăși rezistența mediată prin intermediul TP53. Nivel de evidență: V Grad de recomandare pentru investigație: C Grad de recomandare pentru intervenție: D set de recomandări pentru analiza moleculară și citogenetică a perturbării TP53 în LLC și alte neoplasme limfoide pentru monitorizare și intervenție în practica clinică în afara studiilor clinice recomandarea 2.3. În LLC, comisia susține analiza perturbării TP53 la momentul necesității tratamentului, atât în tratamentul de linia întâi cât și în liniile următoare de terapie. Reevaluarea statusului TP53 la pacienții cu LLC recidivat ce necesită tratament, având TP53 tip-sălbatic anterior, este relevantă deoarece perturbarea TP53 se poate dezvolta, sau poate deveni detectabilă numai la recidivă. În practica de rutină, testarea statusului TP53 la un pacient cu LLC este relevantă clinic deoarece aceasta poate influența deciziile de tratament. Utilizarea testării TP53 prin intermediul FSH și prin analiza mutațiilor pentru scopuri de monitorizare și intervenție în practica clinică este prin urmare încurajată la pacienții cu LLC, dacă există disponibilitate și acces la terapii care depășesc rezistența mediată prin intermediul TP53 [de exemplu inhibitori ai receptorului de celule B și transplant alogenic de celule stem hematopoietice]. Nivel de evidență: Grad de recomandare: A recomandarea 2.4. În alte neoplasme limfoide, comisia descurajează utilizarea TP53 în afara studiilor clinice deoarece nu există publicată în prezent nicio recomandare generală pentru modificarea tratamentului. Rezultatele studiilor clinice în desfășurare ar putea modifica această recomandare în anii următori. Nivel de evidență: V Grad de recomandare: E 10

7 Conferința consensuală a ESMO pentru limfomul malign: perspective generale și recomandări cu privire la instrumentele de prognostic în limfomul cu celule B mature și leucemia limfocitară cronică 3. Rolul potențial al determinării COO prin HC sau PEG ca instrument de prognostic DLBCL este cea mai frecventă formă de limfom din lumea occi dentală [63]. Prezintă un spectru larg de morfologie și este biologic heterogenă [63]. Pentru a identifica entităţi biologice în cadrul DLBCL, PEG a fost aplicat probelor tumorale de DLBCL [64 66]. Studiul seminal realizat de către Alizadeh et al. [64] a fost primul care a recunoscut că DLBCL conține cel puțin două entități biologice, una cu PEG similar celulelor B normale purificate cu centru germinal (profilul celulei B cu centru germinal, sau GCB) și alta similară cu profilul produs de către o imunoglobulină M in vitro purificată (gm) celulă B stimulată (profilul celulei B activate, sau ABC). Prin urmare, DLBCL a fost frecvent împărțită în aceste două subtipuri, care prezintă caracteristici diferite clinice și moleculare. Robustețea acestui profil bazat pe PEG a fost confirmată și în alte studii [67 69]. Deoarece utilizarea PEG de înaltă performanță a fost considerată imposibil de pus în practică în laboratoarele obișnuite, au existat mai multe încercări de a simplifica procedurile pentru determinarea COO. Aceste încercări s-au îndreptat în două direcții, și anume identificarea de înlocuitori ai HC și aplicarea PEG (fie de înaltă performanță sau de performanță scăzută) la probele fixate în formol și încorporate în parafină (FFPE). Mai multe protocoale de înlocuire a HC utilizează un algoritm pentru a identifica COO în probele FFPE de DLBCL. Mai multe algoritme au fost publicate, inclusiv cele elaborate de către Colomo et al. [70], Hans et al. [71], Muris et al. [72], Choi et al. [73], Nyman et al. [74], Natkunam et al. [75], Meyer (cunoscut mai bine ca Tally ) et al. [76] și Visco et al. [77]. Deși acestea par să lucreze bine ca predictor pentru supraviețuire atunci când probele sunt prelucrate și analizate într-un singur centru, rezultatele nu sunt ușor transferabile către laboratoare [78 80]. Într-adevăr, date dintr-un studiu amplu clinic randomizat [81] și o meta-analiză au arătat un rol limitat pentru algoritmele HC [82]. Având în vedere limitările HC în ceea ce privește semnătura de reproductibilitate COO, mai multe grupe au încercat utilizarea FFPE ca sursă de ARN pentru a identifica semnătura COO prin tehnici PEG de înaltă performanță [83, 84] sau de performanță scăzută spre medie [85 91]. Rezultatele au fost mult mai robuste decât cele obținute prin HC, iar constatările dintr-o meta-analiză au confirmat utilitatea metodelor PEG [82]. Cele mai multe studii au fost retrospective, dar două studii clinice de fază care înglobează COO PEG asupra probelor FFPE, și anume studiul REMoDL-B (ClinicalTrials.gov identificator NCT [92]), care utilizează platforma llumina DASL (llumina nc., San Diego, CA), și studiul ROBUST (ClinicalTrials.gov identificator NCT [93]), care utilizează platforma Nanostring ncounter-pe baza Lymph2Cx (NanoStridentifier ing Technologies, Seattle, WA), sunt în desfășurare [94]. În acest context, membrii comisiei au discutat caracterul adecvat pentru utilizarea clinică a metodelor de determinare a COO în DLBCL prin intermediul atât a HC cât și a PEG. considerații metodologice disponibilitate largă. HC este disponibilă pe scară largă. În schimb, tehnologiile PEG sunt în prezent limitate la labo- ratoarele înalt specializate. ntroducerea unor tehnologii mai prietenoase (cum ar fi Nanostring ncounter) ar putea să ducă la disponibilitatea tehnologiei PEG pe scară mai largă și să o facă aplicabilă în practica clinică de rutină în viitorul apropiat. reproductibilitate. HC este afectată de probleme majore de reproductibilitate, care includ concordanța dintre laboratoare și dintre observatori, diferite grade de suprapunere cu tehnicile PEG, standardul de aur, și adesea o corelație slabă între diferitele algoritme disponibile [78 82]. Utilizarea in PEG a granulelor comerciale de înaltă performanță, bine stabilite, este robustă; cu toate acestea, variabilitatea dintre laboratoare necesită a fi explorată. Până în prezent, doar un studiu care utilizează testul Nanostring-bazat pe Lymph2Cx a evaluat acordul între laboratoare, cu rezultate excelente; același test a arătat de asemenea concordanță excelentă pentru biopsiile refăcute și între loturi diferite de reactivi [88, 91]. Cu toate acestea, prelucrarea probelor ar influența în mod critic evoluția rezultatelor PEG și ar trebui dedicată o atenție deosebită variabilelor preanalitice. claritatea sistemelor de raportare. Sistemul de raportare pentru HC a fost standardizat, cu algoritme pentru a specifica clar limitele și procedurile (de exemplu, clasificatorul Hans utilizează o valoare limită de 30% celule pozitive și un algoritm pas-cu-pas), deși câteva rapoarte patologice specifică procentul exact de celule pozitive sau chiar algoritmul utilizat. Pentru PEG, nu este disponibil niciun sistem standardizat de interpretare a datelor sau de raportare a rezultatelor. valoarea prognostică Limitările algoritmelor HC au fost descrise mai devreme. Comisia a amintit de asemenea de preocupările substanțiale în ceea ce privește valoarea prognostică a HC. În schimb, mai multe studii publicate susțin valoarea prognostică generală a evaluării COO prin intermediul PEG în DLBCL, astfel încât comisia a fost mai încrezătoare în susținerea acestei abordări tehnice pentru prognosticare [, A] [82]. Aceste considerente sunt în special relevante în ceea ce privește medicamentele cu acțiune diferențiată pe celulele similare cu celulele B cu centru germinativ comparativ cu celulele similare celulelor B activate în DLBCL. set de recomandări pentru utilizarea identificării COO prin intermediul HC și PEG în studiile clinice pentru monitorizare și intervenție recomandarea 3.1. Având în vedere limitările HC, comisia nu încurajează utilizarea acesteia în studiile clinice prospective pentru prognosticare. Nivel de evidență: Grad de recomandare: C recomandarea 3.2. Având în vedere limitările HC, comisia descurajează utilizarea acesteia în studiile clinice prospective pentru a ghida intervenția. Nivel de evidență: Grad de recomandare: D 11

8 Ladetto et al. recomandarea 3.3. Comisia încurajează puternic utilizarea PEG în studiile clinice prospective pentru prognosticare. Nivel de evidență: Grad de recomandare: A recomandarea 3.4. Studiile clinice privind intervențiile pe baza rezultatelor PEG sunt încurajate. Nivel de evidență: Grad de recomandare: B set de recomandări pentru utilizarea identificării COO prin HC sau PEG pentru monitorizare sau intervenție în practica clinică de rutină recomandarea 3.5. Pe baza standardizării inadecvate și a lipsei de studii intervenționale bine concepute, utilizarea determinării COO prin intermediul HC sau PEG în DLBCL nu este recomandată în general în practica clinică de rutină în afara studiilor clinice. Nivel de evidență: V Grad de recomandare: D 4. Evaluarea BMR prin intermediul metodelor bazate pe reacția în lanț a polimerazei și citometrie în flux Evaluarea BMR poate fi utilizată pentru identificarea subgrupurilor de prognostic la pacienții cu limfoame cu celule B și LLC, și este un predictor excelent pentru evoluția tratamentului [95 99]. Există dovezi publicate pentru impactul prognostic al BMR pentru LCM [96, 100, 101], LF [95, 96, 98, 102, 103] și LLC [97, ]. În aceste patologii, atingerea unui răspuns BMR prin tratament convențional sau intensificat este asociată cu supraviețuirea prelungită fără progresia bolii (SFP) și SG independent de evaluarea răspunsului nominal și prognosticul favorabil. Au fost publicate mai multe studii prospective de fază utilizând metode standardizate pentru evaluarea BMR care au demonstrat relevanța prognostică a răspunsului BMR în LF, LCM și LLC independent de strategia sau schema de tratament și de parametrii de risc clinic [95 99]. Într-adevăr, impactul prognostic al statusului BMR a condus la propunerea BMR ca obiectiv clinic secundar în studiile clinice în desfășurare. În LLC, dovezi recente sugerează că BMR poate fi de asemenea utilizat pentru identificarea candidaților pentru reducerea dozelor. Prin urmare, evaluarea BMR pe baza reacției în lanț a polimerazei (PCR) este considerată a fi un factor promițător de prognostic în LCM și LF, pe când evaluarea BMR prin citometrie în flux este preferată în LLC. considerații metodologice disponibilitate largă. Citometria în flux este în general disponibilă în Europa pentru LLC, dar fluxul standardizat în patru culori pentru detecția BMR la un nivel de 10-4 este disponibil doar în instituții specializate; (RQ)-PCR cantitativ în timp real este disponibil doar în centre specializate (EURO BMR network; reproductibilitate și standardizare. Pentru RQ-PCR, reproductibilitatea este excelentă și metodele sunt standardizate și supuse unor controale periodice de calitate la instituții specializate implicate în rețeaua EURO BMR. Metodele BMR pe bază de flux sunt în prezent armonizate, dar nu sunt standardizate, iar reproductibilitatea între laboratoare nu a fost evaluată sistematic. claritatea sistemelor de raportare. Raportarea rezultatelor moleculare BMR este standardizată în cadrul rețelelor stabilite. Standardizarea citometriei în flux este în prezent în curs de desfășurare în cadrul rețelei EuroFlow ( valoarea prognostică Comisia este încrezătoare în valoarea prognostică generală a evaluării BMR în LCM [, A], LF [, A] și LLC [, A]. Mai multe studii clinice de fază au fost efectuate în LF [95, 102, 108, 109], LLC [97, 110, 111] și LCM [96] care demonstrează clar utilitatea BMR ca obiectiv clinic suplinitor pentru monitorizarea eficacității tratamentului și pentru valoarea sa prognostică. De remarcat, în toate cele trei subtipuri, impactul prognosticului BMR asupra SFP și SG a fost documentat independent de schema de tratament, mai ales în ceea ce privește sângele periferic și măduva osoasă. set de recomandări pentru utilizarea evaluării BMR în studiile clinice pentru monitorizare și intervenție Comisia recomandă cu încredere monitorizarea răspunsului la tratament prin BMR ca obiectiv clinic în studii pentru facilitarea interpretării rezultatelor. Faptul că studiile ce investighează ajustarea tratamentului pe baza BMR ar putea să conducă la o îmbunătățire terapeutică substanțială și la optimizarea tratamentului, reprezintă o posibilitate atractivă, dar încă nedovedită. Evaluarea BMR după tratamentul de inducție reprezintă momentul cel mai evaluat al răspunsului BMR deoarece este asociat cu un impact înalt al prognosticului și este, prin urmare, potrivit pentru ghidarea intervenției terapeutice. Momente ulterioare din cursul tratamentului sunt de asemenea de valoare prognostică și sunt potrivite pentru a ghida intervenția terapeutică. Cu toate acestea, numai un singur studiu clinic în LLC a fost publicat până în prezent, care a arătat că intervenția pe baza BMR (în ceea ce privește întreruperea tratamentului odată ce negativitatea BMR a fost observată) a fost asociată cu SFP și SG comparabile independent de numărul de cicluri de tratament administrate [110]. Comisia a decis prin urmare că sunt necesare mai multe date pentru a susține beneficiul clinic al modificării tratamentului pe baza eficacității, prin determinarea negativității BMR. recomandarea 4.1. Utilizarea evaluării BMR pentru monitorizare și intervenție în studiile clinice este încurajată în LCM, LF și LLC: (i) LCM: pentru monitorizare [112, 113]: Nivel de evidență: Grad de recomandare: B 12

9 Conferința consensuală a ESMO pentru limfomul malign: perspective generale și recomandări cu privire la instrumentele de prognostic în limfomul cu celule B mature și leucemia limfocitară cronică (ii) LCM: pentru intervenție [112, 113]: Nivel de evidență: Grad de recomandare: C (iii) LF: pentru monitorizare [113]: Nivel de evidență: Grad de recomandare: B (iv) LF: pentru intervenție [113]: Nivel de evidență: V Grad de recomandare: C (v) LLC: pentru monitorizare (depinde de medicamentul utilizat): Nivel de evidență: Grad de recomandare: B (vi) LLC: pentru intervenție: Nivel de evidență: V Grad de recomandare: C set de recomandări pentru utilizarea BMR în monitorizare și intervenție în practica clinică de rutină Comisia nu susține evaluarea BMR pentru monitorizare și intervenție în practica clinică de rutină în afara studiilor clinice deoarece în prezent nu există recomandări generale publicate despre modificarea tratamentului. Cu toate acestea, rezultatele din studiile clinice aflate în desfășurare ar putea modifica această recomandare în anii următori. Singura excepție este evaluarea BMR după TCS alogenic, unde reprezintă un instrument util pentru monitorizarea regenerării limfomului și este mai sensibil decât analiza scurtă repetată în paralel utilizată în prezent. În acest caz, BMR poate fi utilizat pentru întreruperea sau intensificarea imunosupresiei [114]. recomandarea 4.2. Utilizarea evaluării BMR pentru monitorizare și intervenție în practica medicală clinică nu este recomandată în LCM, LF și LLC, cu excepția monitorizării după TCS alogenic. Nivel de evidență: V Grad de recomandare: D mulțumiri Autorii adresează mulțumiri către Jennifer Lamarre, Claire Bramley, Matthew Wallace, Aude Galli și întregului personal ESMO pentru sprijinul lor pe parcursul întregului proces consensual. Angela Corstorphine de la Kstorfin Medical Communications Ltd a oferit sprijin medical pentru scrierea și pregătirea acestui manuscris. Acest sprijin a fost finanțat de către ESMO. finanțare Toate costurile asociate conferinței consensuale au fost acoperite din fondurile centrale ale Societății Europene de Oncologie Medicală. Nu a existat nicio sursă externă de finanțare a evenimentului sau a realizării manuscrisului. conflict de interese CB (onorarii din partea Roche, Pfizer, Celgene, Pharmacyclics și Janssen; fonduri pentru cercetare in partea Roche și Janssen), MD (comitete consultative pentru Bayer, Celgene, Gilead, Janssen și Pfizer; suport pentru studii clinice academice din partea Celgene, Janssen, Mundipharma, Pfizer și Roche; onorarii pentru speaker din partea Celgene, Janssen, Mundipharma, Pfizer și Roche), AJMF (comitete consultative pentru Celgene, Gilead și Mundipharma; onorarii pentru speaker din partea talfarmaco, Mundipharma și Gilead; sprijin pentru cercetare din partea Celgene, Roche, Mundipharma și Rhizen), GG (comitete consultative pentru Roche, Janssen, Amgen, Novartis, GlaxoSmithKline, Karyopharm și Morphosys; onorarii pentru speaker din partea Roche, Janssen, Gilead și GlaxoSmithKline), VG (onorarii pentru speaker, comitete consultative, consultanţă și fonduri de călătorie din partea Roche; onorarii pentru purtător de cuvânt din partea Mundipharma, GlaxoSmithKline și Bristol-Myers Squibb), MH (onorarii pentru speaker, comitete consultative și consultanţă din partea Takeda; comitete consultative și consultanţă din partea Janssen, Celgene și Roche/Genentech), ML (onorarii din partea Celgene, Janssen-Cilag, Roche, Amgen, Mundipharma și Teva; contracte de cercetare cu Celgene, Pfizer, Mundipharma și Roche; fonduri pentru cercetare din partea Amgen, Roche și Takeda), SLG (onorarii pentru speaker, comitete consultative, consultanţă și fonduri de călătorie din partea Roche, Janssen-Cilag și Celgene; fonduri pentru programe de cercetare din partea Roche, Janssen și Servier), UM (onorarii pentru activități în cadrul comitetelor consultative din partea Roche, Celgene, Amgen și Janssen-Cilag; fonduri pentru cercetare din partea Mundipharma și Celgene), PdNB (biroul de speakeri/prelegeri pentru Roche și Bayer), MP (comitete consultative pentru Celgene, Roche și Spectrum; sprijin pentru cercetare din partea Amgen, Roche și Spectrum), NS (contribuții de călătorie, comitete consultative și sprijin pentru cercetare din partea Roche; contribuții de călătorie și comitete consultative din partea Celgene; contribuții de călătorie și onorarii pentru simpozioanele companiei din partea Riemser Pharma și CT Life Sciences), PS (comitete consultative pentru Celgene și Teva; onorarii din partea Spectrum Pharmaceuticals și Pierre Fabre Oncology; contribuții de călătorie din partea Hospira, Celgene și Teva), MS (biroul de speakeri și comitete consultative pentru Teva, Mundipharma, Janssen-Cilag, Gilead, CT BioPharma și Servier; sprijin pentru cercetare, consultanță, biroul de speakeri și comitete consultative pentru Menarini; biroul de speakeri pentru Roche și Takeda), RS (sprijin pentru cercetare din partea Celgene, Novartis și Teva; onorarii din partea Celgene, Novartis și Teva; comitete consultative pentru Celgene), ASB (onorarii de consultanță din partea Takeda), MT (consultanță pentru Roche, Gilead, Janssen, Takeda și Celgene), JW (comitete consultative pentru Roche, Celgene, Janssen-Cilag și Takeda; fonduri pentru cercetare din partea Roche, Celgene, Janssen-Cilag, Takeda, GlaxoSmithKline și Seattle Genetics), UW (onorarii pentru speaker din partea Amgen, Novartis, Roche și Chugai), EZ (onorarii de consultanță și/sau susținere pentru studii inițiate de investigator pentru instituție din partea Celgene, Johnson and Johnson/Janssen, Gilead, Mundi- 13

10 Ladetto et al. pharma, Roche și Bayer). Ceilalţi autori nu au declarat conflicte de interes. bibliografie 1. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin nfect Dis 2001; 33: Dreyling M, Ghielmini M, Marcus R et al. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and followup. Ann Oncol 2014; 25(Suppl 3): iii76 iii Eichenauer DA, Engert A, Andre M et al. Hodgkin s lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014; 25(Suppl 3): iii70 iii Tilly H, Gomes da Silva M, Vitolo U et al. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015; 26(Suppl 5): v116 v Eichhorst B, Robak T, Montserrat E et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015; 26(Suppl 5): v78 v Dreyling M, Geisler C, Hermine O et al. Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and followup. Ann Oncol 2014; 25(Suppl 3): iii83 iii Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L et al. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the nternational Conference on Malignant Lymphomas maging Working Group. J Clin Oncol 2014; 32: Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L et al. Early interim 2-[18F] fl uoro-2-deoxy-dglucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin s lymphoma: a report from a joint talian- Danish study. J Clin Oncol 2007; 25: Smeltzer JP, Cashen AF, Zhang Q et al. Prognostic signifi cance of FDG-PET in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma treated with standard salvage chemotherapy and autologous stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17: Moskowitz AJ, Yahalom J, Kewalramani T et al. Pretransplantation functional imaging predicts outcome following autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2010; 116: Safar V, Dupuis J, tti E et al. nterim [18F]fl uorodeoxyglucose positron emission tomography scan in diffuse large B-cell lymphoma treated with anthracyclinebased chemotherapy plus rituximab. J Clin Oncol 2012; 30: Hutchings M, Loft A, Hansen M et al. FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 2006; 107: Moskowitz CH, Scho der H, Teruya-Feldstein J et al. Risk-adapted dose-dense immunochemotherapy determined by interim FDG-PET in advanced-stage diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2010; 28: Meignan M, Gallamini A, Haioun C, Polliack A. Report on the Second nternational Workshop on interim positron emission tomography in lymphoma held in Menton, France, 8 9 April Leuk Lymphoma 2010; 51: Gallamini A, Barrington SF, Biggi A et al. The predictive role of interim positron emission tomography for Hodgkin lymphoma treatment outcome is confi rmed using the interpretation criteria of the Deauville fi ve-point scale. Haematologica 2014; 99: tti E, Meignan M, Berriolo-Riedinger A et al. An international confi rmatory study of the prognostic value of early PET/CT in diffuse large B-cell lymphoma: comparison between Deauville criteria and DSUVmax. Eur J Nucl Med Mol maging 2013; 40: Biggi A, Gallamini A, Chauvie S et al. nternational validation study for interim PET in ABVD-treated, advanced-stage Hodgkin lymphoma: interpretation criteria and concordance rate among reviewers. J Nucl Med 2013; 54: Casasnovas RO, Meignan M, Berriolo-Riedinger A et al. SUVmax reduction improves early prognosis value of interim positron emission tomography scans in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2011; 118: Meignan M, Gallamini A, Haioun C et al. Report on the 5th nternational Workshop on Positron Emission Tomography in Lymphoma held in Menton, France, September Leuk Lymphoma 2015; 56: Johnson PW, Federico M, Fossa A et al. Response-adapted therapy based on interim FDG-PET scans in advanced Hodgkin lymphoma: fi rst analysis of the safety of de-es- calation and effi cacy of escalation in the international RATHL study (CRUK/ 07/033). Hematol Oncol 2015; 33(Suppl 1): 102 (abstr 008). 21. Raemaekers J. Early FDG-PET adapted treatment improved the outcome of early FDG-PET positive patients with stages / Hodgkin lymphoma (HL): fi nal results of the randomized ntergroup EORTC/LYSA/FL H10 trial. n 13th nternational Conference on Malignant Lymphoma, Lugano, Switzerland, Zinzani PL, Broccoli A, Gioia DM et al. nterim positron emission tomography response-adapted therapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma: fi nal results of the phase part of the HD0801 study. J Clin Oncol 2016; 34: Hutchings M, Kostakoglu L, Zaucha JM et al. n vivo treatment sensitivity testing with positron emission tomography/computed tomography after one cycle of chemotherapy for Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2014; 32: Hutchings M, Mikhaeel NG, Fields PA et al. Prognostic value of interim FDG-PET after two or three cycles of chemotherapy in Hodgkin lymphoma. Ann Oncol 2005; 16: Radford J, llidge T, Counsell N et al. Results of a trial of PET-directed therapy for earlystage Hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 2015; 372: Mikhaeel NG, Hutchings M, Fields PA et al. FDG-PET after two to three cycles of chemotherapy predicts progression-free and overall survival in high-grade non- Hodgkin lymphoma. Ann Oncol 2005; 16: Haioun C, tti E, Rahmouni A et al. [18F] fl uoro-2-deoxy-d-glucose positron emission tomography (FDG-PET) in aggressive lymphoma: an early prognostic tool for predicting patient outcome. Blood 2005; 106: Cashen AF, Dehdashti F, Luo J et al. 18F-FDG PET/CT for early response assessment in diffuse large B-cell lymphoma: poor predictive value of international harmonization project interpretation. J Nucl Med 2011; 52: tti E, Lin C, Dupuis J et al. Prognostic value of interim 18F-FDG PET in patients with diffuse large B-Cell lymphoma: SUV-based assessment at 4 cycles of chemotherapy. J Nucl Med 2009; 50: Mocikova H, Pytlik R, Markova J et al. Pre-transplant positron emission tomography in patients with relapsed Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma 2011; 52: Becherer A, Mitterbauer M, Jaeger U et al. Positron emission tomography with [18F]2-fl uoro-d-2-deoxyglucose (FDG-PET) predicts relapse of malignant lymphoma after high-dose therapy with stem cell transplantation. Leukemia 2002; 16: Terasawa T, Dahabreh J, Nihashi T. Fluorine-18-fl uorodeoxyglucose positron emission tomography in response assessment before high-dose chemotherapy for lymphoma: a systematic review and meta-analysis. Oncologist 2010; 15: Dickinson M, Hoyt R, Roberts AW et al. mproved survival for relapsed diffuse large B cell lymphoma is predicted by a negative pre-transplant FDG-PET scan following salvage chemotherapy. Br J Haematol 2010; 150: Cremerius U, Fabry U, Wildberger JE et al. Pre-transplant positron emission tomography (PET) using fl uorine-18-fl uoro-deoxyglucose (FDG) predicts outcome in patients treated with high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for non-hodgkin s lymphoma. Bone Marrow Transplant 2002; 30: Spaepen K, Stroobants S, Dupont P et al. Prognostic value of pretransplantation positron emission tomography using fl uorine 18-fl uorodeoxyglucose in patients with aggressive lymphoma treated with high-dose chemotherapy and stem cell transplantation. Blood 2003; 102: Filmont JE, Czernin J, Yap C et al. Value of F-18 fl uorodeoxyglucose positron emission tomography for predicting the clinical outcome of patients with aggressive lymphoma prior to and after autologous stem-cell transplantation. Chest 2003; 124: Raemaekers JM, Andre MP, Federico M et al. Omitting radiotherapy in early positron emission tomography-negative stage / Hodgkin lymphoma is associated with an increased risk of early relapse: clinical results of the preplanned interim analysis of the randomized EORTC/LYSA/FL H10 trial. J Clin Oncol 2014; 32: Gallamini A, Rossi A, Patti C et al. nterim PET-adapted chemotherapy in advanced Hodgkin lymphoma (HL). Results of the second interim analysis of the talian GTL/ FL DH0607 trial. Hematol Oncol 2015; 33(Suppl S1): (abstr 118). 39. Johnson P, Federico M, Kirkwood A et al. Adapted treatment guided by interim PET- CT scan in advanced Hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 2016; 374: Press OW, Li H, Schöder H et al. US ntergroup trial of response-adapted therapy for stage to V Hodgkin lymphoma using early interim fl uorodeoxyglucose-positron emission tomography imaging: Southwest Oncology Group S0816. J Clin Oncol 2016; 34: Soussi T. The TP53 gene network in a postgenomic era. Hum Mutat 2014; 35: