ACIDUL URIC, EVENIMENTELE CARDIOVASCULARE ŞI DISFUNCŢIA RENALĂ - O LEGĂTURĂ CONJUNCTURALĂ?

Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat., Iaşi 2012 vol. 116, nr. 2 MEDICINĂ INTERNĂ - PEDIATRIE ARTICOLE ORIGINALE ACIDUL URIC, EVENIMENTELE CARDIOVASCULARE ŞI DISFUNCŢIA RENALĂ - O LEGĂTURĂ CONJUNCTURALĂ? A. Petriş 1, Diana Cimpoeşu 2, O. Petriş 3, Irina Costache 1 Universitatea de Medicină şi Farmacie Grigore T. Popa Iaşi Facultatea de Medicină 1. Disciplina Medicină Internă-Medicală I-Cardiologie 2. Disciplina de Medicină de Urgenţă 3. Disciplina de Nursing URIC ACID, CARDIOVASCULAR EVENTS AND RENAL DYSFUNCTION: A CIR- CUMSTANTIAL CONNECTION? (Abstract): Aim: The relationship between asymptomatic hyperuricemia, cardiovascular events and renal dysfunction was studied (affirmed or challenged) long time ago. To investigate this relationship we conducted this study. Material and methods: We analyzed 163 patients consecutively admitted in the Intensive Cardiac Care Unit of the 1 st Cardiology Clinic, County Hospital "St. Spiridon" Iasi. The cut-off value of serum uric acid was defined as 7 mg%. There were recorded anthropometric, anamnesis, clinical and paraclinical data. Results: We compared the normal uricemia group (108 patients) with the hyperuricemia group (55 patients). The serum uric acid value was 5.22+/ - 1.16 mg% in the normouricemia group and 8.58+/-1.86 mg% in the hyperuricemia group. The statistically significant differences between the two groups relate to sex, smoking as cardiovascular risk factor, diastolic blood pressure and ejection fraction (lower in the hyp e- ruricemia group were the dilated cardiomyopathy prevail). If the patients are grouped a c- cording to creatinine clearance less than or greater than 60 ml / min we found statistically significant differences between the two groups in terms of serum uric acid value (p <0.001), age (p <0.001), renal dysfunction and dyslipidaemia (p 0.001). Conclusions: The analysis performed doesn t demonstrate the role of uric acid as independent risk factor in a group that includes patients with different heart diseases (dilated cardiomyopathy, ischemic heart di s- ease or hypertension). Key words: URIC ACID, CARDIOVASCULAR, RENAL DYS- FUNCTION Relaţia dintre hiperuricemia asimptomatică, evenimentele cardiovasculare şi disfuncţia renală a fost analizată, afirmată (1) sau contestată (2) de mult timp, începând cu semnalul princeps lansat în 1879 de către Mohamed (3). Datele recente indică asocierea pierderii evolutive a uricazei la om (proces iniţiat, se pare, în urmă cu aproximativ 24 milioane de ani) (4) cu o serie de avantaje evolutive: o capacitate antioxidantă înaltă şi longevitate sporită, menţinerea valorilor tensiunii arteriale în cazul unei diete hiposodate (5), sporirea inteligenţei şi neuroprotecţie. Pe de altă parte, sunt dovezi în favoarea rolului potenţial de toxină cardiorenală a acidului uric (6), hiperuricemia fiind asociată cu numeroase comorbidităţi: obezitate, sindrom 407

A. Petriş et al. metabolic, diabet zaharat, hiperlipoproteinemie, hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă sau boală cronică de rinichi (7, 8, 9). Caracterul de factor de risc independent al acidului uric este însă un subiect de controversă, unii autori susţinând idea că până nu apar noi date, pacienţii hiperuricemici ar trebui să fie evaluaţi în direcţia prezenţei altor factori de risc deja validaţi (10). Intenţia de a investiga relaţia dintre nivelele acidului uric, evenimentele cardiovasculare şi disfuncţia renală a stat la baza realizării acestei lucrări. MATERIAL ŞI METODE Au fost incluşi în studiu 163 de pacienţi internaţi consecutiv în Unitatea de Supraveghere şi Tratament Avansat al pacienţilor Cardiaci Critici (USTACC) din cadrul Clinicii I Medicale Cardiologice C. I. Negoiţă, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Sf. Spiridon Iaşi, în perioada iunie decembrie 2011, 106 (65,03%) bărbaţi şi 57 (34,97%) femei cu vârsta medie 64,92 +/- 11,32 (limite 36-89). Au fost consemnate datele antropometrice (talie, greutate, indicele de masă corporală), anamnestice (antecedente personale coronariene, cerebrale şi periferice; factorii de risc cardiovascular: fumat, dislipidemie, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat), clinice (valorile tensiunii arteriale, frecvenţei cardiace, diagnosticul principal) şi biochimice referitoare la funcţia renală (acidul uric seric, urea serică, creatinina serică, clearance-ul de creatinină calculat conform formulei Cockcroft-Gault), dislipidemie (colesterolul seric, trigliceridele serice, HDL-C, LDL-C) şi generale (hemoleucograma şi glicemia). S-a efectuat o electrocardiogramă (s-a consemnat ritmul şi descrierea traseului) şi un examen ecocardiografic transtoracic utilizând un ecocardiograf Esaote MyLab 30 GOLD Cardiovascular cu un transductor phased-array de 2-5 MHz (cu măsurarea diametrelor şi dimensiunii pereţilor cordului, aprecierea funcţiei sistolice şi diastolice ventriculare, diametrul venei cave inferioare) în cazul fiecărui pacient. Analiza statistică s-a realizat utilizând Microsoft Office Excel 2003 şi SPSS 14,0 for Windows. Analiza corelaţiilor s-a efectuat cu ajutorul coeficientului de corelaţie Pearson. Semnificaţia statistică a fost luată în consideraţie pentru un nivel p < 0,05. REZULTATE Analiza lotului s-a efectuat în funcţie de nivelul acidului uric seric. Deoarece în literatură valoarea discriminativă pentru normoşi hiperuricemie este variabilă (5,12 mg% în studiul Framingham, 1987 şi diferenţiată peste 6 mg% la femei şi peste 8 mg% la bărbaţi în studiul lui Filippatos et al) (9) în acest studiu s-a considerat valoarea cut-off peste 7 mg%. În funcţie de această variabilă lotul a fost analizat comparativ: normouricemici (n = 108) vs. hiperuricemici (n = 55) (tab. I). Singurele diferenţe statistic semnificative între cele două grupuri se referă la sex, la prezenţa tabagismului cronic ca şi factor de risc cardiovascular şi la valorile tensiunii arteriale diastolice. S-au evaluat valorile medii ale acidului uric în cele două grupuri, cu evidenţierea diferențelor semnificative care ţin de disfuncţia renală (tab. II şi III). Toate celelalte variabile biologice sunt similare în cadrul grupului cu sau fără hiperuricemie. Există o diferenţă statistic semnificativă între fracţia de ejecţie, mai redusă în grupul cu hiperuricemie în care au predominat însă şi cazurile prezentând cardiomiopatie dilatativă (fig. 1). 408

Acidul uric, evenimentele cardiovasculare şi disfuncţia renală - o legătură conjuncturală? TABELUL I Caracteristicile lotului studiat n (%) sau medie +/-DS Normouricemie Hiperuricemie (mediana) (n = 108) (n = 55) Valoarea p Vârsta 63,45+/-10,50 (68) 67,86+/-12,57 (68) 0,147 Sex feminin 49 (45,37) 8 (14,54) 0,007 AP coronare 64 (59,26) 29 (52,73) 0,596 AP cerebrale 18 (16,67) 13 (23,64) 0,504 AP periferice 8 (7,41) 1 (1,82) 0,216 FR tabagism 41 (37,97) 37 (67,28) 0,033 FR HTA 64 (59,26) 29 (52,73) 0,596 FR HLP 46 (42,60) 13 (23,64) 0,143 FR Diabet zaharat 36 (33,34) 11 (20,01) 0,281 Talie (cm) 170,02+/-12,54 (170) 170,52+/-8,04 (170) 0,869 Greutate (kg) 78,72+/-16,82 (80) 77,14+/-15,77 (77) 0,721 IMC 27,76+/-8,88 (26,9) 26,41+/-4,39 (25,43) 0,515 TAS (mmhg) 143+/-23,70 (140) 138,81+/-27,56 (130) 0,524 TAD (mmhg) 83,81+/-13,19 (80) 75,48+/-16,11 (70) 0,032 Frecvenţa cardiacă (bpm) 82,0+/-15,10 81,31+/-15,51 0,580 Legendă: n număr; DS deviaţia standard; AP antecedente personale; FR factor de risc; HTA hipertensiune arterială; HLP hiperlipoproteinemie; IMC indice de masă corporală; TAS tensiune arterială sistolică; TAD tensiune arterială diastolică.. TABELUL II Analizele de laborator ale pacienţilor din lotul studiat n (%) sau medie +/-DS (mediana) Normouricemie (n = 108) Hiperuricemie (n = 55) Valoarea p Acid uric seric (mg%) 5,22+/-1,16 (5,45) 8,58+/-1,86 (7,9) 0,001 Uree serică (mg%) 39,95+/-16,72 (37) 67,33+/-33,96 (53) 0,002 Creatinina serică (mg%) 0,9+/-0,22 (0,93) 1,7+/-0,9 (1,34) 0,001 Clearance creatinină (ml/min) 82,98+/-27,49 56,33+/-36,84 (85,6) (42,5) 0,002 Colesterol seric (mg%) 194,17+/-65,50 181,81+/-85,23 (176) (159) 0,533 Trigliceride serice (mg%) 140,22+/-97,43 (108) 115,19+/-51,16 (99) 0,276 HDL-C (mg%) 48,7+/-18,57 (43,9) 32,17+/-6,79 (32) 0,014 LDL-C (mg%) 101,20+/-46,84 (87) 116,44+/-46,64 (105) 0414 Glicemia la internare (mg%) 134+/-57,65 (113,5) 139+/-69,48 (115) 0,778 Hemoglobina (g%) 13,96+/-1,74 (14) 14,29+/-2,71 (14,2) 0,566 Hematocrit (%) 41,73+/-6,09 (42,5) 43,65+/-1,17 (43,7) 0,298 Legendă: n număr; DS deviaţia standard. 409

A. Petriş et al. TABELUL III Variabile ecocardiografice ale pacienţilor din lotul studiat n (%) sau medie +/-DS Normouricemie Hiperuricemie (mediana) (n = 108) (n = 55) Valoarea p Prezenţa HVS. 57 (52,78) 31 (56,37) 0,726 Fractia de ejectie (%) 61,2+/-3,1 55,9+/-4,1 0,036 30.91 38.19 29.09 1.81 Hiperuricemie 45.38 21.3 31.49 1.86 Normouricemie Sindromul coronarian acut Cardiomiopatie dilatativa Cardiopatie hipertensiva CPC/TEP Fig. 1, Distribuţia afecţiunilor cardiace (%) în cadrul celor două grupuri cu normo- şi hiperuricemie. Nu s-au evidenţiat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte diagnosticul principal al afecţiunii cardiace care a determinat internarea pacienţilor. În cazul grupul pacienţilor cu hiperuricemie dar cu o valoare la limită s-au administrat mai frecvent sartanii (tab. IV). Grupând pacienţii lotului studiat în funcţie de valoarea clearance-ului de creatinină mai mic sau mai mare decât 60 ml/minut am constatat existenţa unor diferenţe semnificative statistic între cele două grupuri atât în ceea ce priveşte valoarea acidului uric seric (p < 0,001), vârsta (p < 0,001), disfuncţia renală (valorile ureei şi creatininei serice, cum era de aşteptat) şi prezenţa HLP (p 0,001), a valorilor colesterolului seric (p 0,003) dar şi a trigliceridelor serice (p 0,010). TABELUL IV Medicaţia cardiovasculară administrată pacienţilor din lotul studiat n (%) Normouricemie Hiperuricemie Valoarea (n = 108) (n = 55) p Betablocante 44 (40,74) 26 (47,28) 0,596 IECA 51 (47,23) 26 (47,28) 0,136 Sartani 10 (9,26) 1 (1,81) 0,048 Anticalcice 39 (36,12) 19 (34,55) 0,855 Diuretice 77 (71,30) 39 (70,91) 0,123 Legendă: IECA inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. 410

Acidul uric, evenimentele cardiovasculare şi disfuncţia renală - o legătură conjuncturală? Pentru o grupare în funcţie de un alt nivel de cut-off al clearance-ului de creatinină (30 ml/min) diferenţele între valorile acidului uric nu mai sunt semnificative, menţinându-se diferenţa în ceea ce priveşte prezenţa disfuncţiei renale (uree serică p 0,001, creatinina serică p < 0,001), precum şi a antecedentelor cerebro-vasculare (p 0,043) şi a tratamentul cu IECA (p < 0,001). DISCUŢII Acidul uric, rezultat al catabolismului purinelor prin intervenția xantinoxidazei, este un acid slab (pka 5,8) care se găseşte în compartimentul extracelular sub formă de urat de sodiu, fiind supus unor multiple mecanisme reabsortive şi secretorii la nivelul tubilor contorţi renali şi doar un procent de 8-12% din acidul prezent iniţial în ultrafiltrat este excretat (8). Acest model operaţional generează o serie de întrebări: când şi de ce am pierdut în cursul evoluţiei uricaza (urat oxidaza), enzimă care cu excepţia umanoizilor şi primatelor mari este responsabilă de metabolizarea acidului uric în alantoină, un produs mult mai solubil şi în consecinţă de ce păstrăm concentraţia serică a acidului uric la valori de 3,7-7 mg% la om faţă de 0,5-1,5 mg% la celelalte animale, reprezintă această modificare un avantaj evolutiv sau hiperuricemia s-a transformat treptat într-un dezavantaj fiind implicată în calitate de factor de risc încă neprobat a fi independent (10) în geneza unor afecţiuni cardio-vasculare şi renale severe. Analiza este şi mai rafinată dacă se iau în consideraţie intervale distincte ale nivelelor serice ale acidului uric, unele în zona considerată a fi normală (3,03-5,04 mg% vs. 5,05-5,88 mg% vs. 5,89-9,58 mg) (11). Relaţia potenţială dintre acidul uric şi patologia cardiovasculară ar putea genera atitudini terapeutice specifice: administrarea de uricozurice (probenecid, benzbromarona, sulfinpirazona şi chiar losartanul şi fenofibratul), de inhibitori ai xantinoxidazei (febuxostat, oxipurinol) sau chiar a unei uricaze sintetice (rasburicasa) (12, 13). În studiul efectuat, hiperuricemia nu s-a dovedit asociată cu prezenţa sindromului coronarian acut ci doar cu prezenţa disfuncţiei renale moderate (conform clasificării KDOQI - Kidney Disease Outcomes Quality Initiative), relaţie care nu a fost evidenţiată în cazul afectării renale severe. Studii recente (9) au arătat similar că această asociere este semnificativă doar când hiperuricemia este un marker al creşterii activităţii xantin-oxidazei şi nu când aceasta este determinată de către alterarea eliminării renale a acidului uric. Acest studiu nu evidenţiază corelaţii între nivelurile acidului uric şi tipul afecţiunii cardiace a pacienţilor incluşi în lot. Limitele studiului sunt reprezentate de către mărimea redusă a lotului, natura observaţională a analizei fără urmărirea în evoluţie a ratei de apariţie a evenimentelor cardiovasculare sau de progresie a disfuncţiei renale. CONCLUZII Analiza efectuată nu a demonstrat diferențe semnificative între cele două grupuri cu normo sau hiperuricemie. Valoarea uricemiei constatată în cazul evaluării unei disfuncţii renale medii, nu se menţine în cazul asocierii unei disfuncţii renale severe. BIBLIOGRAFIE 1. Johnson RJ, Feig DI, Herrera-Acosta J, Kang D-H. Resurrection of uric acid as a causal risk factor in essential hypertension. Hypertension 2005; 45: 18-20. 411

A. Petriş et al. 2. Alvarez-Lario1 B, Macarron-Vicente J. Is there anything good in uric acid? QJM 2011; 104: 1015-1024. 3. Mohamed FA: On chronic Bright s disease, and its essential symptoms. Lancet 1879; 1: 399 401. 4. Alvarez-Lario1 B, Macarron-Vicente J. Uric acid and evolution. Rheumatology 2010; 49: 2010 2015. 5. Watanabe S, Kang DH, Feng L et al. Uric acid, hominid evolution, and the pathogenesis of saltsensitivity. Hypertension. 2002; 40: 355 360. 6. Kanbay M, Sánchez-Lozada L-G, Franco M et al. Microvascular disease and its role in the brain and cardiovascular system: a potential role for uric acid as a cardiorenal toxin. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26: 430-437. 7. Feig DI, Kang D-H, Johnson RJ. Uric acid and cardiovascular risk. N Engl J Med 2008; 359: 1811-1821. 8. Waring WS, Webb DJ, Maxwell SRJ. Uric acid as a risk factor for cardiovascular disease. Q J Med 2000; 93: 707-713. 9. Filippatos GS, Ahmed MI, Gladden JD et al. Hyperuricaemia, chronic kidney disease, and outcomes in heart failure: potential mechanistic insights from epidemiological data. Eur Heart J 2011; 32: 712-720. 10. Tziomalos K, Athyros VG, Karagiannis A, Mikhailidis DP. Pitfalls in the evaluation of uric acid as a risk factor for vascular disease. Open Clin Chemistry J 2010; 3: 44-50. 11. Niskanen LK, Laaksonen DE, Nyyssonen K et al. Uric acid level as a risk factor for cardiovascular and all-cause mortality in middle-aged men: A prospective cohort study. Arch Intern Med 2004; 164: 1546 1551. 12. Feig DI, Mazzali M, Kang D-H, Nakagawa T et al. Serum uric acid: a risk factor and a target for treatment? J Am Soc Nephrol 2006;17: S69 S73. 13. Hare J, Mangal B, Brown J et al. Impact of oxypurinol in patients with symptomatic heart failure. Results of the OPT-CHF study. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 2301-2309. REFACEREA VEDERII DUPĂ TRANSPLANTUL DE CELULE CU ROL DE FOTORECEPTORI Transplantul celular ar putea reprezenta o soluţie terapeutică în cazul orbirii provocate de pierderea fotoreceptorilor. Deşi precursorii transplantaţi ai celulelor cu bastonaşe pot migra la nivelul retinei adulte, unde se diferenţiază pentru a dobândi caracteristicile morfologice speciale ale celulelor fotoreceptoare mature, întrebarea fundamentală care persistă este cea legată de posibilitatea ca un transplant de celule cu potenţial de fotoreceptori să poată î m- bunătăţi performanţa vizuală. Există o serie de dovezi recente care relevă o ameliorare a vederii funcţionale mediate de celule cu bastonaşe la şoarecii Gnat1 /, la care funcţia celulelor cu bastonaşe s-a pierdut, ei reprezentând un model de orbire congenitală staţionară nocturnă. S-a putut astfel evidenţia faptul că precursorii transplantaţi al acestor celule formează triada clasică a conexiunilor sinaptice cu neuronii bipolari la nivel retinian. Celulele fotoreceptoare nou integrate sunt responsabile de percepţia luminoasă, cu o cinetică similară celulelor fotoreceptoare adulte.se demonstrează astfel fezabilitatea acestui tip de transplant ca o strategie terapeutică pentru refacerea vederii după degradări retiniene.(pearson R.A., Barber A.C. Rizzi M. et al. Restoration of vision after transplantation of photoreceptors. Nature 2012; 99-103) Carmen Lăcrămioara Zamfir 412