Dovezile ştiinţifice pe care se bazează igro igro este un dispozitiv medical (instrument interactiv) care îi poate ajuta pe medici să evalueze răspuns

Dovezile ştiinţifice pe care se bazează igro igro este un dispozitiv medical (instrument interactiv) care îi poate ajuta pe medici să evalueze răspunsul de creştere la pacienţii care primesc tratament cu hormon de creştere (GH, growth hormone). În paginile următoare sunt prezentate conceptele şi dovezile ştiinţifice care susţin igro. 1. Conceptul de predicţie a creşterii Modificarea vitezei de creştere indusă de tratamentul cu GH (răspunsul de creştere) poate varia considerabil între copiii cu tulburări de creştere. Variaţia de creştere reflectă un interval larg al capacităţii de răspuns, adică al responsivităţii la GH şi depinde de caracteristicile iniţiale ale unui pacient şi de sensibilitatea la tratament. 1 Dacă aceste diferenţe nu sunt luate în considerare, unii pacienţi ar putea primi o doză de GH insuficientă sau inutil de mare şi poate exista riscul să nu atingă înălţimea parentală medie (MPH, mid parental height) ţintă, iar patologiile concomitente sau aderenţa slabă ar putea să nu fie identificate. 2 Stabilirea celei mai eficiente strategii de tratament pentru fiecare pacient poate reprezenta o provocare considerabilă pentru medici în practica clinică de zi cu zi. 1 Aplicarea modelelor de predicţie de creştere poate facilita procesul de decizie. 2 Terminologie esenţială Algoritm: o descriere matematică a variabilelor care se corelează cu răspunsul de creştere. 3 Răspuns: modificarea indusă de tratament a unui parametru; aceasta depinde de obicei de doza folosită şi poate fi cuantificată cu ajutorul unei curbe dozărăspuns. 3 Responsivitatea: capacitatea înnăscută a unui individ de a creşte ca răspuns la GH. Aceasta se evaluează prin compararea răspunsului de creştere anticipat al unui copil, pe baza caracteristicilor sale biologice, cu răspunsul efectiv la GH. Un răspuns de creştere inferior celui anticipat indică faptul că pacientul este mai puţin responsiv la GH decât alţi copii de aceeaşi vârstă şi care au aceleaşi caracteristici biologice. 3 Indice de responsivitate (IoR): unitatea de măsură a capacităţii unei persoane de a răspunde la GH. 3 IoR = (Viteza reală de creştere în înălţime Viteză prezisă de creştere în înălţime) Deviaţie standard (DS) eroare de răspuns anticipat Înălţime medie parentală ţintă: înălţimea preconizată a unui copil pe baza înălţimii părinţilor săi. Înălţimea medie parentală (MPH) oferă o estimare a potenţialului genetic normal al unei persoane şi este calculată după cum urmează: Scorul deviaţiei standard pentru înălţimea ţintă (SDS) = (SDS înălţimea tatălui + SDS înălţimea mamei)/1,61 4 2. igro: dispozitiv medical pentru optimizarea răspunsului individual de creştere igro foloseşte algoritmi validaţi de predicţie a creşterii, aceştia având la bază date din cea mai mare bază de date din lume a copiilor trataţi cu GH, KIGS - Baza internaţională de date despre tratamentul cu GH dezvoltată de Pfizer. 5 11 KIGS conţine date despre creştere preluate de la aproximativ 83.000 copii, colectate pe o perioadă de 25 ani. 2 igro oferă predicţii asupra creşterii folosind caracteristicile pacienţilor consemnate de obicei în practica clinică de rutină (Tabelul 1). Modelele disponibile la ora actuală în cadrul igro se referă la creşterea prepubertară şi la creşterea pubertară la copiii cu deficit idiopatic de GH (IGHD), sindrom Turner (TS) şi la copiii născuţi mici pentru vârsta gestaţională (SGA). Validitatea acestor modele a fost demonstrată pe cohorte mari de pacienţi trataţi cu GH recombinant, iar baza ştiinţifică a igro este recunoscută în literatura de specialitate. 5 12 În continuare sunt prezentate detalii complete ale modelelor igro şi modul în care au fost dezvoltate şi validate acestea. Tabelul 1. Set de date iniţial şi variabilele necesare pentru algoritmii igro de predicţie a creşterii în primul an de terapie cu GH. Set minim de variabile necesare în anii prepubertate 5 8 Data naşterii Sex Diagnostic primar Greutate la naştere Înălţimea părinţilor Înălţime Greutate Vârstă la iniţierea tratamentului Doză GH Variabile suplimentare necesare în anii prepubertate Exclusiv pentru copii cu IGDH (opţional) 5,8 Concentraţia maximă GH Vârstă gestaţională Numai pentru fete cu sindromul Turner 6,10 Statusul tratamentului cu oxandrolon Număr de injecţii pe săptămână Exclusiv pentru predicţiile de creştere totală la pubertate 9,10 Status de pubertate şi vârsta debutului pubertăţii Vârstă osoasă la debutul pubertăţii Înălţime la debutul pubertăţii Sex GH, hormon de creştere; IGDH, deficit idiopatic GH. 1

3. Metodologie de dezvoltare a algoritmilor Datele strânse de la pacienţii înrolaţi în baza de date KIGS au fost utilizate pentru generarea algoritmilor de predicţie a creşterii. S-au utilizat următoarele criterii de includere a pacienţilor. 5 11 Pacienţii au primit 6-7 injecţii de GH uman recombinant pe săptămână. IGDH: Concentraţia maximă a GH sub 10 μg/l (în cel puţin două teste standard) şi dimensiuni normale la naştere. Sindrom Turner: diagnostic confirmat de analiza cariotipului. SGA: SDS pentru greutatea la naştere sub -1,28 pentru vârsta gestaţională, vârstă gestaţională de cel puţin 30 săptămâni şi concentraţia maximă a GH peste 5 μg/l. Caracteristicile pacienţilor ale căror date au fost utilizate în dezvoltarea algoritmilor sunt disponibile în publicaţiile originale. 5 11 Pacienţii au fost definiţi ca fiind la pubertate dacă volumul mediu al testiculelor a fost mai mare de 3 ml la băieţi, stadiul de dezvoltare a sânilor a fost cel puţin B2 (Tanner) la fete sau dacă pubertatea a fost indusă farmacologic. Factorii care se corelează cu viteza de creştere în înălţime sau cu creşterea pubertară totală în înălţime au fost identificaţi folosind regresia liniară multiplă. 3.1 IGDH Creşterea la copii prepuberi cu IGDH Algoritmii predictivi au fost elaboraţi folosind date obţinute de la 593 pacienţi înainte de pubertate cu IGDH. 5 Algoritm KIGS de predicţie în primul an S-a identificat că concentraţia maximă a GH, vârsta, greutatea corporală şi doza GH la începutul tratamentului, diferenţa între înălţime şi MPH şi greutatea la naştere sunt corelate independent cu viteza de creştere în înălţime în primul an (Tabelul 2). Modelul a explicat 61% din variabilitatea răspunsului (deviaţie standard pentru eroare [DS], 1,46 cm). Atunci când concentraţia maximă a GH a fost exclusă, modelul a explicat în continuare 45% din variabilitatea răspunsului (DS pentru eroare, 1,72 cm). Algoritmi KIGS de predicţie în al doilea, al treilea şi al patrulea an Tratamentul a fost continuat timp de 4 ani la cel puţin 180 de pacienţi. Datele preluate de la aceşti pacienţi au fost utilizate pentru a elabora algoritmii de predicţie pentru al doilea, al treilea şi al patrulea an de tratament. Vârsta, doza GH, greutatea corporală la debutul perioadei de creştere şi viteza de creştere în înălţime în anul anterior au fost variabile care s-au corelat cu viteza de creştere în înălţime în al doilea, al treilea şi al patrulea an (Tabelul 2). Modelele pentru al doilea, al treilea şi al patrulea an de tratament au explicat 40%, 37% şi 30% din variabilitatea răspunsului de creştere (DS pentru eroare, 1,19 cm, 1,05 cm şi 0,95 cm). Nu au existat diferenţe semnificative statistic între creşterea preconizată şi cea observată atunci când algoritmii au fost validaţi folosind datele din trei cohorte de pacienţi înainte de pubertate cu IGHD, trataţi cu GH. Aceste cohorte cuprindeau: 237 pacienţi înrolaţi în KIGS, însă care nu au fost utilizaţi în elaborarea algoritmilor 33 de pacienţi de la o clinică din Tübingen, Germania 29 de pacienţi înrolaţi în OZGROW, Baza de date naţională australiană privind creşterea. 13 S-a demonstrat de asemenea că modelul de răspuns din al patrulea an oferă predicţii exacte privind creşterea în al cincilea până în al optulea an prepubertate de tratament GH la un subset de pacienţi înrolaţi în baza de date KIGS (n=48). Tabelul 2. a factorilor de predicţie privind viteza de creştere în înălţime în primul, al doilea, al treilea şi al patrulea an la pacienţii cu IGHD. Adaptare după Ranke et al. 5 cu permisiunea Societăţii de endocrinologie, 1999 Primul an (n = 593) Al doilea an (n = 573) Al treilea an (n = 335) Al patrulea an (n = 180) Vârf GH + Vârf GH Concentraţia maximă a GH (în µg/l) 1 ( ve) Vârsta la începutul terapiei (ani) 2 ( ve) 2 ( ve) 3 ( ve) 3 ( ve) 4 ( ve) Înălţime MPH (SDS) 3 ( ve) 1 ( ve) Greutate corporală (SDS) 5 (+ve) 2 (+ve) 2 (+ve) 1 (+ve) Doză GH (în UI/kg/săptămână) 5 (+ve) 3 (+ve) Greutate la naştere (SDS) 6 (+ve) 3 (+ve) Viteză de creştere în înălţime în anul anterior (cm/an) 1 (+ve) 1 (+ve) 2 (+ve) GH, hormon de creştere; IGHD, deficit idiopatic de GH; ln, logaritm natural; MPH, înălţime medie parentală; SDS, scorul deviaţiei standard; +ve, variabila este corelată pozitiv cu răspunsul de creştere; -ve, variabila este corelată negativ cu răspunsul de creştere. 2

Creşterea la copiii prepuberi de vârstă foarte mică, cu IGDH Răspunsul la GH în primul an de tratament este de obicei mai mare la pacienţii mai tineri (vârstă <3 ani) decât la pacienţii cu vârste mai mari. 8 Prin urmare, algoritmii predictivi au fost dezvoltaţi de asemenea pentru pacienţi foarte tineri folosind date obţinute de la 265 copii (180 băieţi, 85 fete) cu IGHD, cu vârsta între 0 şi 3 ani. 8 Algoritm KIGS de predicţie în primul an Pentru primul an de tratament s-au elaborat două modele de predicţie. Pentru modelul A, s-a identificat că diferenţa între înălţime şi MPH, vârstă, greutate corporală, greutate la naştere şi doza GH sunt corelate cu viteza de creştere în înălţime în primul an (Tabelul 3). Acest model a explicat 45% din variabilitatea răspunsului (DS pentru eroare, 2,3 cm). Modelul B a avut la bază aceiaşi parametri ca şi modelul A, însă a inclus valoarea maximă a GH ca factor de predicţie (Tabelul 3). Acest model a explicat 54% din variabilitatea răspunsului (DS pentru eroare, 2,1 cm). Deşi factorii de predicţie din modelele A şi B au fost aceiaşi ca în alte modele de predicţie pentru copii înainte de pubertate cu IGHD, ordinea importanţei acestora a fost diferită; în special, contribuţia dozei GH a fost superioară în acest grup cu vârste mai mici. Tabelul 3. a factorilor de predicţie ai vitezei de creştere în înălţime (VC) în primul an la pacienţii cu deficit idiopatic de hormon de creştere (GH). Adaptare după Ranke et al. 8 cu acordul Societăţii de endocrinologie. Acord obţinut prin intermediul Copyright Clearance Center, Inc. Model A Model B Vârsta la iniţierea tratamentului (ani) 1 ( ve) 1 ( ve) Doză GH (log UI/kg/săptămână) 2 (+ve) 3 (+ve) Greutate la naştere (SDS) 3 (+ve) 6 (+ve) Înălţime MPH (SDS) 4 ( ve) 5 ( ve) Corporală (SDS) 5 (+ve) Concentraţia maximă a GH (log μg/l) 2 ( ve) MPH, înălţime medie parentală ; SDS, scor de deviaţie standard; +ve, variabila este corelată pozitiv cu răspunsul de creştere; -ve, variabila este corelată negativ cu răspunsul de creştere. Creştere totală la pubertate la copiii cu IGHD Amploarea creşterii la pubertate reprezintă aproximativ 25% din înălţimea postnatală totală şi este mai mare la băieţi decât la fete. 9 Datele pentru elaborarea algoritmilor de predicţie pentru creşterea totală la pubertate au fost obţinute de la 303 pacienţi (180 băieţi, 123 fete) cu IGHD. 8 Toţi au fost trataţi cu GH timp de cel puţin 5 ani, inclusiv minimum 2 ani prepubertate şi minimum 2 ani la pubertate. Creşterea totală la pubertate a fost definită ca diferenţa (în cm) între înălţimea la debutul pubertăţii şi înălţimea la statură aproape adultă. Algoritm KIGS de predicţie a creşterii totale la pubertate S-a constatat că sexul, vârsta la debutul pubertăţii, diferenţa dintre înălţime şi MPH şi doza GH medie la Tabelul 4. a factorilor de predicţie pentru creşterea totală la pubertate la pacienţi cu IGHD. Adaptare după Ranke et al. 9 cu acordul Societăţii de endocrinologie. Acord obţinut prin intermediul Copyright Clearance Center, Inc. Sex masculin Vârstă la debutul pubertăţii (ani) Înălţime MPH la debutul pubertăţii (SDS) Doză GH medie la pubertate (mg/kg/zi) 1 (+ve) 2 ( ve) 3 ( ve) GH, hormon de creştere; IGHD, deficit idiopatic de GH; ln, logaritm natural; MPH, înălţime medie parentală ; SDS, scorul deviaţiei standard; +ve, variabila este corelată pozitiv cu răspunsul de creştere; -ve, variabila este corelată negativ cu răspunsul de creştere. pubertate sunt corelate independent cu viteza de creştere în înălţime la pubertate (Tabelul 4). Modelul a explicat 70% din variabilitatea răspunsului (DS pentru eroare, 4,2 cm). Algoritmii au fost validaţi la 36 de pacienţi de la Spitalul universitar pediatric din Tübingen, Germania. Nu a existat o diferenţă semnificativă între creşterea previzionată şi cea reală. Creşterea totală la pubertate la pacienţii cu IGHD actualizare cu includerea vârstei osoase Algoritmii de predicţie a creşterii, în care se integrează vârsta osoasă ca factor de predicţie independent, au fost elaboraţi folosind datele obţinute de la 576 pacienţi (355 băieţi, 221 fete) cu IGHD. 10 Toţi pacienţii fuseseră trataţi cu GH timp de cel puţin 5 ani, inclusiv minim 2 ani înainte de debutul pubertăţii. Algoritm KIGS de predicţie a creşterii totale la pubertate Vârsta la debutul pubertăţii, întârzierea vârstei osoase la debutul pubertăţii, diferenţa dintre înălţime şi MPH la debutul pubertăţii şi doza medie de GH la pubertate au fost considerate predictive pentru creşterea totală la pubertate (Tabelul 5). Nu au existat diferenţe între adolescenţi cu sau fără pubertate indusă/menţinută. Parametrii de răspuns din primul an prepubertate de tratament cu GH nu au fost consideraţi predictivi pentru creşterea totală la pubertate. Modelul a explicat 66% şi 65% din variabilitatea creşterii la pubertate pentru băieţi, respectiv fete (DS pentru eroare, 4,5 cm şi 3,8 cm). Tabelul 5. a factorilor de predicţie pentru creşterea totală la pubertate la pacienţii cu IGHD. Adaptare după Ranke et al. 10 cu acordul 2011, Karger Publishers, Basel, Elveţia. Vârstă la debutul pubertăţii (ani) Vârstă osoasă întârziată la debutul pubertăţii (ani) Înălţime MPH la debutul pubertăţii (SDS) Doză GH medie la pubertate (mg/kg/zi) 1 ( ve) 2 (+ve) 3 ( ve) GH, hormon de creştere; IGHD, deficit idiopatic de GH; MPH, înălţime medie parentală ; SDS, scorul deviaţiei standard; +ve, variabila este corelată pozitiv cu răspunsul de creştere; -ve, variabila este corelată negativ cu răspunsul de creştere. 3

Algoritmii au fost validaţi la 63 de pacienţi cu IGHD (44 de băieţi, 19 fete) înrolaţi în KIGS. 3.2 Sindrom Turner Creşterea la fete înainte de pubertate cu sindrom Turner Algoritmii predictivi au fost elaboraţi folosind datele obţinute de la 686 pacienţi înainte de pubertate cu sindrom Turner. 6 Algoritmul KIGS de predicţie în primul an S-a stabilit că doza GH, vârsta la începutul tratamentului, SDS pentru greutatea corporală, utilizarea terapiei cu oxandrolon, diferenţa dintre înălţime şi MPH şi numărul de injecţii săptămânale sunt corelate independent cu viteza de creştere în înălţime în primul an (Tabelul 6). Acest model a explicat 46% din variabilitatea răspunsului (DS pentru eroare, 1,26 cm). Algoritmii KIGS de predicţie în al doilea, al treilea şi al patrulea an Tratamentul s-a continuat la cel puţin 294 de pacienţi, timp de 4 ani. Datele preluate de la aceşti pacienţi au fost utilizate pentru a elabora algoritmi de predicţie pentru al doilea, al treilea şi al patrulea an de tratament. Viteza de creştere în înălţime în anul anterior, doza GH, vârsta şi SDS pentru greutate la debutul perioadei de creştere respective şi terapia cu oxandrolon au fost variabile care s-au corelat cu viteza de creştere în înălţime în al doilea, al treilea şi al patrulea an (Tabelul 6). Modelele pentru al doilea, al treilea şi al patrulea an de tratament au explicat 32%, 29% şi 30% din variabilitatea răspunsului de creştere (DS pentru eroare, 1,09 cm, 0,99 cm şi 1,01 cm). Nu au existat diferenţe semnificative statistic între creşterea previzionată şi cea observată atunci când algoritmii au fost validaţi folosind datele din două cohorte de pacienţi cu sindrom Turner, trataţi cu GH. Acestea cuprindeau: 76 pacienţi înrolaţi în KIGS, însă care nu au fost utilizaţi în elaborarea algoritmilor 81 de pacienţi de la o clinică din Tübingen, Germania. S-a demonstrat de asemenea că următorul model de răspuns oferă predicţii de creştere exacte pentru al cincilea şi al optulea an prepubertate de tratament cu GH la un subgrup de pacienţi înrolaţi în baza de date KIGS (n = 291). 3 Creştere totală la pubertate la fete cu sindrom Turner Datele obţinute de la 419 paciente cu sindrom Turner au fost utilizate la elaborarea algoritmilor de predicţie. 10 Algoritm KIGS de predicţie a creşterii totale la pubertate S-a constatat că vârsta la debutul pubertăţii, întârzierea vârstei osoase la debutul pubertăţii, diferenţa dintre înălţime şi MPH la debutul pubertăţii şi doza medie de GH la pubertate sunt factori de predicţie pentru creşterea totală la pubertate (Tabelul 7). Nu au existat diferenţe între pacienţii cu pubertate spontană şi cei cu pubertate indusă. Modelul a explicat 68% din variabilitatea creşterii la pubertate (DS pentru eroare, 2,9 cm). Algoritmii au fost validaţi la 44 de paciente cu sindrom Turner, înrolate în KIGS. 3.3 SGA Creşterea înainte de pubertate la copiii născuţi mici pentru vârsta gestaţională, SGA Algoritmii predictivi au fost elaboraţi folosind datele obţinute de la 613 pacienţi înainte de pubertate (408 băieţi, 205 fete), născuţi SGA. 7 Tabelul 6. a factorilor de predicţie pentru viteza de creştere în înălţime în primul, al doilea, al treilea şi al patrulea an la pacienţii cu sindrom Turner. Adaptare după Ranke et al. 6 cu acordul Societăţii de endocrinologie. Acord obţinut prin intermediul Copyright Clearance Center, Inc. Primul an (n = 686) Al doilea an (n = 681) Al treilea an (n = 293) Al patrulea an (n = 291) Doza GH (ln UI/kg/sapt.) 1 (+ve) 2 (+ve) Vârsta la iniţierea terapiei GH (ani) 2 ( ve) 3 ( ve) 5 ( ve) 2 ( ve) Greutate corporală (SDS) 3 (+ve) 5 (+ve) 3 (+ve) 5 (+ve) Terapie cu oxandrolon 2 (+ve) 3 (+ve) Înălţime MPH (SDS) 5 ( ve) Număr de injecţii pe săptămână Viteză de creştere în înălţime în anul anterior (cm/an) 6 (+ve) 1 (+ve) 1 (+ve) 1 (+ve) GH, hormon de creştere; ln, logaritm natural; MPH, înălţime medie parentală ; SDS, scorul deviaţiei standard; +ve, variabila este corelată pozitiv cu răspunsul de creştere; -ve, variabila este corelată negativ cu răspunsul de creştere. 4

Tabelul 7. a factorilor de predicţie pentru creştere totală la pubertate la pacienţi cu sindrom Turner. Adaptare după Ranke et al. 10 cu acordul. 2011, Karger Publishers, Basel, Elveţia. Vârstă la debutul pubertăţii (ani) Vârstă osoasă întârziată la debutul pubertăţii (ani) Înălţime MPH la debutul pubertăţii (SDS) Doză GH medie la pubertate (mg/kg/zi) 1 ( ve) 2 (+ve) 3 ( ve) GH, hormon de creştere; MPH, înălţime medie parentală ; SDS, scorul deviaţiei standard; +ve, variabila este corelată pozitiv cu răspunsul de creştere; -ve, variabila este corelată negativ cu răspunsul de creştere. Algoritmul KIGS de predicţie în primul an S-a identificat că doza GH, vârsta la iniţierea tratamentului, SDS pentru greutate la iniţierea tratamentului şi SDS MPH sunt corelate independent cu viteza de creştere în înălţime în primul an (Tabelul 8). Modelul a explicat 52% din variabilitatea răspunsului (DS pentru eroare, 1,3 cm). Algoritmii KIGS de predicţie în al doilea an Datele preluate de la 385 de pacienţi trataţi longitudinal timp de 2 ani au fost utilizate pentru a elabora două modele de predicţie pentru al doilea an de tratament. Modelul A a avut la bază aceiaşi patru factori de predicţie ca şi modelul pentru primul an, în timp ce modelul B a fost un model cu trei parametri care a inclus viteza de creştere în înălţime în anul de tratament anterior. În cazul modelului A, vârsta la iniţierea tratamentului, doza GH, SDS de greutate după un an de GH şi SDS MPH au fost variabilele corelate cu viteza de creştere în înălţime în al doilea an (Tabelul 8). Acest model a explicat 30% din variabilitatea din răspunsul de creştere (DS pentru eroare 1,1 cm). Pentru modelul B, viteza de creştere în înălţime în primul an de tratament, vârsta la iniţierea tratamentului şi doza GH s-au corelat cu viteza de creştere în înălţime în al doilea an (Tabelul 8). Acest model a explicat 34% din variabilitatea răspunsului de creştere (DS pentru eroare, 1,1 cm). Algoritmii au fost validaţi la un grup de pacienţi (68 pentru modelul din primul an şi 43 pentru modelul din al doilea an) înrolaţi în KIGS, însă neutilizaţi în elaborarea algoritmilor. Nu au existat diferenţe semnificative statistic între răspunsurile de creştere previzionate şi cele observate. Creştere totală la pacienţii născuţi SGA Deşi s-au dezvoltat deja modele de predicţie a creşterii pentru primii 2 ani prepubertate la pacienţii născuţi SGA 7, sunt necesare modele care permit anticiparea creşterii până la înălţimea finală. Datele obţinute de la 317 copii născuţi SGA (72% băieţi) au fost utilizate pentru a elabora un nou model de predicţie pentru al treilea an prepubertate. 11 Algoritmul KIGS de predicţie pentru al treilea an S-a constatat că viteza de creştere în înălţime în anul anterior, vârsta la iniţierea tratamentului, greutatea corporală, MPH şi doza GH sunt corelate cu răspunsul de creştere în al treilea an de tratament (Tabelul 9). Acest model a explicat 33% din variabilitatea răspunsului (DS pentru eroare, 1,0 cm). Modelul a fost validat folosind datele de la 34 de pacienţi înrolaţi în KIGS, însă care nu au fost utilizaţi la elaborarea algoritmilor. Algoritmul KIGS de predicţie pentru al patrulea an Tratamentul a fost continuat pentru un al patrulea an integral la 182 de pacienţi (62% băieţi), însă numărul a fost prea mic pentru a dezvolta un algoritm predictiv pentru al patrulea an prepubertate de terapie GH. Însă, atunci când s-a aplicat la aceşti pacienţi născuţi SGA 5,11 MPH de predicţie pentru al patrulea an la copii cu IGHD, nu s-au observat diferenţe semnificative între creşterea observată şi cea previzionată folosind acest model, indicând că se poate aplica pacienţilor născuţi SGA. Algoritmul KIGS de creştere totală la pubertate Un total de 59 de pacienţi născuţi SGA (35 băieţi, 24 fete) şi care au fost trataţi în total timp de cel puţin 5 ani şi cel puţin 2 ani înainte de debutul pubertăţii au fost incluşi într-o analiză a creşterii totale la pubertate. 11 Tabelul 8. a factorilor de predicţie pentru viteza de creştere în înălţime în primul şi al doilea an la copiii născuţi SGA. Adaptare după Ranke et al. 7 cu acordul Societăţii de endocrinologie. Acord obţinut prin intermediul Copyright Clearance Center, Inc. Primul an (n = 613) Al doilea an (n = 385) Model A Model B Vârstă la iniţierea tratamentului (ani) 2 ( ve) 1 ( ve) 2 ( ve) Doză GH (mg/kg/zi) 1 (+ve) 2 (+ve) 3 (+ve) Greutate corporală (SDS) 3 (+ve) 3 (+ve) MPH (SDS) Viteza de creştere în înălţime în anul anterior (cm/an) 1 (+ve) GH, hormon de creştere; MPH, înălţime medie parentală ; SDS, scorul deviaţiei standard; SGA, mic pentru vârsta gestaţională; +ve, variabila este corelată pozitiv cu răspunsul de creştere; -ve, variabila este corelată negativ cu răspunsul de creştere. 5

Tabelul 9. a factorilor de predicţie pentru creştere în al treilea an la pacienţi născuţi SGA. Adaptare după Ranke et al. 11, cu acord. 2011, licenţiat de BioMed Central. Viteză de creştere în înălţime în anul anterior (cm/an) Vârsta la iniţierea terapiei GH (ani) Greutate la iniţierea terapiei GH (SDS) MPH (SDS) Doză GH (mg/kg/zi) 4. Referinţe 1 (+ve) 2 ( ve) 3 (+ve) 5 (+ve) GH, hormon de creştere; MPH, înălţime medie parentală ; SDS, scorul deviaţiei standard; SGA, mic pentru vârsta gestaţională; +ve, variabila este corelată pozitiv cu răspunsul de creştere; -ve, variabila este corelată negativ cu răspunsul de creştere. Numărul de pacienţi a fost prea mic pentru dezvoltarea unui algoritm de predicţie, de aceea s-a utilizat modelul elaborat anterior pentru creşterea totală la pubertate la copiii cu IGHD. La utilizarea acestui model nu au existat diferenţe semnificative între creşterea previzionată şi cea observată, indicând că se poate aplica la pacienţii născuţi SGA. 1. Wit JM, Ranke MB, Albertsson-Wikland K et al. Personalized approach to growth hormone treatment: clinical use of growth prediction models. Horm Res Paediatr 2013;79: 257 70. 2. Kaspers S, Ranke MB, Han D et al. Implications of a datadriven approach to treatment with growth hormone in children with growth hormone deficiency and Turner syndrome. Appl Health Econ Health Policy 2013;11: 237 49. 3. Ranke MB, Lindberg A. Predicting growth in response to growth hormone treatment. Growth Horm IGF Res 2009; 19:1 11. 4. Ranke MB. Towards a consensus on the definition of idiopathic short stature. Horm Res 1996;45 Suppl 2:64 6. 5. Ranke MB, Lindberg A, Chatelain P et al. Derivation and validation of a mathematical model for predicting the response to exogenous recombinant human growth hormone (GH) in prepubertal children with idiopathic GH deficiency. KIGS International Board. Kabi Pharmacia International Growth Study. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1174 83. 6. Ranke MB, Lindberg A, Chatelain P et al. Prediction of long-term response to recombinant human growth hormone in Turner syndrome: development and validation of mathematical models. KIGS International Board. Kabi International Growth Study. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4212 18. 7. Ranke MB, Lindberg A, Cowell CT et al. Prediction of response to growth hormone treatment in short children born small for gestational age: analysis of data from KIGS (Pharmacia International Growth Database). J Clin Endocrinol Metab 2003;88:125 31. 8. Ranke MB, Lindberg A, Albertsson-Wikland K et al. Increased response, but lower responsiveness, to growth hormone (GH) in very young children (aged 0 3 years) with idiopathic GH deficiency: analysis of data from KIGS. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1966 71. 9. Ranke MB, Lindberg A, Martin DD et al. The mathematical model for total pubertal growth in idiopathic growth hormone (GH) deficiency suggests a moderate role of GH dose. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4748 53. 10. Ranke MB, Lindberg A. Observed and predicted total pubertal growth during treatment with growth hormone in adolescents with idiopathic growth hormone deficiency, Turner syndrome, short stature, born small for gestational age and idiopathic short stature: KIGS analysis and review. Horm Res Paediatr 2011;75:423 32. 11. Ranke MB, Lindberg A. Prediction models for short children born small for gestational age (SGA) covering the total growth phase. Analyses based on data from KIGS (Pfizer International Growth Database). BMC Med Inform Decis Mak 2011;11:38. 12. Ranke MB, Lindberg A, Mullis PE et al. Towards optimal treatment with growth hormone in short children and adolescents: evidence and theses. Horm Res Paediatr 2013;79:51 67. 13. Cowell CT, Dietsch S, Greenacre P. Growth hormone therapy for 3 years: the OZGROW experience. J Paediatr Child Health 1996;32:86 93. WROGNT0915022 Pfizer Romania SRL Şos Bucureşti - Ploieşti 172-176 Wilbrook Platinum Business and Convention Center Clădirea B etaj 5 Bucureşti sector 1, cod 013686 Tel: 021 207 2800; Fax: 021 207 2801 Developed by Pfizer 6