Managementul neutropeniei febrile: Ghidul ESMO de practică clinică Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines J. Klastersky

Managementul neutropeniei febrile: Ghidul ESMO de practică clinică Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines J. Klastersky 1, J. de Naurois 2, K. Rolston 3, B. Rapoport 4, G. Maschmeyer 5, M. Aapro 6 & J. Herrstedt 7 din partea Comitetului de Ghiduri ESMO* 1 Institut Jules Bordet Centre des Tumeurs de l ULB, Bruxelles, Belgia; 2 St Luke s Cancer Centre, Royal Surrey County Hospital, Guildford, Marea Britanie; 3 M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX, SUA; 4 Medical Oncology Centre of Rosebank, Johannesburg, Africa de Sud; 5 Department of Hematology, Oncology and Palliative Care, Ernst von Bergmann Hospital, Potsdam, Germania; 6 Multidisciplinary Institute of Oncology, Clinique de Genolier, Genolier, Elveția; 7 Department of Oncology, Odense University Hospital (OUH), Odense, Danemarca tul me diu per spitalizare în țările occidentale este de ~13 500 (15 000 USD). Există o relație clară între severitatea neutropeniei (care influ en țează direct incidența NF) și intensitatea ChT. În prezent, regimurile diferite sunt clasificate ca determinând un risc ridicat (>20%), un risc intermediar (10-20%) sau un risc scăzut (<10%) de NF. S-a demonstrat că mai mulți factori, alții decât ChT, sunt responsabili pentru creșterea riscului de NF și de complicații ale acesteia. Dintre aceștia, vârsta are un rol major [II, III] la pacienții vârstnici cu un risc mai crescut de NF după ChT, cu rate de morbiditate și mortalitate mai ridicate. Alți factori cu un rol similar sunt: boala în stadiu avansat, antecedentele de NF, absența tratamentului profilactic cu antibiotice sau utilizarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) [III, IV], mucozită, scor de performanță scăzut și/sau boală cardiovasculară [III, IV]. Riscul de NF și complicațiile acesteia cresc atunci când pacientul are una sau mai multe comorbidități. Aceste aspecte vor fi esențiale pentru a decide dacă un pacient tratat prin chimiotedefiniția neutropeniei febrile Neutropenia febrilă (NF) este definită prin temperatura orală >38,5ºC sau prin două valori consecutive >38,0ºC timp de 2 ore și printr-un număr absolut de neutrofile <0,5x10 9 /l sau care se preconizează să scadă sub 0,5x10 9 /l. incidență, morbiditate, mortalitate și microorganisme În pofida progreselor majore înregistrate în prevenirea și tratamentul NF, aceasta rămâne una dintre cele mai problematice complicații ale chimioterapiei pentru cancer (ChT) și constituie o cauză majoră de morbiditate, de utilizare a resurselor sanitare și de reducere a eficacității din cauza amânării și reducerii dozelor de medicamente chimioterapice. Mortalitatea din cauza NF s-a redus în mod constant, dar rămâne semnificativă. Majoritatea regimurilor de chimioterapie cu doză standard sunt asociate cu 6 8 zile de neutropenie, iar NF se observă la ~8 cazuri per 1000 de pacienți care primesc chimioterapie pentru cancer. NF este responsabilă de rata considerabilă a morbidității, având în vedere că 20% 30% dintre pacienți prezintă complicații care necesită gestionare intraspitalicească, cu o mortalitate intraspitalicească globală de ~10%. Cos- * Adresă de corespondenţ ă : ESMO Guidelines Committee, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveția. E-mail: clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Comitetul de Ghiduri ESMO: octombrie 2008, ultima actualizare în august 2016. Această publicație înlocuiește versiunea publicată anterior Ann Oncol 2010; 21 (Suppl. 5): v252 v256. The Author 2016. Publicat de Oxford University Press în numele European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm contactați: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, Suppl. 1, 2017. Acest articol este o traducere a articolului Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. 27 (Supplement 5): v111 v118, 2016. doi:10.1093/annonc/mdw325. 155

Klastersky et al. Tabelul 1. Indicele de risc MASCC pentru neutropenie febrilă Caracteristici Scor Povara bolii: absența simptomelor sau simptome ușoare 5 Povara bolii: simptome moderate 3 Povara bolii: simptome severe 0 Absența hipotensiunii (TA sistolică >90 mmhg) 5 Absența bolii pulmonare obstructive cronice 4 Tumoră solidă/limfom fără infecție fungică anterioară 4 Absența deshidratării 3 Stare ambulatorie (la debutul febrei) 3 Vârsta <60 de ani 2 Pacienții cu scoruri 21 prezintă un risc scăzut de complicații. Punctele atribuite variabilei povara bolii nu sunt cumulative. Scorul maxim teoretic este, prin urmare, 26 [2]. Retipărit cu permisiune. 2000 American Society of Clinical Oncology. Toate drepturile rezervate. TA, tensiune arterială. Figura 1. Algoritmul de decizie asupra utilizării profilactice primare a factorului de stimulare a coloniilor granulocitare, adaptat după ghidurile European Organisation for Research and Treatment of Cancer. NF, neutropenie febrilă; G-CSF, factor de stimulare a coloniilor granulocitare. Retipărit după [8], cu permisiunea Elsevier. rapie ar trebui să primească profilaxie primară, pentru a reduce riscul potențial de NF. În cazul NF, prognosticul cel mai nefavorabil este la pacienții cu bacteriemie demonstrată, cu rate ale mortalității de 18% în bacteriemia cu agenți Gram-negativi și de 5% în bacteriemia cu agenți Gram-pozitivi [doar în cazul bacteriemiilor cauzate de Staphylococcus coagulazo-negativ (SCN), nu s-a raportat mortalitate atribuită acestuia] [1]. Prezența unui focar de infecție suspicionată (de ex. pneumonie, abces, celulită) conduce de asemenea la rezultate mai proaste. Mortalitatea variază în funcție de indicele de prognostic al Asociației Multinaționale de Îngrijire Paliativă în Cancer (Multinational Association of Supportive Care in Cancer - MASCC) (Tabelul 1): sub 5% dacă scorul MASCC este 21, însă posibil până la 40% dacă scorul MASCC este <15 [2]. Ratele de detectare microbiologică pozitivă prin hemoculturi standard variază în funcție de administrarea antibioticelor în scop profilactic. În general, bacteriemia poate fi detectată la ~20% din pacienții cu NF; evident, acest lucru contribuie la ajustarea terapiei cu antibiotice. Diferite centre au prezentat distribuții diferite ale principalilor agenți patogeni cauzali. În consecință, acest ghid a fost conceput pentru a fi utilizat împreună cu politicile antimicrobiene locale adaptate la epidemiologia centrului. În ultimele decenii, a apărut o tendință de trecere de la NF asociată în principal cu bacterii Gram-negative, la NF asociată cu organisme Grampozitive. În prezent, majoritatea centrelor raportează o bacteriemie Gram-pozitivă și Gram-negativă de 50% la pacienții cu NF, deși centrele care nu utilizează profilaxie cu fluorochinolonă raportează predominanța bacteriilor Gram-negative. A fost observată o creștere a numărului de tulpini rezistente la anti biotice, de exemplu bacterii Gram-negative producătoare de β-lactamaze cu spectru larg (ESBL, extended spectrum b-lactamase), enterococi rezistenți la vancomicină (VRE, vancomycin-resistant enterococci) și stafilococ auriu rezistent la meticilină (MRSA, methicillinresistant Staphylococcus aureus). De asemenea, au fost raportate din ce în ce mai multe infecții cu tulpini de Candida rezistente la fluconazol (de ex. Candida krusei și Candida glabrata) [3]. chimioprofilaxie Antimicrobienele (inițial antibiotice neabsorbabile și ulterior cotrimoxazol) au fost utilizate mult timp pentru prevenirea episoadelor de NF la pacienții tratați cu ChT. Această abordare a avut succes într-o oarecare măsură, dar a condus, de asemenea, la apariția tulpinilor rezistente, limitându-i eficacitatea. Începând cu anii 1990, fluorochinolonele au fost utilizate la scară largă în chimioprofilaxie. Majoritatea studiilor au arătat că fluorochinolonele reduc incidența infecției și, în unele studii, și mortalitatea legată de infecție, dar în schimbul apariției tulpinilor rezistente la chinolonă. În final, acest lucru ar trebui să conducă la inutilitatea profilaxiei; în plus, aceste tulpini pun în pericol utilizarea fluorochinolonelor ca terapie pentru NF la pacienții cu risc scăzut, așa cum se va discuta în alt context. Din toate aceste motive, utilizarea antibioticelor, inclusiv a fluorochinolonelor, ar trebui descurajată. Ghidurile EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) și ale American Society of Clinical Oncology (ASCO) recomandă ca medicii să limiteze utilizarea profilaxiei antibacteriene la pacienții cu risc crescut de NF; alții recomandă simpla evitare a unor astfel de practici pentru prevenirea NF. Cea mai recentă 156

actualizare a meta-analizei Cochrane a recomandat utilizarea ciprofloxacinului sau a levofloxacinului la pacienții cu cancer tratați cu chimioterapie intensivă [4]. indicații pentru profilaxia primară a NF cu G-CSF Mai multe meta-analize indică faptul că profilaxia primară cu G-CSF (adică G-CSF administrat imediat după ciclul 1 de ChT) reduce riscul de NF cu cel puțin 50% la pacienții cu tumori solide, fără a afecta în mod semnificativ răspunsul tumoral sau supraviețuirea globală [I] [5 7]. Majoritatea ghidurilor recomandă ca G-CSF să se administreze profilactic, dacă riscul de NF este >20% pentru toate ciclurile de tratament planificate [I, A]. S-au publicat și actualizat clasificările riscului în funcție de tipul de chimioterapie [8]. Pentru pacienții cu risc intermediar (10%-20%), este important să se țină cont de vârsta pacientului și, în special, de orice morbiditate coexistentă, așa cum s-a menționat deja [8 10]. Un algoritm pentru deciziile privind utilizarea profilactică primară a G-CSF este prezentat în Figura 1. Pe lângă această abordare, G-CSF poate fi luat în considerare la pacienții cu rezerve reduse de măduvă osoasă ca urmare a radioterapiei extinse [III] sau la pacienții neutropenici, în contextul infecției cu HIV [II]. Meta-analiza recentă a studiilor randomizate, controlate [11] și experiența în cazuri reale [12] confirmă succesul (>50% succes) profilaxiei primare cu filgrastim sau pegfil grastim. Pentru cele mai multe tipuri de chimioterapie utilizate pentru tratamentul tumorilor comune, riscul de NF este maxim pe durata primei cure; astfel, este justificat să se recomande profilaxia primară a pacienților cu risc, în loc să se recurgă sistematic la profilaxia secundară. Se recomandă profilaxia secundară (adică G-CSF administrată pentru o cură de chimioterapie, după o cură cu NF) dacă nu se dorește reducerea dozei sub prag sau întârzierea tratamentului cu chimioterapie (de exemplu, tratamentul cu intenție curativă). Există puține complicații asociate administrării G-CSF; reacția adversă cea mai frecventă este durerea osoasă ușoară sau moderată, care poate fi tratată, de obicei, cu analgezice standard. doze, modul de administrare G-CSF și pegfilgrastim Se utilizează 5 μg/kg/zi de G-CSF subcutanat (s.c.) la 24 72 h după ultima zi de chimioterapie și până la recuperarea valorii ANC suficiente/stabile post-nadir (nu este necesară atingerea unei valori ANC țintă >10 10 9 /l). Pegfilgrastim, injectat s.c. sub forma unei singure doze de 100 μg/kg (individualizat) sau a unei doze totale de 6 mg (abordare generală), este considerat la fel de eficient [I, A]. Doza echivalentă de filgrastim este de 5 μg/kg/zi, timp de ~10 zile. Nu există date adecvate privind numărul redus sau zilele alternative de G-CSF în loc de terapie standard, nici privind utilizarea în ziua 1, în loc de ziua 2. Se pot lua în calcul biosimilare aprobate de EMA/FDA. Managementul neutropeniei febrile: Ghidul ESMO de practică clinică Tabelul 2. Evaluarea inițială și investigațiile 1 Prezența cateterelor implantate i.v. 2 Simptome sau semne care sugerează un focar de infecție: Sistem respirator Tract gastrointestinal Tegument Regiunea perineală/secreții genitourinare Orofaringe Sistem nervos central 3 Identificarea unor rezultate anterioare pozitive la testele microbiologice prin verificarea fișelor medicale 4 Investigații de rutină Testare sangvină urgentă pentru evaluarea funcției medulare, renale și hepatice Screeningul coagulării Proteina C reactivă Hemoculturi (minimum două seturi), inclusiv culturi din cateterele i.v. implantate Sumar de urină și urocultură a Examen microscopic și culturi din spută a Examen microscopic și culturi din scaun a Leziuni cutanate (aspirație/biopsie/recoltare cu tampon steril) Radiografie toracică 5 Investigații suplimentare (neutropenie profundă/prelungită/ după alogrefă) CT toracic cu rezoluție înaltă (dacă febra persistă în pofida terapiei adecvate cu antibiotice, cu durată de 72 h) Lavaj bronho-alveolar i.v., intravenos; CT, tomografie computerizată. a Sumarul de urină, culturile din spută și din scaun doar în cazul suspiciunilor de focare de infecție în aceste regiuni. utilizarea G-CSF în situații cu risc ridicat Terapia leucemiilor acute, transplanturile de celulele stem alogene și autologe (TPL) conduce la riscuri mai mari de NF și complicații potențial letale [13]. Incidența NF în situații cu risc ridicat este următoarea: frecvente în TPL de celule stem autologe și alogene din sânge periferic (PBSC) și TPL de măduvă osoasă, în respingerea grefei, în 35% 48% din cazurile de leucemie mieloidă acută (LMA) la diagnosticare și în 13% 30% din cazuri pe durata chimioterapiei de inducție administrate în leucemia limfoblastică acută (LLA). Mortalitatea asociată cu NF este descrisă după cum urmează: 0% 10% în TPL autolog, extrem de variabilă în TPL alogen, 80% în respingerea grefei, 20% 26% în primele 2 luni de LMA și 2% 10% pe durata chimioterapiei de inducție pentru LLA. 157

Klastersky et al. Tabelul 3. Recomandări cheie pentru gestionarea NF Figura 2. Gestionarea inițială a neutropeniei febrile. NAN, număr absolut de neutrofile; MASCC, Multinational Association of Supportive Care in Cancer. gestionarea NF: educația pacienților și politici locale Pentru un management eficient al NF, este necesară recunoașterea imediată a unei potențiale infecții și reacția promptă la aceasta. În acest scop, este esențială educația pacienților din ambulatoriu cu privire la monitorizarea simptomelor, inclusiv a temperaturii corporale, și oferirea de instrucțiuni scrise clare despre momentul și modul de contactare a unor servicii adecvate, dacă apar probleme. În plus, este esențială redactarea unor politici locale eficace pentru a garanta un răspuns rapid oricând este suspectată NF. Unii pacienți se pot prezenta cu NF la Camera de Gardă, iar în această situație trebuie să existe protocoale clare pentru managementul adecvat al acestora. Prima administrare a tratamentului se va efectua în spital, în interval de o oră de la internarea unui pacient cu NF. Amânarea administrării antibioticului a fost asociată cu prelungirea semnificativă a spitalizării și mortalitate crescută. După cum s-a menționat deja, spectrul de infecție la bolnavii de cancer este diferit de la un loc la altul și se schimbă în timp; prin urmare, este crucial să se acorde atenție epidemiologiei locale [14]. evaluare inițială și investigații Este necesară o anamneză detaliată, care să includă tipul chimioterapiei administrate, tratamentul anterior cu antibiotice în scop profilactic, utilizarea concomitentă a steroizilor, procedurile chirurgicale recente și prezența alergiilor. Este importantă verificarea dosarului clinic al pacientului pentru analize microbiologice anterioare cu rezultate pozitive, în special pentru prezența în trecut a unor organisme rezistente la antibiotice sau a bacteriemiei, pentru orientarea terapiei. O evaluare inițială (Tabelul 2) a funcțiilor circulatorie și respiratorie, asociată cu resuscitare intensivă atunci când este cazul, trebuie să fie urmată de examinarea atentă a potențialelor NF se observă la ±1% dintre pacienții care primesc chimioterapie; este asociată cu un procent de morbiditate (20% 30%) și mortalitate (10%) semnificativ NF poate fi prevenită eficient prin utilizarea G-CSF; se recomandă utilizarea acestor agenți la pacienții cărora li se administrează chimioterapii cu un risc de> 20% de dezvoltare NF și la cei cu comorbidități grave și/sau cu vârsta> 60 de ani [I, A] Pacienții cu NF trebuie evaluați pentru riscul de complicații utilizând un instrument predictiv validat, cum ar fi scorul MASCC [I, A] Pacienții cu NF și risc scăzut de complicații pot fi adesea tratați cu antibiotice orale și, eventual, în ambulatoriu, dacă este disponibilă o monitorizare adecvată [I, A] Pacienții cu NF și risc înalt de complicații trebuie spitalizați și tratați fără întârziere cu antibiotice cu spectru larg; acești pacienți trebuie atent monitorizați pentru instabilitate (pre-șoc) [I, A] NF, neutropenie febrilă; ChT, chimioterapie; G-CSF, factor de stimulare a coloniilor granulocitare; MASCC, Multinational Association of Supportive Care in Cancer. focare de infecție. Semnele și simptomele de infecție la pacienții cu neutropenie pot fi minime, în special în cazul celor care primesc corticosteroizi sau la pacienții vârstnici care ar putea prezenta stări de confuzie. Este necesară o atenție sporită la orice pacient cu risc de NF care se prezintă cu stare generală afectată, hipotensiune arterială (comparativ cu valorile de tensiune arterială anterioare), temperatură ușor crescută sau afebrilitate, deoarece acestea pot dezvolta septicemie cu bacterii Gram-negative și necesită tratament imediat. Pentru orientarea managementului precoce este esențială efectuarea de urgență a unei hemoleucograme complete pentru evaluarea nivelului neutrofilelor, alături de alte investigații enumerate în Tabelul 2. Trebuie recoltate două seturi de hemoculturi dintr-o venă periferică și din orice catetere venoase implantate. În plus, trebuie recoltate eșantioane pentru testare microbiologică din zonele cu suspiciune de infecție, înaintea de instituirea imediată a terapiei antimicrobiene empirice cu spectru larg. Infecțiile de tract urinar trebuie suspicionate chiar și la pacienții asimptomatici, cu antecedente de astfel de infecții. evaluarea riscurilor Marea majoritate a cazurilor de NF, gestionate conform algoritmului stabilit în Figura 2, răspund imediat la terapia empirică, fără complicații majore. Au fost dezvoltate mai multe instrumente în încercarea de a anticipa cazurile cu risc înalt, predispuse la apariția complicațiilor. Instrumentul utilizat cel mai amplu, indicele MASCC, îi permite medicului să evalueze rapid, doar pe baza aspectelor clinice, riscul unui pacient cu NF. Scorul MASCC a fost validat prospectiv în mai multe studii. Criteriile și scorurile ponderate sunt enumerate în Tabelul 1. Cazurile cu risc scăzut sunt cele cu scoruri 21. Rata 158

cateterele i.v. centrale. Dacă un pacient are un cateter i.v., este suspectată o infecție asociată cateterului (IAC), trebuie recoltate hemoculturi de la nivelul cateterului și din venele periferice pentru evaluarea timpului diferențial până la pozi tivare (DTTP, differential time to positivity), care reprezintă diferența dintre timpii de pozitivare a rezultatelor din cultura din cateter și din cultura din sângele periferic. Un DTTP ±2 h este un indicator cu sensibilitate și specificitate înalte pentru bacteriemia asociată cateterului [I, A] [24]. Toate cazurile de infecție asociată cateterului (IAC) în contextul NF necesită luarea unei decizii cu privire la alegerea și durata antibioticelor i.v. și la necesitatea îndepărtării cateterului. Când se suspectează IAC și pacientul este stabil, cateterul nu trebuie îndepărtat, fără dovada microbiologică a unei infecții [25]. Atunci când este posibil, trebuie să fie administrat pe cateter un glicopeptid, cum este vancomicina, pentru a acoperi organismele Gram-pozitive [III, A]. Teicoplanina este o alternativă utilă deoarece poate fi administrată o dată pe zi ca terapie intraluminală (line lock). Succesul tratamentului IAC fără îndepărtarea cateterului depinde de agenții patogeni izolați din hemoculturi. În IAC determinată de stafilococul coagulazonegativ (SCN), se poate încerca menținerea cateterului dacă pacientul este stabil [III, B]. Menținerea cateterului nu a influențat vindecarea bacteriemiei SCN, însă a reprezentat un factor de risc semnificativ pentru recurență, la pacienții la care s-a menținut cateterul. Îndepărtarea cateterului este indicată în contextul infecțiilor de la nivelul regiunii tunelizate, al infecțiilor de la nivelul portului (sistem implantat cu orificiu) [III, B], al bacteriemiei persistente în pofida tratamentului adecvat, al infecțiilor micobacteriene atipice și al candidemiei. În privința infecțiilor cateterului determinate de S. aureus, datele din literatură sunt contradictorii. Dorința de menținere a liniei venoase trebuie să fie pusă în balanță cu riscul de diseminare a infecției prin sâncomplicațiilor medicale grave la acești pacienți este estimată la 6%, iar mortalitatea la numai 1%. Dacă se identifică un focar de infecție evident, medicamentele antibacteriene trebuie să fie adaptate în funcție de acesta. pacienți cu risc scăzut terapia orală O recenzie recentă a ajuns la concluzia că terapia antibacteriană orală în ambulatoriu poate înlocui în siguranță tratamentul intravenos (i.v.) convențional la unii pacienți cu risc scăzut cu NF, în special la cei: stabili hemodinamic, fără leucemie acută și fără dovada insuficienței de organ, care nu prezintă pneumonie, cateter venos implantat sau infecții severe ale țesuturilor moi [I, A]. Nu au fost definite criterii exacte deoarece acestea au variat în studiile recenzate. Chinolonele în monoterapie nu au fost infe rioare combinațiilor (chinolone + amoxicilină plus acid cla vu lanic), însă acestea din urmă au fost preferate din cauza creșterii numărului episoadelor de NF cu Gram-pozitivi. Terapia cu chinolone pe cale orală nu trebuie să fie utilizată la pa cienții care au primit profilaxie cu o chinolonă. Siguranța trecerii precoce la combinații pe cale orală pentru pacienții afebrili după 48 de ore de terapie i.v. este susținută în recenzie, iar această abordare este preferată de mulți medici. Unii pacienți cu risc scăzut pot fi tratați cu regimuri parenterale în ambulatoriu. politicile pentru pacienții din ambulatoriu și de externare precoce Posibilitatea managementului în ambulatoriu cu tratament administrat exclusiv pe cale orală pentru cazurile de NF cu risc scăzut a devenit din ce în ce mai tentantă datorită comodității pentru pacient, din motive economice [15] și datorită reducerii incidenței infecțiilor nozocomiale. Există, de asemenea, dovezi care susțin o politică de externare timpurie în aceste cazuri cu risc scăzut, odată ce acestea au devenit stabile din punct de vedere clinic, ameliorate simptomatic și există dovezi de liză febrilă după minimum 24 de ore în spital [II, B] și cu condiția să existe o înțelegere adecvată a riscurilor și să fie disponibilă supravegherea pacienților [16 19]. pacienți cu risc înalt Pacienții cu NF cu risc înalt conform evaluării prin criteriile MASCC (<21) sau care au elemente de risc înalt conform aprecierii medicului care face internarea trebuie să fie internați și trebuie să înceapă tratament cu antibiotice cu spectru larg pe cale i.v. [20]. alegerea unui antibiotic i.v. Tulpinile bacteriene izolate local din punct de vedere epidemiologic și tiparele de rezistență prezintă o importanță crucială pentru determinarea terapiei empirice de elecție, deoarece Managementul neutropeniei febrile: Ghidul ESMO de practică clinică poate fi necesară acoperirea pentru MRSA sau bacterii Gramnegative rezistente [21]. O meta-analiză care a comparat monoterapia (de exemplu o cefalosporină antipseudomonas cum este ceftazidimul sau eftazidim sau cefepim, imipenem, meropenem sau piperacilin tazobactam) cu terapia asociată a demonstrat o eficacitate echivalentă [I, A] [22, 23]. Aceasta a fost mai puțin clară pentru subgrupurile de pacienți cu risc înalt de neutropenie prelungită și pentru cei cu cu bacteriemie, la care este preferabilă activitatea bactericidă și efectul sinergic al unui antibiotic β-lactamic în combinație cu o aminoglicozidă; în special, în cazul septicemiei cauzate de Pseudomonas aeruginosa sau al centrelor cu sensibilitate intermediară cunoscută a bacililor Gram-negativi la β-lactami [3]. Recomandările cheie privind gestionarea neutropeniei febrile sunt prezentate pe scurt în Tabelul 3. indicații specifice ale terapiei alternative Pe lângă tratamentul standard cu agenți antibacterieni cu spectru larg, există mai multe situații în practica clinică ce necesită un regim specific. Durata tratamentului poate varia, iar în aceste situații trebuie să fie respectate ghidurile antibacteriene locale. 159

Klastersky et al. Figura 3. Evaluarea răspunsului și managementul ulterior. NAN, număr absolut de neutrofile; i.v., intravenos; BI, boală infecțioasă. gele circulant. Trebuie recomandată îndepărtarea liniei dacă acest lucru este posibil, recunoscând faptul că aceasta poate fi menținută o perioadă scurtă de timp cu un management atent. Febra și bacteriemia persistente în pofida antibioticelor adecvate reprezintă indicații pentru îndepărtarea cateterului. pneumonia. Dacă diagnosticul de pneumonie a fost stabilit pe criterii clinice și/sau pe baza investigațiilor radiologice, acoperirea cu antibiotice trebuie să fie extinsă pentru tratamentul organismelor atipice, cum sunt Legionella și Mycoplasma, prin asocierea unui antibiotic macrolid sau a unui antibiotic cu fluorochinolonă la un antibiotic β-lactamic [V, D]. Trebuie luată în considerare infecția cu Pneumocystis jirovecii la pacienții care se prezintă cu tahipnee accentuată și/sau la care saturația de oxigen scade rapid fără aport suplimentar de oxigen sau la eforturi minime. Factorii predispozanți includ terapia anterioară cu corticosteroizi, utilizarea imunosupresoarelor după transplantul de organ și expunerea la analogi purinici, dar și absența chimioprofilaxiei cu cotrimoxazol [26]. La pacienții cu risc crescut, cu neutropenie prelungită profundă și infiltrare pulmonară, se recomandă tratamentul precoce cu un agent antifungic activ. infiltrate pulmonare. Pacienții cu leucemie acută mieloidă, pe parcursul chimioterapiei de inducție a remisiunii și cei supuși transplantului alogenic de celule stem hematopoietice, după chimioterapie de condiționare prezintă un risc crescut de aspergiloză invazivă din cauza neutropeniei îndelungate și severe [27]. Este esențială monitorizarea frecventă a răspunsului inițial la terapia cu antibiotice, iar în absența unei îmbunătățiri imediate sunt necesare investigații ulterioare. Dacă se suspectează infecție invazivă cu Aspergillus, trebuie să fie efectuată o CT toracică de înaltă rezoluție în aceeași zi pentru a identifica elemente tipice, de exemplu noduli cu halou sau modificări în sticlă mată și se va măsura valoarea galactomananului seric. Dacă sunt identificate infiltrate, trebuie efectuat lavaj bronhoalveolar, dacă acesta este posibil. Se recomandă consultarea unui specialist în boli infecțioase (BI) sau a unui microbiolog clinician și trebuie instituit trata- Tabelul 4. Niveluri de evidenţă și grade de recomandare (adaptat după Sistemul de clasifi care al Infectious Diseases Society of America- United States Public Health Service a ) Niveluri de evidenţ ă I II III IV V Dovezi din cel puțin un studiu mare, randomizat, controlat, cu o calitate metodologică bună (potențial scăzut de eroare) sau meta-analize ale studiilor randomizate efectuate corespunzător, fără heterogenitate Studii mici randomizate sau studii mari randomizate cu suspiciune de eroare (calitate metodologică inferioară) sau meta-analize ale unor astfel de studii sau ale studiilor cu eterogenitate demonstrată Studii de cohortă prospective Studii de cohortă retrospective sau studii de caz-control Studii fără grup de control, rapoarte de caz, opinii ale experților Grade de recomandare A O dovadă puternică de eficacitate cu un beneficiu clinic substanțial, recomandat puternic B Dovezi puternice sau moderate de eficacitate, dar cu un beneficiu clinic limitat, recomandate în general C Dovezile insuficiente pentru eficacitate sau beneficii nu depășesc riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri,...), opțional D Dovezi moderate împotriva eficacității sau pentru rezultate negative, în general, nu sunt recomandate E Dovezi puternice împotriva eficacității sau pentru rezultate adverse, nu au fost niciodată recomandate a Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America [34]. ment adecvat împotriva infecției cu specii de fungi sau Pneumocystis. Alegerea agenților antifungici depinde de centrul de tratament, de fiecare pacient și de utilizarea terapiei profilactice anterioare [28]. 160

Terapia în cazul suspiciunii de aspergiloză (pentru cazurile cu infiltrate tipice la examinarea CT) poate fi reprezentată de voriconazol sau amfotericina B lipozomală [I, A] [29, 30]. Acești agenți antifungici pot fi combinați cu o echinocandină, în ca zul lipsei de răspuns la terapia inițială [IV, B]. Un diagnostic micro biologic precis este foarte recomandat la pacienții suspec tați de infecții fungice invazive, deoarece sensibilitatea la diferiți agenți antifungici este variabilă între diferite specii. Cotrimoxazolul în doză mare este tratamentul preferat pentru suspiciunea de infecție cu Pneumocystis [I, A]. leziuni veziculare/suspiciune de infecție virală. După recoltarea unor eșantioane adecvate, trebuie inițiat tratament cu aciclovir [I, A]. Acesta trebuie înlocuit cu ganciclovir (sau foscarnet) numai atunci când există un grad înalt de suspiciune a unei infecții cu virus citomegalic [I, A] [31, 32]. suspiciune de meningită sau encefalită. Puncția lombară (dacă este posibil, înainte de inițierea antibioticelor) este obligatorie în aceste cazuri rare. Meningita bacteriană trebuie să fie tratată cu ceftazidim plus ampicilină (pentru a acoperi Listeria monocytogenes) sau meropenem [II, A]. Encefalita virală este tratată cu o doză mare de aciclovir. celulita. Asocierea vancomicinei lărgește spectrul de acțiune împotriva agenților patogeni de la nivel cutanat [V, D]. Linezolidul și daptomicina reprezintă soluții alternative la glicopeptide; cu toate acestea, este necesară o experiență clinică mai vastă, în special la pacienții neutropenici. sepsis intra-abdominal sau pelvin. Dacă există dovezi clinice sau microbiologice de sepsis intra-abdominal sau pelvin, trebuie inițiat tratament cu metronidazol [V, D], exceptând cazul când pacientul primește tratament cu carbapenem or piperacilin tazobactam, cu acoperire anaerobă adecvată. diaree. Este necesară evaluarea pentru identificarea Clostridium difficile și trebuie inițiat tratament cu metronidazol dacă există această suspiciune [V, D]. candidoza. Pacienții cu risc de candidoză diseminată sunt cei cu neutropenie prelungită și, prin urmare, aici se încadrează în principal pacienții cu afecțiuni maligne hematologice supuși terapiei mieloablative [33]. Candidemia poate fi diagnosticată prin hemoculturi; totuși, poate dura câteva zile până la pozitivarea culturilor. Prin urmare, de obicei tratamentul este inițiat empiric la pacienții a căror febră nu răspunde la antibiotice cu spectru larg, după 3 7 zile de tratament adecvat [I, A]. Trebuie efectuată o tomografie computerizată (CT) toracică, inclusiv la nivelul ficatului și splinei, înaintea inițierii tratamentului anti-candida, care să evalueze prezența modificărilor specifice. Tratamentul empiric de linia întâi depinde de datele care se cunosc despre pacient. Amfotericina B lipozomală sau un antifungic de tip echinocandinic, de exemplu caspofungina, reprezintă tratamente adecvate de linia întâi, dacă pacientul a fost expus deja la un azol sau dacă se știe că pacientul este colonizat cu Candida non-albicans [I, A]. Fluconazol poate fi administrat ca tratament de linia întâi dacă pacientul are un risc scăzut de aspergiloză invazivă, dacă datele epidemiologice locale su- Managementul neutropeniei febrile: Ghidul ESMO de practică clinică gerează rate reduse ale tulpinilor de Candida rezistente la azoli și dacă pacientul nu a primit un antifungic azolic în scop profilactic. După ce a fost inițiat, tratamentul antifungic trebuie să fie continuat până la rezoluția neutropeniei sau cel puțin 14 zile la pacienții cu o infecție invazivă cu Candida demonstrată. Sunt necesare cerințe speciale de prevenire a altor infecții oportuniste la pacienții cu afecțiuni maligne hematologice, și anume cei care primesc transplanturi de celule stem hematopoietice [34]. monitorizarea zilnică și evaluarea răspunsului Frecvența evaluărilor clinice este determinată de severitatea situației, însă poate fi necesară evaluarea la fiecare 2 4 h, în cazul în care este nevoie de resuscitare. Este indicată evaluarea zilnică a evoluției febrei, a funcției medulare și renale până când pacientul devine afebril și NAN 0,5 10 9 /l (Figura 3) timp de 24 h. Poate fi necesară repetarea investigațiilor imagistice la pacienții cu febră persistentă. Dacă pacientul este afebril și NAN 0,5 10 9 /l la 48 h, prezintă risc scăzut și nu există o cauză identificată, se ia în considerare trecerea la antibiotice pe cale orală [II, A]. Dacă pacientul prezintă risc înalt și nu există o cauză identificată și primește terapie duală, poate fi întrerupt antibioticul aminoglicozidic [V, D]. Când este identificată o cauză: se continuă terapia specifică adecvată [II, A]. Dacă pacientul rămâne febril la 48h, însă este stabil clinic: se continuă terapia antibacteriană inițială. Dacă pacientul nu este stabil clinic, terapia antibacteriană trebuie schimbată sau trebuie instituită acoperire cu spectru mai larg dacă evoluția clinică justifică acest lucru. Unele secții de hematologie asociază un glicopeptid la regim, în timp ce alte centre vor schimba regimul cu imipenem sau meropenem și un glicopeptid. Acest grup de pacienți prezintă un risc crescut de complicații grave și necesită consultarea imediată a unui medic specialist în BI sau a unui microbiolog clinician. Trebuie să fie luate în considerare infecții neobișnuite, în special în contextul unui nivel în creștere al PCR, cu perspectiva efectuării evaluărilor imagistice la nivelul toracelui și abdomenului superior, pentru a exclude infecții fungice sau abcese. Atunci când febra durează >4 6 zile, poate fi necesară inițierea terapiei antifungice [I, A]. durata terapiei Dacă NAN este 0,5 10 9 /l, pacientul este asimptomatic și a fost afebril timp de 48 h, iar hemoculturile sunt negative, poate fi oprit tratamentul cu antibiotice [II, A]. Dacă NAN este 0,5 10 9 /l, pacientul nu a prezentat complicații și a fost afebril 5 7 zile, antibioticele pot fi întrerupte, cu excepția anumitor cazuri cu risc înalt cu leucemie acută și după chimioterapia în doze mari, când antibioticele sunt continuate adesea până la 10 zile sau până când NAN este 0,5 10 9 /l [II, A]. Pacienții cu febră persistentă în pofida recuperării numărului de neutrofile trebuie să fie evaluați de un medic BI sau de un microbiolog clinician și trebuie luată în considerare terapia antifungică [II, A]. 161

Klastersky et al. În Figura 3 este propus un algoritm general de evaluare a răspunsului și gestionare ulterioară. metodologie Aceste ghiduri de practică clinică au fost elaborate în conformitate cu procedurile standard de operare ESMO pentru dezvoltarea ghidurilor clinice, http://www.esmo.org/guidelines/ ESMO-Guidelines-Methodology. Autorii specializați au selectat literatura relevantă. Rezumatul recomandărilor este prezentat în Tabelul 3. Nivelurile de dovezi și gradele de recomandare au fost aplicate utilizând sistemul prezentat în Tabelul 4. Afirmațiile fără grad de recomandare au fost considerate justificate ca practică clinică standard de către experții și comitetul ESMO. Acest manuscris a făcut obiectul unui proces de revizuire anonimă. conflict de interese JK a declarat onorarii de speaker și onorarii de consultanță acordate de TEVA. JdN a declarat că nu există conflicte de interese potențiale. KR a raportat primirea susținerii pentru cercetare din partea Merck, Allergan și a JMI Laboratories și participarea la o comisie de consultanță pentru Allergan. BR a raportat comisii de consultanță pentru Sandoz/Hexal, Amgen și Roche, susținere pentru cercetare din partea Sandoz/Hexal și calitatea de speaker pentru Teva, Amgen și Roche. GM a raportat onorarii personale (în afara lucrării depuse) din partea Merck/MSD, Astellas, Gilead, Pfizer, F2G, Roche și Basilea. MA a raportat consultanță pentru Amgen, Hospira, Pfizer, Pierre Fabre, Roche, Sandoz, Teva și onorarii pentru prezentări la simpozioane pentru Amgen, Chugai, Hospira, Kyowa Hakko Kirin, Pierre Fabre, Roche, Sandoz, Sanofi, Taiho și Teva. JH a declarat că este membru al comisiei de consultanță pentru rolapitant pentru Tesaro. referințe 1. Klastersky J, Ameye L, Maertens J et al. Bacteraemia in febrile neutropenic patients. Int J Antimicrob Agents 2007; 30(Suppl. 1): S51 S59. 2. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB et al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: a multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000; 18: 3038 3051. 3. Moghnieh R, Estaitieh N, Mugharbil A et al. Third generation cephalosporin resistant Enterobacteriaceae and multidrug resistant gram-negative bacteria causing bacteremia in febrile neutropenia adult cancer patients in Lebanon, broad spectrum antibiotics use as a major risk factor, and correlation with poor prognosis. Front Cell Infect Microbiol 2015; 5: 11. 4. Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, Leibovici L. Meta-analysis: antibiotic prophylaxis reduces mortality in neutropenic patients. Ann Intern Med 2005; 142: 979 995. [Erratum, Ann Intern Med 2006; 144:704]. 5. Clark OA, Lyman GH, Castro AA et al. Colony-stimulating factors for chemotherapyinduced febrile neutropenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol 2005; 23: 4198 4214. 6. Cooper KL, Madan J, Whyte S et al. Granulocyte colony-stimulating factors for febrile neutropenia prophylaxis following chemotherapy: systematic review and metaanalysis. BMC Cancer 2011; 11: 404. 7. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Lyman GH. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor in febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol 2007; 25: 3158 3167. 8. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA et al. 2010 Update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer 2011; 47: 8 32. 9. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH et al. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol 2006; 24: 3187 3205. 10. Sung L, Nathan PC, Alibhai SM et al. Meta-analysis: effect of prophylactic hematopoietic colony-stimulating factors on mortality and outcomes of infections. Ann Intern Med 2007; 147: 400 411. 11. Wang L, Baser O, Kutikova L et al. The impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factors on febrile neutropenia during chemotherapy: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Support Care Cancer 2015; 23: 3131 3140. 12. Mitchell S, Li X, Woods M et al. Comparative effectiveness of granulocyte colony- stimulating factors to prevent febrile neutropenia and related complications in cancer patients in clinical practice: a systematic review. J Oncol Pharm Pract 2016; 22: 702 716. 13. Hämäläinen S, Kuittinen T, Matinlauri I et al. Neutropenic fever and severe sepsis in adult acute myeloid leukemia (AML) patients receiving intensive chemotherapy: causes and consequences. Leuk Lymphoma 2008; 49: 495 501. 14. Nesher L, Rolston KV. The current spectrum of infection in cancer patients with chemotherapy related neutropenia. Infection 2014; 42: 5 13. 15. Elting LS, Lu C, Escalante CP et al. Outcomes and cost of outpatient or inpatient management of 712 patients with febrile neutropenia. J Clin Oncol 2008; 26: 606 611. 16. Freifeld A, Marchigiani D, Walsh T et al. A double-blind comparison of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk febrile patients with neutropenia during cancer chemotherapy. N Engl J Med 1999; 341: 305 311. 17. Innes H, Lim SL, Hall A et al. Management of febrile neutropenia in solid tumours and lymphomas using the Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MAS- CC) risk index: feasibility and safety in routine clinical practice. Support Care Cancer 2008; 16: 485 491. 18. Kern WV, Marchetti O, Drgona L et al. Oral antibiotics for fever in low-risk neutropenic patients with cancer: a double-blind, multicenter trial comparing single daily moxofloxacin with twice daily ciprofloxacin plus amoxicillin-clavulanic acid combination therapy EORTC infectious diseases group trial XV. J Clin Oncol 2013; 31: 1149 1156. 19. Pherwani N, Ghayad JM, Holle LM, Karpiuk EL. Outpatient management of febrile neutropenia associated with cancer chemotherapy: risk stratification and treatment review. Am J Health Syst Pharm 2015; 72: 619 631. 20. Feld R. Bloodstream infections in cancer patients with febrile neutropenia. Int J Antimicrob Agents 2008; 32 (Suppl. 1): S30 S33. 21. Montassier E, Batard E, Gastinne T et al. Recent changes in bacteremia in patients with cancer: a systematic review of epidemiology and antibiotic resistance. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2013; 32: 841 850. 22. Furno P, Bucaneve G, Del Favero A. Monotherapy or aminoglycoside-containing combinations for empirical antibiotic treatment of febrile neutropenic patients: a metaanalysis. Lancet Infect Dis 2002; 2: 231 242. 23. Rolston KV, Bodey GP. Comment on: empirical antibiotic monotherapy for febrile neutropenia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2006; 58: 478; author reply: 479 480. 24. Seifert H, Cornely O, Seggewiss K et al. Bloodstream infection in neutropenic cancer patients related to short-term nontunnelled catheters determined by quantitative blood cultures, differential time to positivity, and molecular epidemiological typing with pulsed-field gel electrophoresis. J Clin Microbiol 2003; 41: 118 123. 25. Raad I, Kassar R, Ghannam D et al. Management of the catheter in documented catheter-related coagulase-negative staphylococcal bacteremia: remove or retain? Clin Infect Dis 2009; 49: 1187 1194. 26. Kovacs JA, Masur H. Evolving health effects of Pneumocystis: one hundred years of progress of diagnosis and treatment. JAMA 2009; 301: 2578 2585. 27. Maschmeyer G, Carratalà J, Buchheidt D et al. Diagnosis and antimicrobial therapy of lung infiltrates in febrile neutropenic patients (allogeneic SCT excluded): updated guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Oncol 2015; 26: 21 33. 28. Marr KA, Schlamm HT, Herbrecht R et al. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2015; 162: 81 89. 29. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M et al. Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad Trial). Clin Infect Dis 2007; 44: 1289 1297. 162

Managementul neutropeniei febrile: Ghidul ESMO de practică clinică 30. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: 408 415. 31. Glenny AM, Fernandez Mauleffinch LM, Pavitt S, Walsh T. Interventions for the prevention and treatment of herpes simplex virus in patients being treated for cancer. Cochrane Database Syst Rev 2009; (1): CD006706. 32. Torrez-Madriz G, Boucher HW. Immunocompromised hosts: perspectives in the treatment and prophylaxis of cytomegalovirus disease in solid-organ transplant recipients. Clin Infect Dis 2008; 47: 702 711. 33. van der Velden WJ, Blijlevens NM, Feuth T, Donnelly JP. Febrile mucositis in haematopoietic SCT recipients. Bone Marrow Transplant 2009; 43: 55 60. 34. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among haematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139 144. 163