Annals of Oncology 00: 1 13, 2014 Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC, non-small-cell lung cancer) metastatic: Ghidurile de practică clinică ESM

Annals of Oncology 00: 1 13, 2014 Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC, non-small-cell lung cancer) metastatic: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire M. Reck 1,2, S. Popat 3,4, N. Reinmuth 1,2, D. De Ruysscher 5, K. M. Kerr 6, S. Peters 7 din partea Grupului de lucru ESMO pentru ghidurile clinice* 1 Department of Thoracic Oncology, LungenClinic, Grosshansdorf; 2 Member of the German Center for Lung Research (DZL), Germania; 3 Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust, Londra; 4Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust, Surrey, Marea Britanie; 5 Department of Radiation Oncology, University Hospitals Leuven/ KU Leuven, Leuven, Belgia; 6 Department of Pathology, Aberdeen Royal Infirmary and Aberdeen University Medical School, Aberdeen, Marea Britanie; 7 Department of Oncology, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Lausanne, Elveția Incidența și epidemiologia Cancerul pulmonar primar este cea mai frecventă afecţiune malignă după cancerul cutanat non-melanocitar şi principala cauză de deces prin cancer la nivel mondial [1]. În timp ce, începând din anul 1960, cancerul pulmonar primar a constituit cea mai importantă cauză de mortalitate prin cancer la bărbaţi, începând din anul 1990 a egalat în această privinţă cancerul mamar la femei. Până în prezent, prevenirea și oprirea fumatului rămân principalele metode de reducere a mortalității [2]. La nivel mondial, atât prevalenţa cât şi mortalitatea prin cancer pulmonar se află în creştere. În țările cu măsuri eficiente de control al fumatului, incidența cazurilor noi de cancer pulmonar înregistrate la bărbați a început să scadă și a atins un platou în cazul femeilor [3, 4]. În Uniunea Europeană, în anul 2013, mortalitatea prin cancer pulmonar la bărbați a scăzut ( 6%) comparativ cu anul 2009, în timp ce ratele de deces prin cancer la femei sunt în creștere (+7%) și se apropie de cele înregistrate la bărbați [5]. *Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail: clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru pentru Ghidurile ESMO: februarie 2002, ultima actualizare în mai 2014. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior Ann Oncol 2012; 23 (Suppl. 7): vi56 vii64. Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC, non small-cell lung cancer) este responsabil de 85-90% dintre cazurile de cancer pulmonar, în timp ce în multe țări frecvența cancerului pulmonar cu celule mici (SCLC, small-cell lung cancer) a înregistrat o scădere în ultimele două decenii [1]. Fumatul este principala cauză a apariţiei cancerului pulmonar, fiind responsabil pentru peste 80% dintre cazuri. Variaţiile frecvenţei cancerului pulmonar, observate de la o ţară la alta, reflectă în principal diferenţele dintre stadiul şi gradul epidemiei de fumat, cu rate brute raportate ale incidenţei de 2/100 000 80/100 000 la bărbaţi şi de 1/100 000 39/100 000 la femei. Există mai mulţi alţi factori de risc cunoscuţi care includ expunerea la azbest, arsenic, radon şi hidrocarburi aromatice policiclice care nu sunt asociate tutunului, precum şi ipoteze interesante privind poluarea domestică (de exemplu cauzată de sobe alimentate cu cărbune şi fumul produs de gătit) ce par să contribuie la proporţia relativ ridicată din unele țări a cancerului pulmonar care nu este asociat fumatului la femei. În Statele Unite ale Americii, se estimează că prevalenţa cancerului pulmonar la femeile fără istoric de fumat de tutun este de 19%, comparativ cu prevalenţa de 9% a carcinomului pulmonar la bărbaţi [6]. Sexul feminin este reprezentat excesiv în rândul pacienţilor tineri, ceea ce ridică problema unei sensibilităţi la carcinogenii pulmonari diferenţiate în funcţie de sex [7]. Recent, s-a observat The Author 2014. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com

2 o creştere a proporţiei pacienţilor cu NSCLC care nu au fumat niciodată, mai ales în ţările asiatice [8]. Aceste date epidemiologice noi au determinat definirea unei noi entităţi nosologice reprezentate de cancerul pulmonar care nu este asociat cu fumatul, în cadrul căreia sunt recunoscute caracteristici tumorale specifice de natură moleculară şi genetică. Diagnostic Deciziile terapeutice în cazul pacienților cu NSCLC se bazează pe definiția subtipului tumoral. Se recomandă utilizarea tehnicilor de imunohistochimie (IHC) pentru reducerea ratei diagnosticului de NSCLC-FAS (fără altă specificație) la mai puțin de 10% dintre cazurile diagnosticate [9]. Este importantă obținerea unui material tisular adecvat pentru stabilirea diagnosticului histologic și pentru testarea moleculară pentru a permite deciziile terapeutice individuale. Poate fi luată decizia de repetare a biopsiei la progresia bolii [10, 11]. În general, diagnosticul anatomopatologic trebuie stabilit în conformitate cu clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS). Totuși, clasificarea adenocarcinomului elaborată de International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society (IASLC/ATS/ERS, Asociația Internațională pentru Studiul Cancerului Pulmonar/Societatea Americană de Afecțiuni Toracice/Societatea Europeană pentru Boli Respiratorii) furnizează recomandări noi şi, de asemenea, abordează aspecte importante care nu sunt incluse în clasificarea OMS şi care vizează eşantioanele bioptice mici şi examenul citologic. Adoptarea acestor recomandări este susţinută cu fermitate [9], iar acestea vor fi integrate în ediția revizuită din anul 2015 a clasificării OMS. Au fost identificate modificări genetice care constituie evenimente oncogenice cheie în numeroase subseturi ale NSCLC. Două dintre aceste modificări au fost validate ca ținte fiabile pentru terapia sistemică direcționată pe căi selective. În prezent, este în curs de evaluare oportunitatea utilizării abordărilor sistemice țintite pe baza aspectelor moleculare a altor modificări de tip driver (de exemplu, ROS1, BRAF, HER2 și RET) [11, 12]. Mutaţiile activatoare (de sensibilizare) ale receptorului factorului de creştere epidermală (EGFR, epidermal growth factor receptor) au rol predictiv pentru răspunsul la inhibitorii tirozinkinazei (ITK) EGFR gefitinib, erlotinib și afatinib şi, în acest context, determină îmbunătățirea ratelor de răspuns (RR), a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP) și a calității vieții (QoL, quality of life), precum și îmbunătățirea tolerabilității comparativ cu chimioterapia de linia întâi, în conformitate cu rezultatele demonstrate de câteva studii clinice randomizate de faza III. Incidența mutațiilor EGFR la nivelul populaţiei caucaziene este de aproximativ 10%, fiind mai mare la indivizii care nu au fumat niciodată, în cazul subtipului de adenocarcinom şi la femei. De asemenea, a fost demonstrată o prevalență mai mare la pacienții din Asia de Est. Testarea pentru identificarea mutațiilor EGFR este recomandată la toți pacienții cu NSCLC avansat de subtip nescuamos [I, A]. Nu este recomandată efectuarea testării la pacienții cu un diagnostic cert de carcinom cu celule scuamoase, cu excepția celor cu antecedente de fumat absente/reduse (<15 pachete pe an) [IV, A] [13]. Aceasta ar trebui să fie analizată în mod sistematic cu ajutorul unei platforme validate de detectare a mutațiilor dintr-un laborator care face parte dintr-o schemă externă de asigurare a calității la toate aceste subgrupuri de pacienți [V, A]. Alegerea metodologiei poate fi variată, dar ar trebui să ofere sensibilitatea de testare necesară pentru conținutul tumoral al eșantionului și o acoperire adecvată a tuturor mutațiilor relevante clinic [11]. Laboratoarele trebuie să își valideze practica la nivel intern și prin programe externe de asigurare a calității. Genele de fuziune ale kinazei limfomului anaplazic (ALK, anaplastic lymphoma kinase) au fost identificate ca driveri oncogenici importanți [14]. Fuziunea ALK este întâlnită mai frecvent la persoane care nu au fumat niciodată, în subtipul de adenocarcinom şi la pacienţii tineri și reprezintă probabil aproximativ 5% din cazurile de adenocarcinom [15]. Activitatea ALK poate fi țintită în mod eficient de ITK ALK, iar testarea de rutină pentru identificarea rearanjărilor ALK constituie în prezent un standard de îngrijire. Testarea trebuie să se concentreze asupra aceluiași grup de pacienți selectați și pentru testarea mutațiilor EGFR [II, A]. Dacă este posibil, testarea ar trebui să fie efectuată în paralel cu analiza mutațiilor EGFR. În prezent, testul standard pentru detectarea fuziunii ALK rămâne hibridizarea fluorescentă in situ (FISH) cu sondă de tip break-apart. Abordarea multiplex prin reacția de polimerizare în lanț (PCR) poate avea succes, dar necesită o acoperire adecvată a numeroaselor gene de fuziune posibile recunoscute în prezent și este limitată de disponibilitatea acizilor nucleici cu o calitate adecvată din eșantioanele tipice și de metodologia în sine. S-a demonstrat că IHC cu sensibilitate înaltă are o valoare predictivă pozitivă și negativă înaltă cu privire la prezența și, respectiv, absența fuziunii ALK și, deși nu este un biomarker primar recunoscut pentru terapia cu ITK ALK, aceasta este utilizată pe scară largă în screeningul pacienților candidați pentru testarea ALK prin FISH. Sunt în curs de dezvoltare tehnici de secvențiere de generația următoare pentru detectarea genelor de fuziune. Stadializare şi evaluarea riscurilor Este necesară efectuarea unei anamneze complete care să includă antecedentele de fumat, comorbidităţile, scăderea ponderală, statusul de performanţă (SP) şi examenul fizic. Teste de laborator Testele standard includ testele hematologice de rutină, testele funcţionale renale şi hepatice, precum şi testele biochimice de evaluare a funcţiei osoase. Nu este recomandată utilizarea de rutină a markerilor serici cum este antigenul carcinoembrionar (CEA).

3 Reck et al. Tabelul 1. Sistemul de stadializare TNM al AJCC/UICC, ediția a 7-a (din Edge SB, Byrd DR, Compton CC, eds. AJCC Cancer Staging Handbook. 7th ed. New York, NY.: Springer, 2010) Tumora primară (T) TX Tumora primară nu poate fi evaluată sau tumora a fost demonstrată prin prezența celulelor maligne în spută sau în lavajul bronșic, dar nu a fost vizualizată prin examinări imagistice sau bronhoscopie T0 Nu există dovezi ale tumorii primare Tis Carcinom in situ Tl Tumoră cu diametrul maxim de 3 cm sau mai mic, înconjurată de țesut pulmonar sau de pleura viscerală, fără dovezi bronhoscopice de invazie proximal de bronhia lobară (nu ajunge la nivelul bronhiei principale)* Tla Tumoră cu diametru maxim de 2 cm sau mai mic Tib Tumoră cu diametru maxim mai mare de 2 cm, dar mai mic sau egal cu 3 cm T2 Tumoră cu diametru maxim mai mare de 3 cm, dar mai mic sau egal cu 7 cm sau tumoră cu oricare dintre următoarele caracteristici (tumorile T2 cu aceste caracteristici sunt clasificate în stadiul T2a dacă au diametrul mai mic sau egal cu 5 cm): implicarea bronhiei principale la distanță de cel puțin 2 cm de carină, invadează pleura viscerală (PL1 sau PL2), asociere cu atelectazii sau cu pneumonită obstructivă care se extinde în regiunea hilară, dar nu implică plămânul în întregime T2a Tumoră cu diametru maxim mai mare de 3 cm, dar mai mic de 5 cm T2b Tumoră cu diametru maxim mai mare de 5 cm, dar mai mic de 7 cm T3 Tumoră cu diametru maxim mai mare de 7 cm sau tumoră care invadează în mod direct oricare dintre următoarele structuri: peretele toracic la nivelul pleurei parietale (PL3) (inclusiv tumorile șanțului superior), diafragmul, nervul frenic, pleura mediastinală, pericardul parietal; sau tumoră la nivelul bronhiei principale (la distanță de mai puțin de 2 cm de carină*, dar fără implicarea carinei sau asocierea de atelectazii sau pneumonită obstructivă la nivelul întregului plămân sau nodul (noduli) tumoral izolat la nivelul aceluiași lob T4 Tumoră cu orice dimensiuni care invadează oricare dintre următoarele structuri: mediastin, inimă, vase mari, trahee, nerv laringeu recurent, esofag, corpuri vertebrale, carina, nodul (noduli) tumoral separat într-un lob diferit ipsilateral Ganglionii limfatici regionali (N) NX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați N0 Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali N1 Metastaze în ganglionii limfatici peribronșici ipsilaterali și/sau hilari ipsilaterali și ganglionii intrapulmonari, inclusiv implicarea prin extensie directă N2 Metastaze în ganglionii limfatici ipsilaterali mediastinali și/sau subcarinali N3 Metastaze în ganglionii limfatici mediastinali contralaterali, hilari contralaterali, scaleni ipsilaterali sau contralaterali sau supraclaviculari Metastaze la distanță (M) M0 Fără metastaze la distanță M1 Cu metastaze la distanță M1a Nodul (noduli) tumoral separat într-o tumoră contralaterală cu noduli pleurali sau revărsat malign pleural (sau pericardic) ** M1b Cu metastaze la distanță Utilizat cu permisiunea American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. Sursa originală a acestui material este AJCC Cancer Staging Handbook, Seventh Edition (2010) publicată de Springer Science and Business Media LLC, www.springerlink.com. *Tumorile cu o diseminare superficială mai puțin obișnuită, de orice dimensiuni, cu componenta invazivă limitată la nivelul peretelui bronșic, care se pot extinde proximal până la nivelul bronhiei principale sunt clasificate de asemenea ca T1a. **Majoritatea revărsatelor pleurale (și pericardice) din cancerul pulmonar sunt determinate de tumoră. Totuși, la un număr mic de pacienți, examinările citopatologice multiple ale lichidului pleural (pericardic) sunt negative în privința cauzei tumorale, iar lichidul nu este sanguinolent și nu este un exsudat fluid. Atunci când aceste elemente și judecata clinică susțin faptul că revărsatul nu este asociat cu tumora, revărsatul trebuie să fie exclus dintre elementele de stadializare, iar pacientul trebuie să fie clasificat în stadiul M0.

4 Tabelul 2. Stadiile anatomice/grupele de prognostic conform sistemului de stadializare TNM al AJCC/ UICC, ediția a 7-a (din Edge SB, Byrd DR, Compton CC, eds. AJCC Cancer Staging Handbook. 7th ed. New York, NY.: Springer, 2010) Stadiile anatomice/grupele de prognostic Carcinom ocult TX N0 M0 Stadiul 0 Tis N0 M0 Stadiul IA Tla,b N0 M0 Stadiul IB T2a N0 M0 Stadiul IIA T2b N0 M0 Tla,b N1 M0 T2a N1 M0 Stadiul IIB T2b N1 M0 T3 N0 M0 Stadiul IIIA Tla,b, T2a,b N2 M0 T3 N1, N2 M0 T4 N0, N1 M0 Stadiul IIIB T4 N2 M0 Orice T N3 M0 Stadiul IV Orice T Orice N Ml Utilizat cu permisiunea American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. Sursa originală a acestui material este AJCC Cancer Staging Handbook, Seventh Edition (2010) publicată de Springer Science and Business Media LLC, www.springerlink.com. Examinări radiologice Este recomandată examinarea prin tomografie computerizată cu substanţă de contrast (CT) a toracelui şi abdomenului superior. Explorarea imagistică a sistemului nervos central (SNC) este rezervată pacienţilor cu simptome şi semne neurologice. Rezonanța magnetică nucleară (RMN) este mai sensibilă decât examinarea prin CT. În cazul în care au fost evidențiate metastaze la examinarea CT a toracelui și abdomenului superior sau la examinările imagistice cerebrale, alte teste imagistice sunt necesare numai în cazul în care acestea pot avea un impact asupra tratamentului. În cazul în care există suspiciunea clinică de metastaze osoase, sunt necesare examinări imagistice osoase. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET), CT și scintigrafia osoasă sunt utile pentru screeningul sistemic al metastazelor osoase, iar dintre acestea PET prezintă un grad de sensibilitate puțin mai mare [16]. Examinarea RMN poate fi utilă pentru documentarea și descrierea unei metastaze osoase localizate. Examinarea prin PET-CT cu fluorodeoxiglucoză (FDG) oferă cel mai înalt grad de sensibilitate pentru evaluarea ganglionilor limfatici mediastinali și a metastazelor la distanță. NSCLC este stadializat conform sistemului American Joint Committee on Cancer (AJCC)/Union for International Cancer Control (UICC) (ediția a 7-a), iar categoriile de stadii sunt prezentate în Tabelele 1 și 2. Măsurarea leziunilor trebuie să fie făcută conform criteriilor Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST, Criterii de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide) v1.1 [17]. În prezenţa unei metastaze solitare evidenţiate la explorarea imagistică, inclusiv a revărsatelor pericardice şi pleurale, se impune efectuarea tuturor demersurilor necesare pentru confirmarea citologică sau histopatologică a stadiului IV al bolii. Este necesară o evaluare a posibilității de rezecție sau de administrare a radioterapiei cu intenţie curativă cel puțin în contextul unui nodul cerebral sau suprarenal solitar, sau în cazul bolii oligometastatice limitate la nivel pulmonar. Tratamentul NSCLC în stadiul IV Strategia terapeutică trebuie să ia în calcul aspectul histologic, caracteristicile moleculare, vârsta, SP comorbidităţile şi preferinţele pacientului. În mod ideal, deciziile terapeutice vor fi discutate în cadrul unei echipe multidisciplinare experimentate în managementul tumorilor maligne. Toţi pacienţii cu NSCLC în stadiul IV şi un SP 0 2 trebuie să beneficieze de tratament sistemic [I, A]. În oricare dintre stadiile NSCLC, renunţarea la fumat trebuie să fie puternic încurajată deoarece îmbunătăţeşte rezultatele terapeutice și din cauza faptului că fumatul poate interacționa cu agenții terapeutici sistemici [II, A] [18]. De exemplu, fumatul reduce biodisponibilitatea erlotinib [19]. Tratamentul de linia întâi Combinațiile duble de chimioterapie pe bază de platină prelungesc supraviețuirea și îmbunătățesc calitatea vieții (QoL, quality of life) la pacienții cu SP 0 2 [I, A]. Chimioterapia trebuie să fie inițiată când pacientul își păstrează un SP bun. La majoritatea pacienților, se recomandă administrarea a 4 cicluri de chimioterapie, în special când se ia în considerare terapia de menținere, cu un număr maxim recomandat de 6 cicluri [20] [II, B]. Mai multe regimuri au prezentat eficacitate comparabilă [21]. Profilul de toxicitate anticipat va contribui la alegerea regimului chimioterapic, ținând cont de următoarele circumstanţe: Mai multe meta-analize au demonstrat RR mai înalte în cazul asocierilor pe bază de cisplatină comparativ cu asocierile pe bază de carboplatină. În cadrul unei metaanalize, supravieţuirea globală (SG) a fost semnificativ superioară pentru cisplatină în subgrupul cu tumori nescuamoase şi la pacienţii trataţi cu regimuri de generaţia a treia, inclusiv gemcitabină şi taxani. [I, B] [22]. Chimioterapia pe bază de cisplatină este asociată cu evenimente toxice digestive, neurologice şi renale mai accentuate, în timp ce hematotoxicitatea este observată mai frecvent la pacienţii trataţi cu carboplatină. Chimioterapia combinată pe bază de pemetrexed reprezintă o opțiune terapeutică la pacienții cu NSCLC avansat nescuamos conform rezultatelor unei metaanalize recente care a demonstrat un beneficiu ușor, dar semnificativ, în privința supraviețuirii comparativ

5 Reck et al. cu combinațiile pe bază de gemcitabină sau docetaxel și ale unei analize de subgrup preplanificate dintr-un studiu randomizat de faza III de mari dimensiuni [II, A] [23, 24]. Utilizarea pemetrexed trebuie să fie limitată la NSCLC nescuamoase în orice linie de tratament [I, A] [25, 26]. Beneficiile în privința supraviețuirii ale combinației dintre carboplatină și pemetrexed au fost studiate într-o analiză de subgrup exploratorie a unei meta-analize recente, în care beneficiile în privința supraviețuirii ale tratamentului cu pemetrexed plus agenți pe bază de platină s-au confirmat în cazul regimurilor pe bază de cisplatină, dar nu și în cazul regimurilor pe bază de carboplatină [23]. Totuși, nu există studii prospective randomizate care să fi cercetat acest aspect. Conform unui studiu clinic randomizat, bevacizumab îmbunătăţeşte SG dacă este administrat în asociere cu un regim alcătuit din paclitaxel carboplatină la pacienţii cu NSCLC nescuamos şi SP 0 1, această abordare putând fi adoptată după excluderea contraindicaţiilor [I, A] [27]. Recent, s-a demonstrat că adăugarea tratamentului cu bevacizumab la chimioterapia cu carboplatină și paclitaxel a îmbunătățit semnificativ SFP la 276 de pacienți chinezi cu NSCLC nescuamos, în timp ce datele privind SG nu au fost încă publicate [28]. Deși un studiu clinic al tratamentului cu cisplatină gemcitabină cu/fără bevacizumab a demonstrat avantaje în privința RR obiectiv (ORR) și un avantaj modest în privința SFP, dar absența unui beneficiu în privința SG [AVAiL], două meta-analize au demonstrat o îmbunătățire semnificativă importantă a RR, SFP și a SG cu asocierea dintre bevacizumab și chimioterapia pe bază de platină comparativ cu chimioterapia pe bază de platină la pacienții eligibili cu NSCLC nescuamos [29, 30]. Prin urmare, la pacienții eligibili, poate fi luată în considerare asocierea dintre bevacizumab și alte regimuri de chimioterapie pe bază de platină [I, A] [1]. Chimioterapia asociată care nu conține agenți pe bază de platină, ci agenţi de generaţia a treia, trebuie luată în considerare numai în cazul în care există contraindicații ale tratamentului pe bază de platină. Mai multe metaanalize au indicat RR mai mici pentru combinațiile fără agenți pe bază de platină, iar una dintre acestea a indicat un nivel inferior al supraviețuirii [31] [I, A]. Pacienții cu SP 2 Chimioterapia prelungeşte durata supravieţuirii şi este posibil să îmbunătăţească QoL [32] la pacienţii cu NSCLC şi cu un SP egal cu 2, comparativ cu cea mai bună terapie suportivă (BSC, best supportive care) [ [I, B]. Chimioterapia cu agent unic de tip gemcitabină, vinorelbină şi taxani reprezintă o opţiune [I, B] [33]. Superioritatea combinațiilor pe bază de carboplatină față de monoterapie a fost demonstrată în cadrul unei analize de subgrup din cadrul studiilor de faza III de mari dimensiuni, cu un profil de toxicitate acceptabil [34, 35]. În plus, chimioterapia combinată cu carboplatină a determinat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii comparativ cu monoterapia la 205 pacienți cu NSCLC cu un SP egal cu 2 conform Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Chimioterapia combinată pe bază de carboplatină trebuie să fie luată în considerare la pacienții eligibili cu SP egal cu 2 [II, A] [36]. Este recomandat ca pacienţii cu SP nefavorabil (SP 3 4) să primească BSC [II, B] în cazul în care aceștia nu prezintă tumori cu mutaţii activatoare (de sensibilizare) ale EGFR. Pacienții vârstnici Două studii clinice randomizate de fază III au demonstrat că chimioterapia cu agent unic reprezintă regimul standard de îngrijire utilizat pentru tratamentului de linia întâi al pacienţilor vârstnici cu NSCLC în stadiu avansat, neselectaţi pe baza unor criterii clinice [33, 37]. Un studiu clinic prospectiv randomizat de dată recentă, care a comparat carboplatina administrată lunar în asociere cu paclitaxel administrat săptămânal cu vinorelbina sau gemcitabina administrate în monoterapie la pacienţi cu vârste între 70 şi 89 ani şi SP 0 2 a raportat că tratamentul combinat oferă beneficii în privința supraviețuirii [35]. Beneficiul a fost observat pentru toate subgrupurile de pacienţi, însă în condiţiile unei toxicităţi crescute (în special neutropenie febrilă şi decese asociate cu septicemie). Chimioterapia pe bază de platină constituie opţiunea terapeutică preferată în cazul pacienţilor vârstnici cu SP 0 1, precum şi la pacienţi selecţionaţi cu SP 2, în condiţiile unei funcții de organ corespunzătoare, în timp ce abordarea de tip monoterapie ar putea constitui tratamentul recomandat pentru pacienţii vârstnici cu stare generală nefavorabilă sau pentru pacienţii cu comorbidităţi, la care probabilitatea apariţiei reacţiilor adverse induse de tratament este crescută [I, B]. Utilizarea inhibitorilor de tirozinkinază (ITK) Au fost efectuate studii multiple de faza III care au cercetat utilizarea ITK EGFR la pacienți de diferite etnii cu NSCLC care prezintă mutații EGFR activatoare (de sensibilizare), iar acestea au prezentat rezultate similare. La pacienții cu mutații ale EGFR activatoare, terapia cu ITK EGFR întârzie semnificativ statistic progresia bolii și ar trebui să fie considerată terapie de primă linie [38]. Prin urmare, la pacienții cu NSCLC se recomandă efectuarea testării pentru identificarea mutației EGFR înaintea inițierii tratamentului de linia întâi. Alături de prelungirea SFP, tratamentul de linia întâi cu un ITK (afatinib, erlotinib sau gefitinib) a fost asociat și cu creșterea semnificativă a RR și cu îmbunătățirea calității vieții comparativ cu chimioterapia de linia întâi la pacienții cu NSCLC cu mutații EGFR

6 (L858R, deleția exonului 19) [38 41] [I, A]. De asemenea, pacienților cu SP 3-4 le poate fi recomandat tratamentul cu un ITK EGFR [II, A]. Există din ce în ce mai multe dovezi ale beneficiilor clinice asociate cu continuarea ITK EGFR după progresia bolii la pacienți selecționați, însă, în mod formal, rămâne un subiect care trebuie să fie studiat prospectiv înainte de a putea stabili concluzii clare. Până în prezent, nu au fost raportate studii clinice de mari dimensiuni care să compare eficacitatea diferiților ITK EGFR cu tumori cu mutații EGFR. La pacienții cu EGFR tipul sălbatic (WT, wild-type) nu se recomandă administrarea de linia întâi a ITK EGFR deoarece aceștia au rezultate inferioare chimioterapiei și nu au demonstrat superioritate față de placebo [42, 43] [I, A]. Pacienții cu NSCLC cu rearanjări ale ALK trebuie să fie luați în considerare pentru administrarea tratamentului cu crizotinib, un ITK dual al ALK și al factorului de tranziție epitelial-mezenchimală (MET), pe parcursul evoluției bolii [I, A]. Până în prezent nu sunt disponibile comparații directe cu chimioterapia [44]. În pofida îmbunătățirii evoluției pacienților cu tumori care prezintă mutații EGFR sau fuziuni ALK pe parcursul tratamentului cu ITK specifici, toți pacienții vor prezenta în final progresia bolii prin rezistență primară sau dobândită. Au fost identificate diferite mecanisme ale rezistenței care au dus la dezvoltarea unor abordări terapeutice noi și a unor ITK noi care sunt testați în studiile clinice. Majoritatea acestor ITK noi sunt caracterizați printr-o potență mai mare de legare de țintă sau prin afectarea unui spectru specific, dar mai larg, de modificări genetice, inclusiv mutații care pot media rezistența față de ITK convenționali. Tratamentul de menținere În scopul prelungirii efectului chimioterapiei de linia întâi asupra controlului tumoral, diferite studii au cercetat eficacitatea tratamentului de menținere la pacienții cu un SP bun (0, 1) pentru continuarea terapiei de menținere sau pentru schimbarea terapiei de menținere. Continuarea terapiei de menținere și schimbarea terapiei de menținere se referă la continuarea utilizării unui agent inclus în tratamentul de linia întâi sau, respectiv, la introducerea unui nou agent după patru cicluri de chimioterapie pe bază de platină. Două studii recente randomizate, de faza III, care au cercetat strategia de schimbare a terapiei de menținere au raportat îmbunătățiri ale SFP și ale SG cu pemetrexed [26] și erlotinib [45] comparativ cu placebo după patru cicluri de chimioterapie pe bază de platină. În cazul pemetrexed, aceste beneficii au fost observate numai la pacienții cu aspect histologic nescuamos. În studiul tratamentului cu erlotinib, analizele de subgrup au indicat cele mai importante beneficii în privința eficacității la pacienții cu boală stabilă (BS) după tratamentul de inducție comparativ cu pacienții cu răspuns confirmat. Aceste rezultate au dus la aprobarea indicației erlotinib pentru schimbarea terapiei de menținere la pacienții cu BS după tratamentul de inducție [26, 45]. Procesul de stabilire a deciziilor cu privire la terapia de menținere trebuie să țină cont și de aspectul histologic, de efectele toxice care persistă după chimioterapia de linia întâi, de SP și de preferințele pacientului [I, B]. Studiile randomizate care au cercetat continuarea terapiei de menținere au demonstrat o îmbunătățire a SFP și a SG [46, 47]. Un studiu randomizat de faza III, de mari dimensiuni, în care a fost continuată terapia de menținere cu pemetrexed comparativ cu placebo după 4 cicluri de inducție cu un regim de chimioterapie cu cisplatină plus pemetrexed a demonstrat o îmbunătățire a SFP și a SG la pacienții cu un SP ECOG 0 1 [47]. Un alt studiu de faza III care a comparat tratamentul de menținere cu bevacizumab, cu sau fără pemetrexed, după inducția de linia întâi cu bevacizumab, cisplatină și pemetrexed a demonstrat beneficii în privința SFP ale combinației de pemetrexedbevacizumab, dar nu și beneficii în privința SG [48], deși a fost observată o tendință de îmbunătățire a SG la analiza a 58% dintre evenimente la 253 de pacienți randomizați în acest studiu [49]. Prin urmare, este recomandată continuarea tratamentului cu pemetrexed după finalizarea chimioterapiei de linia întâi cu cisplatină plus pemetrexed la pacienții cu aspect histologic nescuamos, cu stabilizarea tumorii sau cu răspuns după chimioterapia de linia întâi și la care s-au recuperat efectele toxice ale tratamentului anterior [I, B]. Tratamentul de linia a doua Se recomandă ca pacienţii cu SP 0 2 care înregistrează progresia clinică sau radiologică a bolii după chimioterapia de linia întâi, indiferent de administrarea chimioterapiei de menținere, să primească tratament de linia a doua. Regimurile combinate nu au reuşit să demonstreze vreun beneficiu în privința SG comparativ cu tratamentele cu agent unic [50]. Administrarea în monoterapie a agenţilor chimioterapici îmbunătăţeşte simptomele asociate bolii şi SG. Opțiuni comparabile pentru tratamentul de linia a doua sunt reprezentate de pemetrexed numai pentru aspectul histologic nescuamos [51] sau docetaxel [52] [I, B]. S-a demonstrat că erlotinib determină îmbunătățirea SG în cadrul tratamentului de linia a doua sau a treia la pacienții cu toate subtipurile histologice ale NSCLC care nu sunt eligibili pentru continuarea chimioterapiei, inclusiv la pacienţi cu SP 3 [53]. În cadrul unui studiu clinic randomizat s-a demonstrat că erlotinib este echivalent cu pemetrexed sau docetaxel la pacienţii refractari (a căror boală progresează în cursul unui regim chimioterapic standard dublu pe bază de platină, administrat pe parcursul a patru cicluri de tratament), neselecționați în funcție de

7 Reck et al. statusul EGFR [54]. De asemenea, la pacienții neselecționați pe criterii moleculare, s-a demonstrat non-inferioritatea gefitinib față de docetaxel într-un studiu randomizat de mari dimensiuni [55], cu îmbunătățirea profilului de siguranță și a calității vieții. În final, un studiu randomizat de faza II a demonstrat că administrarea pemetrexed sau a erlotinib determină rezultate comparabile [56]. Într-un studiu randomizat în care au fost incluși 222 de pacienți cu NSCLC cu EGFR tipul sălbatic (WT, wild type), conceput inițial pentru evaluarea unor biomarkeri selecționați, a fost demonstrată superioritatea terapiei de linia a doua cu docetaxel față de erlotinib în privința SG și a SFP [57]. Analizele de subgrup dintr-un studiu recent de faza III al tratamentului cu erlotinib comparativ cu docetaxel ca terapie de linia a doua sau a treia au demonstrat rate rate superioare ale SFP, dar nu și ale SG, ale tratamentului cu docetaxel la pacienții cu EGFR WT [58]. În concluzie, erlotinib reprezintă o potențială opțiune terapeutică de linia a doua la pacienții tratați anterior cu status EGFR necunoscut sau cu EGFR WT [II, B]. Se recomandă ca orice pacient care prezintă o tumoră cu o mutație EGFR activatoare (de sensibilizare) să primească un ITK EGFR ca terapie de linia a doua dacă nu a primit acest tratament anterior [I, A]. În prezența unei rearanjări ALK, trebuie să fie luat în considerare tratamentul de linia a doua cu crizotinib, deoarece un studiu de faza III de mari dimensiuni care a comparat crizotinib cu docetaxel sau pemetrexed (pe baza preferințelor investigatorului) a demonstrat avantaje semnificative în privința ORR și a SFP cu crizotinib [I, A] [59]. Se recomandă ca durata tratamentului de linia a doua să fie individualizată, deoarece studiile de înregistrare ale pemetrexed, docetaxel și erlotinib nu au limitat terapia pentru a stabili un anumit număr de cicluri de tratament. Trebuie menționat că durata tratamentului poate fi prelungită în cazul în care boala este controlată, iar efectele toxice sunt acceptabile [II, B]. Liniile ulterioare de tratament Pacienţii a căror boală progresează după tratamentul de linia a doua pot fi candidaţi pentru liniile ulterioare de tratament. Sunt disponibile dovezi dintr-un studiu randomizat de faza III numai pentru erlotinib, care este indicat la pacienții cu EGFR WT care încă nu au fost tratați cu ITK EGFR, cu SP 0 3 [II, B], care nu sunt eligibili pentru chimioterapie suplimentară [53]. Orice pacient cu o tumoră purtătoare a unei mutaţii activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui să primească un ITK EGFR de linia a treia sau ulterioară, dacă nu a beneficiat anterior de această opţiune [I, A]. Medicină personalizată Orice strategie terapeutică trebuie să țină cont de aspectul histologic, de rezultatele anatomo-patologice, de vârsta, SP, comorbiditățile și preferințele pacientului. Modificările genetice, care reprezintă evenimente oncogenice esențiale, au fost identificate la numeroase subseturi de mici dimensiuni ale NSCLC. Două dintre aceste modificări au fost validate ca ținte adecvate pentru terapia sistemică selectivă orientată pe căi specifice. Incidența mutațiilor EGFR la populația caucaziană este de aproximativ 10% și este mai mare la pacienții care nu au fumat niciodată, la cei cu subtipul de adenocarcinom și la femei. De asemenea, s-a demonstrat că incidența acestora a fost mai mare și la pacienții din Asia de Est. Testarea mutațiilor EGFR este recomandată la toți pacienții cu NSCLC avansat de subtip nescuamos înaintea inițierii tratamentului de linia întâi [I, A]. Nu este recomandată efectuarea testării la pacienții cu un diagnostic cert de carcinom cu celule scuamoase, cu excepția celor care nu au fumat niciodată sau care au fumat un număr mic de țigări (<15 pachete pe an) [IV, A] [13]. Aceasta ar trebui să fie analizată în mod sistematic cu ajutorul unei platforme validate de detectare a mutațiilor dintr-un laborator care face parte dintr-o schemă externă de asigurare a calității la toate aceste subgrupuri de pacienți [V, A]. Alegerea metodologiei poate varia, dar va trebui să ofere sensibilitatea testării necesară pentru conținutul de material tumoral al eșantionului și să ofere o acoperire adecvată a tuturor mutațiilor relevante clinic [11]. Laboratoarele ar trebui să-și valideze practicile la nivel intern și cu ajutorul unor programe externe de asigurare a calității. Mutațiile EGFR activatoare (de sensibilizare) au rol predictor al răspunsului la ITK EGFR și determină, în acest context, îmbunătățirea RR, a SFP și a calității vieții, precum și un nivel mai bun de tolerabilitate comparativ cu chimioterapia de linia întâi, după cum s-a demonstrat în mai multe studii randomizate de faza III. Prin urmare, la pacienții cu mutații EGFR activatoare, terapia cu ITK EGFR determină o întârziere semnificativă statistic a progresiei bolii și ar trebui să fie considerată terapie de primă linie [38]. Genele de fuziune ALK au fost identificate ca driveri oncogeni importanți [14]. Fuziunea ALK apare mai frecvent la pacienții care nu au fumat niciodată, la cei cu subtipul de adenocarcinom și la pacienții mai tineri, ceea ce reprezintă o incidență de aproximativ 5% dintre adenocarcinoame [15]. ITK ALK pot ținti eficient activitatea ALK, iar testarea de rutină a rearanjărilor ALK reprezintă în prezent un standard de îngrijire. Testarea ar trebui să se concentreze asupra aceluiași grup de pacienți selecționați ca și pentru testarea mutațiilor EGFR [II, A]. Testarea ar trebui să fie efectuată, dacă este posibil, în paralel cu analiza mutațiilor EGFR. În prezent, testul standard pentru detectarea fuziunii ALK rămâne testul FISH cu sondă break-apart.

8 Tabelul 3. Rezumatul recomandărilor Subiect Recomandări Diagnostic Este importantă obținerea unui material tisular adecvat pentru stabilirea diagnosticului histologic și pentru testarea moleculară pentru a permite deciziile terapeutice individuale. Este necesar ca diagnosticul anatomopatologic să fie stabilit în conformitate cu clasificarea OMS şi cu clasificarea IASLC/ ATS/ERS a adenocarcinomului. Stabilirea subtipurilor specifice ale tuturor NSCLC este necesară pentru stabilirea unei decizii terapeutice și ar trebui să fie efectuată oricând este posibil. Se recomandă utilizarea IHC pentru reducerea ratei diagnosticului de NSCLC-FAS la mai puțin de 10% dintre cazurile diagnosticate. Testarea pentru identificarea mutațiilor EGFR este recomandată la toți pacienții cu NSCLC avansat cu aspect histologic nescuamos [I, A]. Metodologia de testare ar trebui să ofere o acoperire adecvată a tuturor mutațiilor relevante clinic. Nu este recomandată efectuarea testării la pacienții cu un diagnostic cert de carcinom cu celule scuamoase, cu excepția celor cu antecedente de fumat absente/reduse (<15 pachete pe an) [IV, A]. Testarea pentru rearanjările ALK ar trebui să fie efectuată în mod sistematic în NSCLC avansat cu aspect histologic nescuamos [II, A]. Detectarea translocației ALK prin FISH rămâne abordarea standard, însă IHC poate avea un rol de screening pentru excluderea cazurilor negative. Dacă este posibil, este preferabilă testarea paralelă a aberațiilor moleculare. Testarea secvențială poate întârzia administrarea tratamentului. Trebuie să fie luată în considerare repetarea biopsiei la progresia bolii. Stadializare și evaluarea riscului Strategie terapeutică Tratamentul de linia întâi Este necesară efectuarea unei anamneze complete care să includă antecedentele de fumat, comorbidităţile, scăderea ponderală, SP şi examenul fizic. Teste de laborator: sunt necesare testele standard, care includ testele hematologice de rutină, testele funcţionale renale şi hepatice, precum şi testele biochimice de evaluare a funcţiei osoase. Nu este recomandată utilizarea de rutină a markerilor serici cum este CEA. Este recomandată examinarea prin tomografie computerizată cu substanţă de contrast (CT) a toracelui şi abdomenului superior. Explorarea imagistică a SNC este rezervată pacienţilor cu simptome şi semne neurologice. Rezonanța magnetică nucleară (RMN) este mai sensibilă decât examinarea prin CT. În cazul în care există suspiciunea clinică de metastaze osoase care nu pot fi evaluate prin CT, sunt necesare examinări imagistice osoase locale. Scintigrafia osoasă poate fi utilă pentru detectarea metastazelor osoase sistemice. Examinarea PET-CT oferă cel mai mare grad de sensibilitate și este recomandată pentru evaluarea ganglionilor limfatici mediastinali și a metastazelor la distanță. NSCLC este stadializat conform sistemului AJCC/UICC (ediția a 7-a), iar categoriile de stadii sunt prezentate în Tabelele 1 și 2. Măsurarea leziunilor trebuie să fie făcută conform criteriilor RECIST v1.1. În prezenţa unei metastaze solitare evidenţiate la explorarea imagistică, se impune efectuarea tuturor demersurilor necesare pentru confirmarea citologică sau histopatologică a stadiului IV al bolii. Este necesară o evaluare a posibilității de rezecție sau de administrare a radioterapiei cu intenţie curativă cel puțin în contextul unui nodul cerebral sau suprarenal solitar, sau în cazul bolii oligometastatice limitate la nivel pulmonar: evaluare cardio-respiratorie, imagistică cerebrală, PET și, dacă este necesară pentru stabilirea unei decizii, evaluarea invazivă a ganglionilor mediastinali. Strategia terapeutică trebuie să ia în calcul aspectul histologic, caracteristicile moleculare, vârsta, SP comorbidităţile şi preferinţele pacientului. Deciziile terapeutice vor fi discutate în cadrul unei echipe multidisciplinare experimentate în managementul tumorilor maligne. Toţi pacienţii cu NSCLC în stadiul IV cu un SP 0 2 trebuie să beneficieze de tratament sistemic [I, A]. În oricare dintre stadiile NSCLC, renunţarea la fumat trebuie să fie puternic încurajată deoarece îmbunătăţeşte rezultatele terapeutice [II, A]. Chimioterapia standard de linia întâi este reprezentată de un regim dublu pe bază de platină [I, A]. În subgrupul de tumori nescuamoase și la pacienții tratați cu regimuri de generația a treia, inclusiv gemcitabină și taxani, cisplatina trebuie să reprezinte tratamentul de elecție [I, B]. Pemetrexed este preferat față de gemcitabină sau docetaxel la pacienții cu tumori nescuamoase [II, A]. Utilizarea pemetrexed trebuie să fie limitată la NSCLC nescuamos în orice linie de tratament [I, A]. Tratamentul cu bevacizumab în combinație cu un regim pe bază de paclitaxel carboplatină poate fi recomandat pacienților cu NSCLC cu aspect histologic nescuamos și SP 0-1 după excluderea contraindicațiilor [I, A]. Combinația dintre bevacizumab și alte chimioterapii pe bază de platină poate fi luată în considerare la pacienți eligibili cu NSCLC nescuamos[i, A]. Combinațiile fără agenți chimioterapici pe bază de platină cu agenți de generația a treia trebuie să fie luate în considerare numai în cazul în care există contraindicații ale chimioterapiei pe bază de platină [I, A]. Chimioterapia trebuie să fie inițiată atunci când pacientul are un SP bun. La majoritatea pacienților sunt recomandate 4 cicluri de chimioterapie, cu un număr maxim de 6 cicluri [II, B].

9 Reck et al. Tabelul 3. Continuare Subiect Recomandări Pacienții cu SP 2: Chimioterapia prelungeşte durata supravieţuirii şi este posibil să îmbunătăţească QoL la pacienţii cu NSCLC şi cu un SP egal cu 2, comparativ cu BSC [I, B]. Chimioterapia cu gemcitabină, vinorelbină şi taxani în monoterapie reprezintă o opţiune [I, B]. Chimioterapia combinată pe bază de carboplatină trebuie să fie luată în considerare la pacienții eligibili cu SP 2 [II, A]. Este recomandat ca pacienţii cu SP nefavorabil (3 4) să primească BSC [II, B] în cazul în care aceștia nu prezintă tumori cu mutaţii activatoare (de sensibilizare) ale EGFR. Pacienții vârstnici: Au fost observate beneficii în privința supraviețuirii ale chimioterapiei pe bază de carboplatină la pacienții cu vârsta de 70 89 de ani cu SP 0 2 și funcție adecvată de organ [I, B]. Pentru ceilalți pacienți neselecționați clinic cu NSCLC avansat, chimioterapia cu agent unic reprezintă standardul de îngrijire la pacienții care primesc tratament de linia întâi [I, B]. Utilizarea ITK: Tratamentul de linia întâi cu un ITK (erlotinib, gefitinib sau afatinib) reprezintă tratamentul preferat la pacienții cu tumori care prezintă o mutație activatoare (de sensibilizare) a EGFR [I, A]. Pacienților cu mutații EGFR și SP 3 4 le poate fi recomandat de asemenea un ITK EGFR [II, A]. La pacienții cu EGFR WT, ITK EGFR nu se recomandă ca terapie de linia întâi, deoarece aceștia au rezultate inferioare chimioterapiei [I, A]. Pacienților cu NSCLC cu fuziuni ale ALK trebuie să le fie recomandat tratament cu crizotinib pe parcursul bolii [I, A]. Tratamentul de menținere Chimioterapia de menținere trebuie să le fie recomandată numai pacienților cu SP 0 1 după chimioterapia de linia întâi. La pacienții cu aspect histologic nescuamos și SP 0 1, au fost observate îmbunătățiri ale SFP și SG cu schimbarea terapiei de menținere la pemetrexed comparativ cu placebo după 4 cicluri de chimioterapie pe bază de platină [I, B]. Schimbarea terapiei de menținere la erlotinib a demonstrat beneficii în privința SFP și a SG comparativ cu placebo pentru toate aspectele histologice, cele mai importante beneficii fiind observate la pacienții cu BS după tratamentul de linia întâi [I, B]. Deciziile cu privire la terapia de menținere trebuie să țină cont și de aspectul histologic, de răspunsul la terapia dublă pe bază de platină, de efectele toxice care persistă după chimioterapia de linia întâi, de SP și de preferințele pacientului [I, B]. Continuarea tratamentului cu pemetrexed după 4 cicluri de chimioterapie de linia întâi cu cisplatină plus pemetrexed este recomandată la pacienții cu aspect histologic nescuamos [I, B]. Tratamentul de linia a doua Se recomandă ca pacienţii cu SP 0 2 care înregistrează progresia clinică sau radiologică a bolii după chimioterapia de linia întâi să primească tratament de linia a doua. Opțiuni comparabile pentru tratamentul de linia a doua sunt reprezentate de pemetrexed numai pentru aspectul histologic nescuamos sau docetaxel [I, B]. Erlotinib reprezintă o potențială opțiune suplimentară la pacienții cu status EGFR necunoscut sau cu EGFR WT și SP 0 2 [II, B]. Se recomandă ca orice pacient care prezintă o tumoră cu o mutație EGFR activatoare (de sensibilizare) să primească un ITK EGFR ca terapie de linia a doua dacă nu a primit acest tratament anterior [I, A]. Se recomandă ca orice pacient cu NSCLC care prezintă o fuziune ALK să primească tratament cu crizotinib de linia a doua dacă nu a primit acest tratament anterior [I, A]. Tratamentul poate fi prelungit dacă boala este controlată, iar efectele toxice sunt acceptabile [II, B]. Liniile ulterioare de tratament Erlotinib este indicat la pacienții cu status EGFR necunoscut sau EGFR WT care nu au primit anterior ITK EGFR, cu SP 0 3 [II, B]. Orice pacient cu o tumoră purtătoare a unei mutaţii activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui să primească un ITK EGFR de orice linie, dacă nu a beneficiat anterior de această opţiune [I, A]. De asemenea, pacienții cu NSCLC care prezintă o fuziune ALK ar trebui să primească tratament cu crizotinib dacă nu au beneficiat anterior de această opţiune [I, A]. Tratamentul NSCLC oligometastatic Pacienții cu NSCLC stadiul IV cu oligometastaze cerebrale: Vezi recomandările pentru tratamentul metastazelor cerebrale. Pacienții în stadiul IV cu 1-3 metastaze sincrone pot prezenta supraviețuirea pe termen lung fără semne de boală (SFB) după terapia sistemică și pot obține un tratament local radical (radioterapie cu doză mare sau intervenție chirurgicală) [II, B]. Deoarece este disponibil un singur studiu de faza II, nerandomizat, este preferată includerea în studiile clinice. Pacienții în stadiul IV cu un număr mic de metastaze metacrone pot primi un tratament local radical și pot prezenta SFB pe termen lung [III, B]. Totuși, dovezile provin numai din studii retrospective. Leziunile solitare de la nivelul plămânului contralateral ar trebui să fie considerate, în majoritatea cazurilor, tumori primare secundare sincrone și, dacă este posibil, să fie tratate cu intenție radicală [IV, B].

10 Tabelul 3. Continuare Subiect Recomandări Tratamentul metastazelor cerebrale: Rolul procedurilor intervenționale în NSCLC stadiul IV Rolul chirurgiei paliative în NSCLC stadiul IV Pacienții din clasa I RPA (<65 de ani, KI 70%, fără alte metastaze extracraniene și cu controlul tumorii primare) sau cei din clasa a II-a RPA sunt tratați cu SRS în cazul în care există 2-3 metastaze sau prin SRS și rezecție când este diagnosticată o singură metastază [II, B]. Când sunt diagnosticate peste 3 metastaze cerebrale, se recomandă WBRT [I, A]. Pacienții din clasa a III-a RPA (KI <70%) nu ar trebui tratați din cauza prognosticului nefavorabil [I, B]. Metastazele cerebrale asimptomatice nu ar trebui să fie tratate prin iradiere: Amânarea radioterapiei pentru cazul în care apare progresia bolii reprezintă o opțiune valoroasă [II, B]. Terapia sistemică este o opțiune rațională la pacienții asimptomatici sau la cei cu simptome relativ minore pentru metastazele cerebrale cu intervenție precoce prin radioterapie în cazul dezvoltării sau progresiei simptomelor pe parcursul tratamentului [II, B]. La majoritatea pacienților cu metastaze cerebrale simptomatice și/sau edem semnificativ, se recomandă o doză de dexametazonă de 4 mg/zi sau o doză echivalentă dintr-un alt corticosteroid cu reducere treptată a dozelor la scurt timp după radioterapie [II, A]. În cazul unei obstrucţii de căi aeriene majore simptomatice sau al unei infecţii post-obstructive, pot fi utile dezobstrucţia paliativă prin laser terapie endobronşică, crioterapia sau plasarea unui stent [III, C]. Endoscopia este utilă ca metodă de diagnostic şi tratament (endobronşic sau prin embolizare endovasculară ghidată) al hemoptiziei [III, C]. Montarea unui stent vascular poate fi utilă în cazul compresiei venei cave superioare asociată cu NSCLC [II, B]. Revărsatele pleurale recidivante pot fi gestionate cu ajutorul pleurodezei. Agentul sclerozant preferat este talcul, mai eficace decât bleomicina sau tetraciclina [II, B]; insuflarea talcului prin toracoscopie (sub formă de pudră) este mai eficace decât sclerozarea prin injectarea de talc subformă de suspensie [II, B]. Rolul radioterapiei Radioterapia joacă un rol major în controlul simptomelor generate de metastazele osoase şi cerebrale şi este eficace, de asemenea, în tratamentul durerii provocate de invazia peretelui toracic, a ţesuturilor moi sau de invazia perineurală. Manifestările neurologice ale compresiei medulare pot fi ameliorate prin radioterapie administrată precoce. Radioterapia este indicată în cazurile cu hemoptizie, compresie sau obstrucţie bronşică simptomatică şi după intervenţii chirurgicale la nivelul SNC şi uneori la nivel osos [II, B]. Agenții pentru modificarea metastazelor osoase Rolul intervențiilor precoce de îngrijire paliativă Evaluarea răspunsului și urmărire Acidul zoledronic reduce rata EAS (fractura patologică, iradierea/intervenţia chirurgicală la nivel osos sau compresia medulară) şi este recomandat în tratamentul bolii metastatice osoase din stadiul IV [II, B]. Denosumab nu este inferior [I; A] şi demonstrează o tendinţă către superioritate faţă de acidul zoledronic la pacienţii cu cancer pulmonar în ceea ce priveşte prevenirea EAS [II, B]. Se recomandă intervenţia paliativă precoce, în paralel cu îngrijirea oncologică standard [II, A]. Evaluarea răspunsului este recomandată după două sau trei cicluri de chimioterapie, cu ajutorul aceleiaşi explorări radiologice care a demonstrat iniţial existenţa leziunilor tumorale. Este necesar ca măsurătorile şi raportarea răspunsului să fie efectuate în conformitate cu criteriile RECIST v1.1. Totuşi, caracterul adecvat al criteriilor RECIST în ceea ce priveşte evaluarea răspunsului la ITK EGFR sau ITK ALK în cazul NSCLC de cauză genetică rămâne discutabil. Este recomandată monitorizarea strictă, la interval de cel mult 6 săptămâni după tratamentul de linia întâi; frecvenţa monitorizării depinde însă şi de opţiunile individuale de repetare a tratamentului [III, B]. Trebuie avută în vedere monitorizarea radiologică la interval de 6 12 săptămâni, pentru a permite iniţierea precoce a tratamentului de linia a doua. Urmărirea prin PET nu este recomandată de rutină din cauza sensibilității înalte și specificității relativ joase a acesteia. O abordare PCR multiplex ar putea avea succes, dar necesită o acoperire adecvată a mai multor gene de fuziune posibile recunoscute în prezent, iar disponibilitatea unui material de acizi nucleici de calitate adecvată din eșantioanele tipice reprezintă o provocare, ca și metodologia propriu-zisă. S-a demonstrat că IHC de sensibilitate înaltă are o valoare predictivă pozitivă și negativă înaltă pentru prezența și, respectiv, absența fuziunii ALK și, deși nu reprezintă un biomarker primar recunoscut pentru terapia cu ITK ALK, este utilizat pe scară largă pentru screeningul pacienților pentru posibila testare ALK prin FISH. Sunt în curs de dezvoltare abordări prin secvențiere de nouă generație pentru detectarea genelor de fuziune. Pacienții cu NSCLC cu rearanjări ALK trebuie să fie luați în considerare pentru tratament cu crizotinib, un ITK dual ALK și MET, pe parcursul bolii [I, A]. Până în prezent nu sunt disponibile comparații directe cu chimioterapia [44]. În pofida îmbunătățirii rezultatelor pacienților cu tumori care prezintă mutații EGFR sau fuziuni ALK pe parcursul tratamentului cu ITK specifici, toți pacienții vor prezenta în