Actualizarea ghidului ESMO/MASCC din 2016 de prevenție a senzației de greață și a vărsăturilor induse de chimioterapie și radioterapie la pacienții cu

Transcriere

1 Actualizarea ghidului ESMO/MASCC din 2016 de prevenție a senzației de greață și a vărsăturilor induse de chimioterapie și radioterapie la pacienții cu diagnostic de cancer avansat 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients F. Roila 1, A. Molassiotis 2, J. Herrstedt 3, M. Aapro 4, R. J. Gralla 5, E. Bruera 6, R. A. Clark-Snow 7, L. L. Dupuis 8, L. H. Einhorn 9, P. Feyer 10, P. J. Hesketh 11, K. Jordan 12, I. Olver 13, B. L. Rapoport 14, J. Roscoe 15, C. H. Ruhlmann 3, D. Walsh 16, D. Warr 17 & M. van der Wetering 18 din partea participanților la Conferința de Consens MASCC/ESMO Copenhaga 2015* 1 Medical Oncology, Santa Maria Hospital, Terni, Italia; 2 School of Nursing, The Hong Kong Polytechnic University, Hong Kong, China SAR; 3 Department of Oncology, Odense University Hospital, Odense, Danemarca; 4 Clinique de Genolier, Multidisciplinary Oncology Institute, Genolier, Elveția; 5 Albert Einstein College of Medicine, Jacobi Medical Center, New York; 6 Department of Palliative, Rehabilitation and Integrative Medicine, UT MD Anderson Cancer Center, Houston; 7 The University of Kansas Cancer Center, Westwood, Kansas, SUA; 8 Department of Pharmacy and Research Institute, The Hospital for Sick Children, Leslie Dan Faculty of Pharmacy, University of Toronto, Toronto, Canada; 9 Division of Hematology Oncology, Simon Cancer Center, Indiana University, Indianapolis, SUA; 10 Department of Radiation Oncology, Vivantes Clinics, Neukoelln, Berlin, Germania; 11 Lahey Health Cancer Institute, Burlington, SUA; 12 Department of Hematology/Oncology, Martin-Luther-University Halle-Wittemberg, Halle, Germania; 13 Sansom Institute for Health Research, University of South Australia, Adelaide, Australia; 14 Medical Oncology Centre of Rosebank, Johannesburg, Africa de Sud; 15 Department of Surgery, University of Rochester Medical Center, Rochester, SUA; 16 Academic Department of Palliative Medicine, Our Lady s Hospice and Care Services, Dublin, Ireland; 17 Cancer Clinical Research Unit, Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, Canada; 18 Department of Paediatric Oncology, Emma Children s Hospital/Academic Medical Center, Amsterdam, Olanda de Terapie Suportivă în Cancer (MASCC, Multinational Association of Supportive Care in Cancer) au publicat în Annals of Oncology, rezultatele celei de-a treia Conferințe de stabilire a Consensului în privința antiemeticelor, desfășurată la Perugia în iunie 2009 [1]. O actualizare a acestor recomandări, incluzând studiile publicate în intervalul 1 ianuarie iunie 2015, a fost discutată în Copenhaga în iunie 2015 și este prezentată în lucrarea de față. Metodologia procesului de redactare a ghidului este descrisă detaliat în publicația din 2010 [1]. Pentru modificarea unei recomandări din 2010 sau penintroducere În pofida progreselor semnificative realizate în ultimii 30 de ani, vărsăturile, dar mai ales senzația de greață, continuă să fie cele mai deranjante reacții adverse ale chimioterapiei antineoplazice. La sfârșitul anilor 1990, mai multe organizații de specialitate au publicat recomandări pentru profilaxia antiemetică optimă la pacienții tratați prin radio- și chimioterapie. În 2010, Societatea Europeană de Oncologie Medicală (ESMO, European Society of Medical Oncology) și Asociația Multinațională * Adresă de corespondenţ ă : ESMO Guidelines Committee, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveția. clinicalguidelines@esmo.org și/sau biroul MASCC aschultz@mascc.org The Author Publicat de Oxford University Press în numele European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm contactați: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, Suppl. 1, Acest articol este o traducere a articolului 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Publicat în Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v119 v133, doi: /annonc/mdw

2 Roila et al. tru acceptarea unei noi recomandări, a fost necesar un consens format din minimum 67% din experții comitetului. Ca regulă generală, comitetul a considerat modificările de 10% sau peste ca fiind suficiente pentru a garanta modificarea unei recomandări. Nivelurile de evidență ESMO [I V] și Gradele de recomandare [A D] sunt stabilite în funcție de versiunea de clasificare a Societății de Boli Infecțioase din America (Infectious Diseases Society of America) adaptată de ESMO. Nivelurile de încredere științifică MASCC au fost clasificate ca: - înalte: studii repetate, randomizate, cu dimensiuni de eșantioane adecvate și derulate corespunzător - moderate: cel puțin un studiu randomizat, susținut de studii clinice de fază II, derulate corespunzător, sau, eventual, de câteva studii de fază II, derulate corespunzător; - reduse: studii clinice oficiale, cu un nivel inferior celor exprimate mai sus; - foarte reduse: exclusiv opinie clinică; - fără încredere. Nivelurile de consens MASCC sunt clasificate ca înalte, moderate sau reduse. niveluri de potențial emetogen Potențialul emetogen al chimioterapicelor este folosit ca un șablon pentru dezvoltarea ghidurilor terapeutice antiemetice. În trecut, s-a propus o serie de clasificări în care agenții chimioterapeutici au fost împărțiți în trei până la cinci niveluri emetogene. Literatura a furnizat o sursă foarte limitată de informații utile în dezvoltarea acestor clasificări, având în vedere modalitățile inexacte, incoerente și extrem de limitate în care informațiile despre vărsături și greață au fost înregistrate în majoritatea studiilor terapeutice. Cele mai multe clasificări nu au diferențiat variatele tipuri de vărsături, cum ar fi cele acute, tardive, episodice și anticipative, și puține au reprezentat variabile importante legate de tratament și de pacient, cum ar fi doza de chimioterapie, rata și calea de administrare, sexul, vârsta și istoricul consumului de alcool. O clasificare pe patru niveluri a agenților chimioterapici intravenoși (i.v.) a fost acceptată de autoritățile de înregistrare și de grupurile care fac recomandări privind antiemeticele: risc înalt (risc emetic >90%), moderat (30-90%), scăzut (10-30%) și minim (<10%) [2]. Cu toate acestea, intervalul larg al cazurilor anticipate de emeză, în cadrul tratamentelor cu medicație cu potențial emetogen de nivel moderat a reprezentat o provocare din ce în ce mai mare în dezvoltarea unei recomandări unice pentru tratamentul antiemetic adecvat acestei categorii [3]. Numeroși agenți antineoplazici noi, în special agenți orali, au fost introduși de la ultima actualizare a ghidului antiemetic MASCC/ESMO și trebuie încorporați în clasificarea potențialului emetogen. Aceste eforturi continuă să fie împiedicate de înregistrarea limitată a toxicităților comune, cum ar fi vărsăturile în timpul dezvoltării medicamentelor antineoplazice și utilizarea necontrolată a antiemeticelor profilactice în timpul dezvoltării medicamentelor antineoplazice, chiar înainte de stabilirea potențialului emetogen al agenților. În plus, informațiile ar putea fi incomplete sau imposibil de interpretat, de obicei, fiind notate doar vărsăturile sau stările de greață severe sau greața și vărsăturile combinate. Pacienții aflați în studii cu agenți noi sunt adesea tratați anterior cu alți agenți antitumorali și, prin urmare, pot fi mai predispuși să dezvolte vărsături. Mulți agenți tind să fie utilizați în regimuri extinse de administrare orală zilnică și, prin urmare, am decis că, pentru medicamentele orale, potențialul emetic s-a bazat pe un regim complet de terapie și nu o singură doză. O căutare sistematică a identificat 42 de agenți antineoplazici noi și 168 de studii ar putea fi extrase în perioada stabilită. Au existat dovezi adecvate pentru a permite ca 41 din 42 agenți noi să fie clasificați în ordine alfabetică și în funcție de riscul emetogen (Tabelul 1). Aceasta reprezintă o schimbare față de actualizările anterioare ale ghidurilor antiemetice MASCC/ ESMO, deoarece potențialul emetogen relativ al agenților la anumit nivel emetic nu este prezentată din cauza constrângerilor menționate. Nu au fost identificați noi agenți cu potențial emetogen înalt. Au fost identificați șapte noi agenți moderat emetogeni (i.v.: temozolomidă, trabectedin, romidepsin, tiotepa, orali: bosutinib, crizotinib, ceritinib). Douăzeci și șase de agenți noi au fost clasificați ca având un potențial scăzut de risc emetogen (i.v.: aflibercept, belinostat, blinatumomab, brentuximab, cabazitaxel, carfilzomib, eribulin, ipilimumab, nab-paclitaxel, doxorubicină lipozomală pegilată, pertuzumab, trastuzumab-emtansină, vinflunină; orale: afatinib, axatinib, dabrafenib, dasatinib, ibrutinib, idelalisib, nilotinib, olaparib, pazopanib, ponatinib, regorafenib, vandetanib, vorinostat). În cele din urmă, opt agenți noi au fost clasificați ca fiind minim emetogeni (i.v.: nivolumab, ofatumumab, pembrolizumab, pixantrone; orali: pomalidomidă, ruxolitinib, vemurafenib, vismodegib). Clasificarea riscului emetic se referă doar la pacienții adulți. Comitetul de actualizare a recomandat, de asemenea, reclasificarea regimului combinat de antraciclină-ciclofosfamidă (AC) pentru pacienții cu cancer mamar, ca o categorie specială în cadrul unui regim extrem de emetogen, deoarece tratamentul de fază tardivă este diferit de regimurile de cisplatină. prevenția senzației de greață și a vărsăturilor acute induse de chimioterapia cu potențial emetogen înalt Ghidurile anterioare de consens MASCC/ESMO recomandă un regim cu trei medicamente care include doze unice de antagonist al receptorilor (AR) 5-HT3, dexametazonă și aprepitant administrate înainte de chimioterapie pentru a preveni greața și vărsăturile acute după chimioterapia cu risc emetic ridicat și dexametazonă plus aprepitant sau aprepitant în monoterapie pentru a preveni greața și vărsăturile tardive la pacienții tratați cu cisplatină și respectiv la cei tratați cu AC [1]. De atunci, doi antagoniști de receptori noi de neurokinine (NK)1, netupitant și rolapitant, au fost aprobați de către Administrația Americană pentru Alimente și Medicamente (Food and Drug Administration-FDA, netupitant ca NEPA combinată cu palonosetron și rolapitant) și Agenția Europeană pentru Medicamente (European Medicines Agency-EMA, netupitant ca NEPA, combinat cu palonosetron) și o formă i.v. de aprepitant, fosaprepitant a fost comercializată. 125

3 Actualizarea ghidului ESMO/MASCC din 2016 de prevenție a senzației de greață și a vărsăturilor induse de chimioterapie și radioterapie la pacienții cu diagnostic de cancer avansat Tabelul 1. Potențialul emetogen al agenților antineoplazici intravenoși individuali Chimioterapie i.v. Chimioterapie orală a Înalt Moderat Redus Minime Combinație de antraciclină/ciclofosfamidă b Carmustină Cisplatină Ciclofosfamidă 1500 mg/m 2 Dacarbazină Mecloretamină Streptozocin Alemtuzumab Azacitidină Bendamustină Carboplatină Clofarabină Ciclofosfamidă <1500 mg/m 2 Citarabină >1000 mg/m 2 Daunorubicină Doxorubicină Aflibercept Belinostat Blinatumomab Bortezomib Brentuximab Cabazitaxel Carfilzomib Catumaxumab Cetuximab Citarabină 1000 mg/m 2 Docetaxel Eribulin Etopozidă 5-Fluorouracil Gemcitabină Bevacizumab Bleomicină Busulfan 2-Clorodeoxiadenozină Cladribină Fludarabină Nivolumab Ofatumumab Epirubicină Idarubicină Ifosfamidă Irinotecan Oxaliplatină Romidepsin Temozolomidă c Thiotepa d Trabectedin Ipilimumab Ixabepilonă Metotrexat Mitomicină Mitoxantronă Nab-paclitaxel Paclitaxel Panitumumab Pemetrexed Doxorubicină lipozomală pegilată Pertuzumab Temsirolimus Topotecan Trastuzumab-emtanzină Vinflunină Pembrolizumab Pixantronă Pralatrexat Rituximab Trastuzumab Vinblastină Vincristină Vinorelbină Hexametilmelamină Procarbazină Bosutinib Ceritinib Crizotinib Ciclofosfamidă Imatinib Temozolomidă Vinorelbină Afatinib Axatinib Capecitabină Dabrafenib Dasatinib Everolimus Etopozidă Fludarabină Ibrutinib Idelalisib Lapatinib Lenalidomidă Olaparib Nilotinib Pazopanib Ponatinib Regorafenib Sunitinib Tegafur uracil Talidomidă Vandetanib Vorinostat Clorambucil Erlotinib Gefitinib Hidroxiuree Melfalan Metotrexat L-fenilalanină muștar Pomalidomidă Ruxolitinib Sorafenib 6-Tioguanină Vemurafenib Vismodegib a Potențialul emetic clasificat al agenților orali pe baza unui ciclu complet de terapie și nu o singură doză. b Combinația dintre o antraciclină și ciclofosfamidă la pacienții cu cancer mamar trebuie considerată înalt emetogenă. c Nu s-au identificat dovezi directe pentru temozolomidă i.v.; deoarece toate sursele indică un profil de siguranță similar cu cel al formulei orale, clasificarea s-a bazat pe temozolomidă orală. d Clasificarea face referire la evidențe individuale din studii clinice pediatrice. 126

4 Roila et al. ziua 1 și 8 mg de două ori pe zi în zilele 2-4 cu granisetron și dexametazonă în aceleași doze și regimuri, plus rolapitant 180 mg pe cale orală. Doza de dexametazonă nu a fost redusă pe brațul experimental deoarece rolapitantul nu este un inductor sau inhibitor al CYP3A4. Criteriul de evaluare primar al acestor studii a fost răspunsul complet în zilele 2-5, care a fost semnificativ mai mare pe brațele cu rolapitant în ambele studii (HEC-1 73% față de 58% și HEC-2 70% față de 62%). Răspunsurile complete în ziua 1 și în zilele 1-5 au fost, de asemenea, semnificativ superioare în studiul HEC-1 (84% față de 74% și 70% față de 56%), dar nu în studiul HEC-2 (83% față de 79% Și 68% față de 60%). Combinând datele din aceste două studii, adăugarea de rolapitant a îmbunătățit semnificativ efectul granisetronului plus dexametazonă comparativ cu placebo, pentru toate criteriile de evaluare primare și secundare. În concluzie, adăugarea unui antagonist de receptori NK 1 la pacienții care au primit chimioterapie cu cisplatină a determinat creșterea răspunsului complet în ziua 1 cu 4% -14%, în zilele 2-5 cu 8% -21% și în zilele 1-5 cu 8% -20 % [1, 7, 9]. Această creștere nu este numai semnificativă statistic, dar și relevantă din punct de vedere clinic din cauza potențialului impact pozitiv al ratelor de răspuns complet obținut în primul ciclu, asupra ciclurilor ulterioare de chimioterapie. Mărimea diferențelor observate între studii ar putea fi afectată de diferențele în brațul de control (de exemplu, diferențele dintre antagoniștii de receptori 5-HT 3 utilizați). Mai mult, o parte din efectul antiemetic în zilele 2-5 se poate datora și efectului de dependență din ziua 1 (cu cât rezultatele obținute în ziua 1 sunt mai bune, cu atât mai mare este șansa de răspunsuri complete în zilele 2-5). Prin urmare, pentru prevenirea efectelor secundare (de tip grețuri, vărsături) datorate chimioterapiei non-ac înalt emetogene, se recomandă un regim cu trei medicamente care include doze unice de antagoniști de receptori 5-HT 3, dexametazonă și un antagonist de receptori NK 1 (aprepitant, fosaprepitant, netupitant sau rolapitant) înainte de chimioterapie [Nivelul de încredere MASCC: înalt; Nivelul de consens MAS- CC: ridicat; Nivelul ESMO I al evidenței; Grad de recomandare ESMO: A]. La pacienții tratați cu chimioterapie non-ac înalt emetogenă, tratați cu o combinație de antagoniști de receptori NK 1, antagoniști de receptori 5-HT 3 și dexametazonă pentru a preveni greața și vărsăturile acute, se recomandă administrarea dexametazonei în zilele 2-4 pentru a preveni greața și vărsăturile tardive [Nivel de încredere MASCC: înalt; Nivel MASCC de consens: moderat; Nivelul ESMO al evidențelor I; Gradul de recomandare ESMO: B]. Recent, un studiu dublu-orb, conceput special pentru a investiga greața și vărsăturile tardive induse de cisplatină, a comparat efectul aprepitantului cu metoclopramid la 303 pacienți chemo-naivi, care au primit aceeași profilaxie antiemetică în ziua 1, constând în palonosetron 0,25 mg i.v., dexametazonă 12 mg și aprepitant 125 mg pe cale orală înainte de chimioterapie [10]. Pacienții au fost randomizați la administrarea orală de dexametazonă 8 mg (zile 2-4) plus 80 mg aprepitant oral (2-3 zile) sau la metoclopramid 20 mg de două ori pe zi, pe cale orală, plus 8 mg dexametazonă pe cale orală de două ori pe zi (ambele în zilele 2-4). Răspunsul complet în zilele 2-5 a fost criteriul de evaluare primar. Nu s-au observat diferențe semnificative în ziua 1. În zilele 2-5, ratele complete de răspuns nu au fost semnificativ diferite (80,3% cu aprepitant plus dexamepacienții tratați cu cisplatină Începând cu 2009, au fost efectuate cinci studii. Un studiu dublu-orb, randomizat, de non-inferioritate a comparat eficacitatea și tolerabilitatea unei singure doze i.v. de fosaprepitant (150 mg), cu aprepitant pe cale orală timp de 3 zile la 2247 de pacienți cu cancer, supuși chimioterapiei pe bază de cisplatină [4]. Rata de răspuns complet (fără vărsături și fără tratament de salvare) nu a fost semnificativ inferioară cu fosaprepitant în comparație cu aprepitant. În special, răspunsul complet a fost atins la 89,0% față de 88,0% dintre pacienții din ziua 1, la 74,3% față de 74,2% în zilele 2-5 și în 71,9% față de 72,3% în zilele 1-5. Studiile ulterioare au confirmat eficacitatea egală a dozei unice i.v. de fosaprepitant [5] și a regimului oral de 3 zile cu aprepitant în chimioterapia pe bază de cisplatină [6]. NEPA, o combinație orală de antagoniști de receptori NK1, netupitant și antagoniști de receptori 5-HT 3, palonosetron, a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-orb, de dozare, de fază II, la 694 de pacienți tratați cu cisplatină [7]. Trei doze orale diferite de netupitant (100, 200 și 300 mg) plus 0,50 mg palonosetron oral au fost comparate cu 0,50 mg palonosetron oral, toate administrate în ziua 1. Un regim standard de aprepitant pe cale orală timp de 3 zile plus o singură doză i.v. de ondansetron 32 mg a fost inclusă ca braț explorator. Pe brațele cu NEPA și aprepitant, pacienții au primit 12 mg dexametazonă orală în ziua 1 și 4 mg de două ori pe zi în zilele 2-4, iar în grupul cu palonosetron, doza de dexametazonă a fost de 20 mg oral în ziua 1, urmată de 8 mg de două ori pe zi în zilele 2-4. Criteriul de evaluare primar a fost răspunsul complet în zilele 1-5, acesta fiind semnificativ superior cu toate dozele NEPA în ceea ce privește palonosetronul (87,4% NEPA100, 87,6% NEPA200 și 89,6% NEPA300 și 76,5% cu palonosetron), în timp ce răspunsul complet a fost atins la 86,6% dintre pacienții tratați cu aprepitant și ondansetron. Răspunsul complet în zilele 2-5 a fost, de asemenea, semnificativ superior pe brațele NEPA (și aprepitant) comparativ cu palonosetron. În ziua 1, răspunsul complet a fost de 93,3%, respectiv 92,7% și 98,5% față de 89,7% cu palonosetron și 94,8% cu aprepitant și ondansetron. În ziua 1, numai NEPA 300 mg și aprepitant plus ondansetron au fost semnificativ superioare față de palonosetron în monoterapie. Prin urmare, o doză de 300 mg NEPA a fost selectată pentru studiul de fază III, efectuat la pacienții cu cancer tratați cu cisplatină și AC. Un studiu randomizat, dublu-orb, de stabilire a dozei efectuat la 454 de pacienți tratați cu cisplatină, a evaluat patru doze orale de rolapitant diferite (9, 22,5, 90 și respectiv 180 mg) în comparație cu placebo, toate combinate cu ondansetron 32 mg i.v. și dexametazonă orală 20 mg în ziua 1 urmată de 8 mg dexametazonă de două ori pe zi în zilele 2-4 [8]. Criteriul de evaluare primar a fost răspunsul complet în zilele 1-5, care a fost semnificativ crescut la toate dozele de rolapitant. Cel mai mare beneficiu a fost observat la 180 mg (62,5% față de 46,7% în zilele 1-5, 87,6% față de 66,7% în ziua 1 și 63,6 față de 48,9 în zilele 2-5) și această doză a fost selectată pentru studiile de fază III. Două studii de fază III (HEC-1 și HEC-2), publicate sub forma unei singure lucrări, au evaluat efectul antiemetic al rolapitantului la pacienții tratați cu cisplatină [9]. Cele două studii de fază III au avut același design și au comparat o combinație de granisetron 10 μg/kg i.v. și dexametazonă orală 20 mg în 127

5 tazonă față de 82,5% cu metoclopramid plus dexametazonă). De asemenea, nu s-au observat diferențe semnificative nici în ceea ce privește criteriul de evaluare secundar de eficacitate și toxicitatea. De aceea, dacă aprepitant 125 mg este utilizat în ziua 1, atunci se recomandă dexametazonă 8 mg x 1 (zilele 2-4) + aprepitant 80 mg x 1 (zilele 2-3) sau dexametazonă 8 mg x 2 (zile 2-4) + metoclopramidă 20 mg 4 (zilele 2-4). Rețineți că această doză de metoclopramid derivă din rezultatele studiului de fază III menționat anterior și că unele autorități de reglementare, cum ar fi EMA, recomandă acum o doză zilnică totală de maxim 0,5 mg/kg 2-3) sau dexametazonă 8 mg x 2 (zilele 2-4) + metoclopramid 20 mg 4 (zilele 2-4). Rețineți că această doză de metoclopramid derivă din rezultatele studiului de fază III menționat anterior și că unele autorități de reglementare, cum ar fi EMA, recomandă acum o doză zilnică totală de maximum 0,5 mg/kg. Aceste modificări au ca obiectiv principal reducerea riscului de efecte secundare neurologice. Actualizarea ghidului ESMO/MASCC din 2016 de prevenție a senzației de greață și a vărsăturilor induse de chimioterapie și radioterapie la pacienții cu diagnostic de cancer avansat Tabelul 2. Doze recomandate de antagoniști ai receptorilor de serotonină (5-HT) 3 Agent Ondansetron Granisetron Mod de administrare i.v. Oral i.v. Oral Antiemetice Dolasetron Oral 100 mg Tropisetron i.v. 5 mg Oral 5 mg Palonosetron i.v. Oral 8 mg sau 0,15 mg/kg 16 mg a 1 mg sau 0,01 mg/kg 2 mg (sau 1 mg b ) 0,25 mg 0,5 mg a Studiile randomizate au testat programul de 8 mg de două ori pe zi. b Doza de 1 mg este preferată de unii specialiști. paciente cu cancer mamar, tratate cu AC Două studii au fost efectuate începând cu anul Un studiu randomizat, dublu-orb, de fază III, la 1455 de pacienți (98% cu cancer mamar), supuși chimioterapiei AC, a comparat NEPA (netupitant oral 300 mg și palonosetron 0,5 mg) plus dexametazonă orală 12 mg cu palonosetron 0,5 mg oral plus dexametazonă orală 20 mg [11]. Criteriul de evaluare primar a fost răspunsul complet obținut în faza tardivă, care a fost semnificativ superior cu netupitant (76,9% față de 69,5%). Chiar și răspunsul complet în ziua 1 (88,4% față de 85,0%) și în zilele 1-5 (74,3% față de 66,6%) a fost semnificativ mai mare cu adăugarea de netupitant. Deși beneficiul a fost <10% în ceea ce privește parametrii primari și secundari de eficacitate, aceste diferențe par a fi relevante din punct de vedere clinic, deoarece un număr semnificativ mai mare de pacienți din brațul NEPA a raportat că greața și vărsăturile nu au avut nici un impact asupra vieții zilnice comparativ cu pacienții din brațul palonosetron. Un studiu randomizat, dublu-orb, de fază III, efectuat la 1369 de pacienți supuși unei combinații de chimioterapie AC sau non-ac moderat emetogenă (MEC) a evaluat rolapitant [12]. Granisetronul oral (2 mg pe zi în zilele 1-3) și dexametazonă (20 mg în ziua 1) au fost comparate cu rolapitant oral (180 mg în ziua 1) plus granisetron oral și dexametazonă în aceleași doze și regimuri ca în brațul de control. Criteriul de evaluare primar a fost răspunsul complet în zilele 2-5. S-a planificat o analiză de subgrup, specificată în protocol la femeile cu cancer mamar care au primit AC (53%) și la pacienți cu diferite diagnostice care au primit chimioterapie non-ac (47%). Rolapitant a îmbunătățit semnificativ efectul granisetronului și al dexametazonei, atât la întreaga populație, cât și la femeile cu cancer de sân cărora li se administrează chimioterapie AC; răspunsul complet în zilele 2-5 a fost atins în 71% dintre cazuri față de 62% din populația totală și de 67% față de 60% dintre pacienții tratați cu AC. De asemenea, ratele pacienților care au obținut un răspuns complet în zilele 1-5 au fost semnificativ îmbunătățite de rolapitant în întreaga populație și în subgrupul AC, în timp ce nici o diferență semnificativă nu a fost observată în ziua 1 în niciun grup [12]. Tabelul 3. Dozele de corticosteroizi recomandate a (dexametazonă) Dexametazonă Risc înalt Emeză acută Emeză tardivă Risc moderat Emeză acută Emeză tardivă Risc scăzut Emeză acută Doză și schemă de administrare 20 mg o dată [12 mg la utilizarea cu (fos)aprepitant sau netupitant] b 8 mg bid timp de: 3-4 zile [8 mg o dată pe zi la utilizarea cu (fos)aprepitant sau netupitant] 8 mg o dată 8 mg zilnic timp de 2-3 zile (numeroși specialiști administrează doza ca 4 mg bid) 4-8 mg o dată a Deși corticosteroizii, alții decât dexametazona, sunt antiemetice eficiente, doza și schema de administrare a dexametazonei asociate cu disponibilitatea amplă în diferite forme de dozare au stabilit-o ca agent preferat. b Doza de 12 mg de dexametazonă este singura care a fost testată cu (fos) aprepitant/netupitant în studii ample, randomizate. Prin urmare, adăugarea unui antagonist de receptori NK 1 la pacienții care au primit chimioterapie AC pentru cancerul de sân a crescut răspunsul complet în ziua 1 cu 0-7%, în zilele 2-5 cu 6-9% și în zilele 1-5 cu 8% -9% [1, 11, 12]. Îmbunătățirea fazelor tardive și globale nu este numai semnificativă din punct de vedere statistic, ci și relevantă din punct de vedere clinic, din cauza potențialului impact pozitiv asupra ratelor complete de răspuns în ciclurile ulterioare de chimioterapie. Similar studiilor cu cisplatină, diferențele în amploarea beneficiului ar putea fi influențate de diferențele din brațul de control. De asemenea, ca și în cazul studiilor pe bază de cisplatină, niciunul dintre studiile cu chimioterapie AC nu a fost conceput special pentru investigarea stării de greață și a vărsăturilor tardive, iar efectul de transfer al unei diferențe din ziua 1 nu poate fi exclus. 128

6 Roila et al. Tabelul 4. Dozele recomandate de antagoniști ai receptorilor de neurokinină (NK 1 ) Antagonist al receptorilor NK 1 Aprepitant a și fosaprepitant: emeză acută Aprepitant a și fosaprepitant: emeză tardivă Rolapitant Netupitant Doză și schemă de administrare Aprepitant: 125 mg o dată în ziua de chimioterapie a Sau Fosaprepitant: 150 mg i.v., o dată în ziua de chimioterapie Aprepitant: 80 mg oral, o dată pe zi, timp de 2 zile după chimioterapie; sau deloc, dacă se utilizează fosaprepitant 180 mg oral o dată în ziua de chimioterapie 300 mg netupitant/0,5 mg palonosetron oral o dată în ziua de chimioterapie a Aprepitant 165 mg ca doză unică înainte de chimioterapie (și deloc în zilele 2-3) este înregistrat de EMA și alte autorități, însă nu există studii clinice randomizate care să fi testat această schemă de administrare. În concluzie, la femeile cu cancer mamar cărora li se administrează chimioterapie AC, se recomandă un regim cu trei medicamente care include doze unice de antagoniști de receptori 5-HT 3, dexametazonă și un antagonist de receptori NK 1 (aprepitant, fosaprepitant, netupitant sau rolapitant), administrat înainte de administrarea chimioterapiei [Nivelul MASCC de încredere: înalt; Nivelul MASCC de consens: ridicat; Nivelul ESMO I al evidenței; Gradul de recomandare ESMO: A]. Un studiu randomizat, dublu-orb, a evaluat aprepitantul față de dexametazonă pentru profilaxia vărsăturilor tardive la 580 de paciente cu cancer mamar, chemo-naive, sub tratament adjuvant AC și i.v. palonosetron 0,25 mg, dexametazonă 8 mg și aprepitant pe cale orală 125 mg ca profilaxie antiemetică în ziua 1 [13]. Pacienții din zilele 2-3 au primit dexametazonă orală de 4 mg de două ori pe zi sau cu 80 mg aprepitant pe cale orală zilnic. Nu s-au observat diferențe semnificative în ziua 1. În zilele 2-5, obiectivul primar, adică ratele complete de răspuns, au fost identice în ambele brațe (79,5%). De asemenea, nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește criteriul de evaluare secundar, dar semnificativ mai mulți pacienți au acuzat pirozis și insomnie în grupul tratat cu dexametazonă în zilele 2-5. Utilizarea steroizilor în faza tardivă tinde să fie redusă din cauza efectelor secundare și trebuie remarcat faptul că studiile cu netopitant-palonosetron și rolapitant nu au utilizat dexametazonă în zilele 2 și 3. Prin urmare, la femeile cu cancer mamar tratate cu o combinație de antagoniști de receptori 5-HT 3, dexametazonă și antagoniști de receptori NK 1 pentru a preveni greața și vărsăturile acute, trebuie utilizat aprepitant sau dexametazonă în zilele 2 și 3 dar nu și dacă s-a utilizat fosaprepitant, netupitant sau rolapitant în ziua 1 [nivelul de încredere MASCC: moderat; nivelul MASCC de consens: moderat; nivelul de evidență ESMO II; grad de recomandare ESMO: B]. Dacă un antagonist al receptorului NK 1 nu este disponibil pentru profilaxia stărilor de greață și a vărsăturilor induse de chimioterapia AC, palonosetronul este antagonistul de receptori 5-HT 3 preferat. [14]. există diferențe între AR NK 1? Aprepitantul și netupitantul sunt inhibitori ai CYP3A4 și, în consecință, ambele cresc semnificativ expunerea la dexametazonă pe cale orală; prin urmare, se recomandă reducerea dozei orale de dexametazonă pe durata administrării concomitente (de la 20 la 12 mg). Rolapitant nu este un inhibitor sau inductor al CYP3A4 și, prin urmare, nu necesită o doză redusă de dexametazonă, atunci când este administrată concomitent. Cu toate acestea, rolapitant este un inhibitor moderat al CYP2D6. În prezent, nu s-au efectuat studii comparative pentru identificarea diferențelor de eficacitate și toxicitate între cele trei AR NK 1. Prin urmare, atunci când sunt disponibile, alegerea poate depinde de confortul și costul fiecăruia. alte tipuri de chimioterapie cu potențial înalt emetogen Acești agenți includ mecloretamina, streptozocina, ciclofosfamida 1500 mg/m 2, carmustina și dacarbazina. Chiar dacă nu s-au derulat studii randomizate pentru evaluarea antagoniștilor de receptori NK 1, în ceea ce privește vărsăturile induse de aceste medicamente, se recomandă adăugarea unui antagonist de receptori NK 1 la combinația dintre un antagonist de receptori 5-HT 3 și dexametazonă pentru toate tipurile de chimioterapie non-cisplatină și non-ac înalt emetogenă. doză, regim, calea de administrare și siguranța antiemeticelor Dozele recomandate, regimurile și calea de administrare a antagoniștilor de receptori 5-HT 3, a antagoniștilor de receptori NK 1 și a dexametazonei în prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia cu potențial emetogen înalt sunt prezentate în Tabelele 2-4. Cu antagoniștii de receptori 5-HT 3, modificările electrocardiografice, în special prelungirea QTc, sunt un efect de clasă. Riscul poate diferi între diferiți reprezentanți și palonosetronul pare să prezinte cel mai mic risc [15]. Ca urmare a efectelor adverse cardiace, s-au emis avertismente FDA împotriva dozelor i.v. de dolasetron (Comunicarea privind siguranța medicamentelor, decembrie 2010) cât și a dozei mari (32 mg) i.v. de ondansetron (Comunicarea privind siguranța medicamentelor, iunie 2012). Aceste formule au fost, prin urmare, retrase [15]. O variantă transdermică a granisetronului a fost evaluată comparativ cu granisetronul oral administrat zilnic (2 mg/zi timp de 3-5 zile) într-un studiu randomizat, dublu-orb, efectuat la 582 de pacienți supuși chimioterapiei moderate sau înalt emetogene, administrate mai multe zile [16]. Formula transdermică a granisetronului s-a dovedit non-inferioară, la 3-5 zile, granisetronului pe cale orală administrat zilnic. A fost comercializat un plasture care eliberează granisetron 3,1 mg/24 h, timp de până la 7 zile. În cele din urmă, două studii ample, randomizate, dubluoarbe, au confirmat non-inferioritatea dozei orale de 0,5 mg palonosetron comparativ cu doza de 0,25 mg i.v. la pacienții cărora li se administrează chimioterapie pe bază de cisplati- 129

7 Actualizarea ghidului ESMO/MASCC din 2016 de prevenție a senzației de greață și a vărsăturilor induse de chimioterapie și radioterapie la pacienții cu diagnostic de cancer avansat prevenția senzației de greață și a vărsăturilor tardive induse de chimioterapia cu potențial emetogen moderat Recomandarea pentru dexametazonă după 24 de ore pentru chimioterapia moderat emetogenă s-a bazat pe un studiu efecnă [17] sau diferiți agenți antineoplazici cu potențial emetogen moderat [18]. Referitor la AR NK 1, un studiu efectuat la 16 tineri voluntari sănătoși a arătat că afinitatea de legare a receptorului NK 1 la 5 zile a unei singure doze de aprepitant pe cale orală de 165 mg a fost la fel de mare ca o singură doza i.v. de fosaprepitant 150 mg [19]. Nu se cunoaște dacă rezultatele pot fi extrapolate la pacienții cu cancer care sunt mai în vârstă decât voluntarii sănătoși din studiu și de obicei necesită 4-6 medicamente diferite în fiecare zi, sporind riscul de interacțiune între medicamente, în cazul variantei cu administrare orală. Cu toate acestea, doza orală unică a fost aprobată de EMA, dar nu de FDA. Nici un studiu clinic nu a investigat doza orală unică de 165 mg. EMA a recomandat o schimbare în utilizarea metoclopramidului ca urmare a riscului de efecte neurologice, cum ar fi tulburările extrapiramidale pe termen scurt [EMA/443003/2013]. EMA recomandă ca metoclopramidul să nu fie utilizat la copiii cu vârsta sub 1 an, iar la adulți să fie utilizat într-o doză maximă zilnică de 30 mg (de exemplu, 10 mg x 3 pe cale orală) timp de maximum 5 zile. Autorii acestui ghid consideră că doza de 10 mg de metoclopramid nu este superioară față de placebo privind efectul împotriva senzației de greață și a vărsăturilor induse de chimioterapie, iar dozele mai mari sunt acceptate în cazul administrării timp de 2-3 zile. olanzapina Studii de calitate scăzută până la moderată au investigat eficacitatea antiemetică și tolerabilitatea olanzapinei, un medicament antipsihotic aprobat care blochează neurotransmițători multipli din sistemul nervos central: receptorii dopaminergici D 1, D 2, D 3, receptorii de serotonină 5-HT 2a, 5-HT 2c, 5HT 3 și 5-HT 6, receptorii α1-adrenergici, receptorii muscarinici și receptorii histaminici H1. Un studiu clinic deschis de fază III, efectuat la pacienții tratați cu cisplatină 70 mg/m 2 sau ciclofosfamidă 500 mg/m 2 și doxorubicină 50 mg/m 2 a comparat olanzapina cu aprepitant în prevenirea vărsăturilor induse de chimioterapie [20]. Pacienții au fost randomizați pentru a primi olanzapină 10 mg pe cale orală, palonosetron 0,25 mg i.v. și dexametazonă 20 mg i.v. în ziua 1 și olanzapină 10 mg pe cale orală în zilele 2-4 sau aprepitant pe cale orală 125 mg, palonosetron 0,25 mg i.v. și dexametazonă 12 mg i.v. în ziua 1 și 80 mg aprepitant oral în zilele 2-3 și dexametazonă orală 4 mg bid în zilele 2-4. La 251 de pacienți, răspunsul complet nu a fost semnificativ diferit între cele două regimuri antiemetice în ziua 1 (97% față de 87%) în zilele 2-5 (77% față de 73%), respectiv, în zilele 1-5 (77% față de 73% ). Rata absenței senzației de greață în zilele 1-5 a fost superioară cu olanzapina (69% față de 38%). Din păcate, acest studiu a prezentat o serie de deficiențe: a fost un studiu deschis și, prin urmare, nu este optim pentru a evalua impactul asupra criteriilor de evaluare subiective, cum ar fi senzația de greață. Ca urmare a dimensiunii mici a eșantionului, studiul a fost potrivit doar pentru a investiga diferențe mari, cum ar fi o diferență de 15% în răspunsul complet în zilele 1-5. Nu s-a definit dacă studiul a fost conceput ca un studiu de superioritate, non-inferioritate sau echivalență. Mai recent, un studiu de fază II [21] și un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, publicat doar ca un rezumat (la momentul scrierii acestui articol) [22], a indicat rate ridicate de răspuns complet și rate ridicate de protecție împotriva senzației de greață la pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie pe bază de cisplatină, când olanzapina a fost asociată cu o combinație de trei medicamente de AR 5-HT 3, dexametazonă și aprepitant AR NK 1. În concluzie, olanzapina pare să fie utilă în profilaxia senzației de greață tardive [superioară (fos)aprepitantului] și echivalentă cu (fos)aprepitantul în prevenirea simptomelor acute. Olanzapina poate fi luată în considerare cu AR 5-HT 3 plus dexametazonă, în special când greața este o problemă, însă dacă se utilizează doza de 10 mg, sedarea pacienților poate constitui o problemă [nivelul de încredere MASCC: scăzut; nivelul MASCC de consens: scăzut; nivelul de evidențe ESMO II; grad de recomandare ESMO: B]. prevenția senzației de greață și a vărsăturilor tardive induse de chimioterapia cu potențial emetogen moderat Anterior, ghidurile MASCC/ESMO au recomandat administrarea de palonosetron plus dexametazonă pentru profilaxia stării de greață și a vărsăturilor acute. În plus, pentru chimioterapia moderat emetogenă, cunoscută a fi asociată, cu o incidență semnificativă, senzației de greață și a vărsăturilor tardive, pacienții trebuie să primească profilaxie antiemetică pentru vărsăturile tardive. În acest caz, dexametazona orală administrată mai multe zile a fost tratamentul preferat [1]. prevenția senzației de greață și a vărsăturilor acute induse de chimioterapia cu potențial emetogen moderat Studiile care au evaluat palonosetronul comparativ cu alți AR 5-HT 3 au fost efectuate aproape exclusiv la pacienții care au primit cisplatină sau la pacienți cu cancer de sân tratați cu AC. Prin urmare, există o lipsă de studii comparative în cazul agenților chimioterapici moderat emetogeni, așa cum sunt definiți în prezentul ghid. O meta-analiză a studiilor randomizate a concluzionat că palonosetronul în populația de pacienți raportată mai sus a fost superior celorlalți AR 5-HT 3 [23]. O limitare a datelor publicate este că majoritatea studiilor clinice cu palonosetron nu au permis administrarea de corticosteroizi. Astfel, nu există dovezi definitive care să demonstreze un avantaj al utilizării palonosetronului față de ceilalți AR 5-HT 3, când ambele sunt combinate cu dexametazonă. Prin urmare, pentru prevenirea vărsăturilor acute la pacienții tratați cu chimioterapie moderat emetogenă, se recomandă un AR 5-HT 3 plus dexametazonă [nivelul de încredere MASCC: moderat; nivelul MASCC de consens: moderat; nivelul de evidență ESMO II; grad de recomandare ESMO: B]. 130

8 Roila et al. carboplatina Șase studii, două publicate doar ca rezumate, au evaluat rolul adăugării unui AR NK 1 la un AR 5-HT 3 plus dexametazonă la pacienții tratați cu carboplatină. Un studiu publicat recent [29] și cele două rezumate au prezentat o analiză a subgrupurilor sau o analiză post-hoc a studiilor care implicau atât pacienți tratați cu AC, cât și non-ac. În aceste studii, se pare că la pacienții tratați cu carboplatină, adăugarea unui AR NK 1 a crescut răspunsul complet cu ~10-15%. Într-un studiu de fază II (n = 91), combinația de granisetron (1 mg i.v.) plus dexametazonă (20 mg i.v. în ziua 1 și 8 mg i.v. în zilele 2 și 3) a fost comparată cu aprepitant (125 mg pe cale orală în ziua 1 și 80 mg în zilele 2 și 3) plus granisetron (aceeași doză) și dexametazonă (12 mg i.v. în ziua 1 și 4 mg i.v. în zilele 2 și 3) [30]. Aproape toți pacienții (89/91) au primit chimioterapie pe baza de carboplatină, iar majoritatea acestora au avut un tip de cancer ginecologic. Răspunsul complet a fost superior, dar nu statistic semnificativ cu aprepitant (62% față de 52% în zilele 1-5, 98% față de 96% în ziua 1 și 62% față de 52% în zilele 2-5). Un studiu de fază III, dublu-orb, randomizat pe 297 de paciente cu cancer ovarian, endometrial sau de col uterin, chemonaive, care urmau să primească carboplatină plus paclitaxel, a comparat efectul antiemetic al aprepitantului cu placebo, ambele combinate cu un AR 5-HT 3 plus dexametazonă [31]. Adăugarea de aprepitant a crescut semnificativ răspunsul complet (61,6% față de 47,3%), fără vărsături (78,2% față de 54,8%) și fără senzație de greață semnificativă (85,4% față de 74,7%). În cele din urmă, un studiu clinic deschis de fază II a evaluat aprepitantul combinat cu un AR 5-HT 3 RA dexametazonă (8 mg în zilele 1-3) comparativ cu un AR 5-HT 3 plus dexametazonă în monoterapie la 134 de pacienți cu cancer pulmonar «non-small cell» care au primit chimioterapie de primă linie pe bază de carboplatină [32]. Criteriul de evaluare primar a fost rata de răspuns complet în zilele 1-5, care a fost superioară la pacienții tratați cu aprepitant (80,3% față de 67,2%), dar această diferență nu a fost statistic semnificativă. În concluzie, pentru a preveni greața acută și vărsăturile induse de carboplatină, se recomandă o combinație între AR NK 1, dexametazonă și AR 5-HT 3 [nivelul de încredere MASCC: moderat; nivelul MASCC de consens: moderat; nituat de Grupul italian pentru cercetare antiemetică [24]. Acest studiu a concluzionat că la pacienții care nu au avut vărsături sau au avut senzație de greață moderată până la severă în primele 24 de ore, s-a constatat un beneficiu adus de administrarea orală de dexametazonă 4 mg de două ori pe zi în zilele 2-5. Din păcate, rezultatele în funcție de diferiți agenți MEC (agenți chimioterapici cu potențial emetogen moderat) utilizați nu au fost publicate. Nu există date care să evalueze rolul dexametazonei sau al altor antiemetice pentru prevenirea vărsăturilor tardive în tratamentul cu MEC. Au fost publicate două studii recente care au evaluat necesitatea profilaxiei în faza tardivă cu irinotecan. Un studiu controlat cu placebo la 68 de pacienți a evidențiat o diferență mică, nesemnificativă statistic în favoarea dexametazonei (82,9% față de 78,8%) [25]. Un studiu observațional la 44 de pacienți cu cancer colorectal tratați cu irinotecan, acid folinic și 5-fluorouracil și cărora li s-a administrat dexametazonă 8 mg i.v. și un AR 5-HT 3 în ziua 1 au prezentat un răspuns complet de 86% în ziua 1 și un răspuns complet de 82% în perioada de vărsături tardive [26]. Controlul relativ bun în aceste studii sugerează că profilaxia pentru vărsăturile tardive în chimioterapia pe bază de irinotecan nu poate fi justificată. În concluzie, nu au apărut noi date care să permită identificarea pacienților cu risc suficient de mare de vărsături tardive pentru a justifica profilaxia. Datele anterioare au demonstrat că unii dar nu toți pacienții pot avea senzație de greață sau vărsături reduse de adăugarea dexametazonei după 24 ore. Unele date noi sunt disponibile pentru carboplatin și vor fi examinate mai jos. Pentru alți agenți MEC se poate concluziona că: la pacienții cărora li se administrează MEC cu potențial cunoscut de vărsături tardive (de exemplu, oxaliplatina, doxorubicina, ciclofosfamida), se poate lua în considerare utilizarea dexametazonei în zilele 2-3 [nivelul de încredere MASCC; nivel MASCC de consens: moderat; nivel de evidențe ESMO III; grad de recomandare ESMO: C]. Nu se recomandă profilaxia de rutină pentru vărsăturile tardive pentru toți ceilalți pacienți care primesc MEC [nivel de încredere MASCC: nu este posibilă încrederea; nivelul MASCC de consens: ridicat; nivelul ESMO de evidențe IV; grad de recomandare ESMO: D]. ce tipuri de chimioterapie moderat emetogenă ar trebui să beneficieze de prevenție, inclusiv un AR NK 1? Un studiu randomizat care a evaluat rolul unui AR NK 1 adăugat la un AR 5-HT 3 și dexametazonă față de un AR 5-HT 3 plus dexametazonă a fost efectuat pe 848 de pacienți tratați cu chimioterapie moderat emetogenă. Aproximativ jumătate dintre pacienți au primit AC, care la acel moment nu era considerată înalt emetogenă [27]. Criteriul de evaluare primar de eficacitate, fără vărsături în primele 5 zile, a fost semnificativ superior la pacienții cărora li s-a administrat AR NK 1. Dintre cei cărora li s-au administrat regimuri de chimioterapie pe bază de non- AC, mai mulți pacienți din grupul cu aprepitant nu au raportat vărsături comparativ cu cei din grupul de control în toate fazele (total: 83,2% față de 71,3%, acută: 96,5% față de 91,6%; tardivă: 84,5% față de 73,9%) [27]. Nu a fost furnizată nicio declarație de semnificație statistică, deoarece aceasta a fost o analiză post-hoc. În orice caz, nu toți pacienții tratați cu MEC pot avea un risc suficient de mare de vărsături pentru a justifica o terapie profilactică incluzând un AR NK 1 din ciclul 1. Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat fosaprepitant (150 mg i.v.) plus ondansetron oral (8 mg înainte de chimioterapie și 8 mg după 8 ore) plus dexametazonă orală (12 mg) comparativ cu ondansetron oral, în aceleași doze în primele 24 ore plus 8 mg la fiecare 12 ore în zilele 2 și 3, plus dexametazonă orală (20 mg) la 1015 pacienți cărora li s-a administrat MEC non-ac a fost publicat recent [28]. Fosaprepitant a crescut semnificativ răspunsul complet în zilele 2-5, criteriul de evaluare primar (78,9% față de 68,5%), precum și răspunsul complet în zilele 1-5 (77,1% față de 66,9%), dar nu răspunsul complet în ziua 1 (93,2% față de 91%). În zilele 1-5, procentul pacienților fără vărsături și fără senzație de greață severă a fost semnificativ mai mare față de fosaprepitant. Nu au fost raportate analize de subgrupuri. 131

9 Actualizarea ghidului ESMO/MASCC din 2016 de prevenție a senzației de greață și a vărsăturilor induse de chimioterapie și radioterapie la pacienții cu diagnostic de cancer avansat velul de evidență ESMO II; grad de recomandare ESMO: B]. Dacă pacienții primesc fosaprepitant, netupitant sau rolapitant în ziua 1, nu este necesară nicio profilaxie antiemetică pentru vărsături tardive. Dacă pacienții primesc aprepitant în ziua 1, se recomandă aprepitantul în zilele 2 și 3 [nivelul de încredere MASCC: moderat; nivelul MASCC de consens: moderat; nivelul de evidenț ESMO II; grad de recomandare ESMO: B]. oxaliplatina Primul studiu dublu-orb de evaluare a rolului unui AR NK 1 pentru oxaliplatină a fost efectuat pe 710 pacienți cu cancer colorectal, cărora li s-a administrat casopitant sau placebo [33]. Casopitant 90 mg i.v. în ziua 1 sau placebo au fost administrate în asociere cu ondansetron 8 mg bid oral în zilele 1-3 și dexametazonă 8 mg i.v. în ziua 1. Incidența vărsăturilor în zilele 1-5 a fost scăzută pe ambele brațe (11% și 10% pe brațele placebo și, respectiv, casopitant), cu marea majoritate a vărsăturilor apărute în faza tardivă. Ambele grupuri au primit ondansetron în zilele 2-3, ceea ce ar fi putut crește controlul vărsăturilor tardive. O concluzie diferită cu privire la valoarea unui AR NK 1 a fost raportată într-un studiu antiemetic recent pentru senzația de greață și vărsăturile induse de oxaliplatină [34]. Un studiu randomizat deschis, efectuat la 413 pacienți, a comparat un AR 5-HT 3 (numai ziua 1) și dexametazona (administrată în zilele 1-4) + aprepitant față de un 5-HT 3 RA și dexametazonă. Criteriul de evaluare primar a fost absența vărsăturilor. În mod semnificativ, mai mulți pacienți din grupul cu aprepitant au atins obiectivul de absență a vărsăturilor în ansamblu și în faza tardivă comparativ cu cei din grupul de control (95,7% față de 83,6% și respectiv 95,7% față de 84,7%). Aceste două studii ample, randomizate au ajuns la concluzii aparent conflictuale cu privire la rolul AR NK 1 pentru chimioterapia pe bază de oxaliplatină. Având în vedere rezultatele discordante, nu se poate face o recomandare privind combinarea unui AR NK 1 cu dexametazonă și cu un AR 5-HT 3 pentru profilaxia senzației de greață și a vărsăturilor induse de oxaliplatină. prevenția senzației de greață și a vărsăturilor induse de chimioterapia cu cisplatină în zile multiple Studiile de chimioterapie administrată pe parcursul mai multor zile au inclus medicamente precum dactinomicina, dacarbazina, ifosfamida și cisplatina. Doar câteva studii mici au fost efectuate cu acest tip de program de chimioterapie. La pacienții cu tumori cu celule germinale, s-a demonstrat că o combinație i.v. de AR 5-HT 3 plus dexametazonă duce la o protecție completă de ~ 55-83% împotriva vărsăturilor în timpul administrării cisplatinei la 3-5 zile și această combinație s-a dovedit a fi superioară dozei mari de metoclopramid i.v. plus dexametazonă, alizaprid plus dexametazonă și unui AR 5-HT 3 în monoterapie [1]. Folosind o combinație de AR 5-HT 3 plus dexametazonă, pacienții cărora li se administrează consecutiv 5 zile de cisplatină pentru cancerul testicular, vor avea greață sau vărsături minore sau deloc în timpul primelor 3 zile de chimioterapie. Cea mai gravă senzație de greață se observă în zilele 4 și 5, precum și în zilele 6, 7 și 8. Nu se știe dacă aceasta reflectă senzația tardivă de greață din zilele 1 și 2. A fost publicat un studiu dublu-orb, încrucișat, randomizat, care cuprinde 69 de pacienți cu cancer cu celule germinale evaluabil, cărora li s-a administrat chimioterapie pe bază de cisplatină timp de 5 zile consecutive [35]. Toți pacienții au primit AR 5-HT 3 timp de 5 zile și 20 mg dexametazonă în primele 2 zile de chimioterapie. Apoi, pacienții au fost randomizați la aprepitant 125 mg în ziua 3 și 80 mg în zilele 4-7 plus dexametazonă 4 mg de două ori pe zi în zilele 6-8 sau placebo în zilele 3-7 plus dexametazonă 8 mg de două ori pe zi în zilele 6-7 și 4 mg de două ori pe zi în ziua 8. Răspunsul complet a fost semnificativ mai mare cu aprepitant comparativ cu placebo (42% față de 13% dintre pacienți). Cel puțin un episod emetic a fost observat semnificativ mai frecvent în grupul placebo (47% față de 16%, P <0,001). Scorul calculat pe scala vizuală analoagă (VAS) pentru senzația de greață a fost mai bun, dar nu semnificativ superior în cazul aprepitantului. Aprepitantul a fost, de asemenea, preferat de către pacienți (38 față de 11 pacienți). Toxicitatea nu a fost crescută de aprepitant. Dovezi de confirmare cu aprepitant au fost observate în studiile de fază II efectuate în Australia și Japonia [36, 37]. Doza și schema optimă de aprepitant, AR 5-HT 3, precum și ale dexametazonei urmează să fie identificate. Prin urmare, pacienții afectați de tumori cu celule germinative metastatice cărora li se administrează cisplatină pe parcursul mai multor zile trebuie să primească un AR 5-HT 3 plus dexametazonă plus aprepitant pentru prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și dexametazonă pentru prevenirea senzației de greață și vărsăturilor tardive [nivel MASCC de încredere: nivel MASCC de consens: moderat; nivel de evidență ESMO: II, grad de recomandare ESMO: B]. prevenția senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia cu potențial emetogen redus și minim Numeroase dintre cele mai noi terapii vizate se încadrează în categoria agenților cu potențial emetogen redus și minim. Pentru pacienții tratați cu chimioterapie redus sau minim emetogenă, există puține dovezi din studiile clinice care susțin alegerea unei anumite terapii antiemetice sau a oricărui tratament. Mai mult, gradul de senzație de greață și/sau vărsături legate de acești agenți nu a fost bine documentat și nici nu există studii prospective care să evidențieze clar incidența și severitatea senzației de greață și a vărsăturilor pentru fiecare medicament. Față de ghidul MASCC/ESMO anterior, s-a raportat doar un studiu prospectiv de cohortă care evaluează eficacitatea granisetronului pentru a preveni greața acută și vărsăturile cauzate de chimioterapie cu potențial emetogen scăzut [38]. În acest studiu, pacienții au primit dexametazonă sau metoclopramid sau granisetron înainte de chimioterapia cu potențial emetogen redus. Pacienții cărora li s-a administrat granisetron au obținut o rată de răspuns complet mai mare în faza acută, dar nu a fost evidențiată nici o diferență în ceea ce privește greața 132