Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii21 iii26, 2014 doi: /annonc/mdu255 Tumorile stromale gastrointestinale: Ghidurile de practică clinică E

Transcriere

1 Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii21 iii26, 2014 doi: /annonc/mdu255 Tumorile stromale gastrointestinale: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi monitorizare Grupul de lucru al ESMO / European Sarcoma Network* Incidența Tumorile stromale gastrointestinale (GIST, gastrointestinal stromal tumors) sunt tumori rare, cu o incidenţă neajustată estimată de 1/ / an [1]. Acestea acoperă numai GIST relevante clinic, deoarece, dacă sunt căutate, probabil că pot fi depistate anatomopatologic un număr mult mai mare de leziuni microscopice. Vârsta mediană este de aproximativ de ani, cu variaţii într-un interval larg de vârstă. Apariţia la copii este foarte rară, deşi GIST pediatrice reprezintă un subset distinct, marcat de predominanţa la sexul feminin, absenţa mutaţiilor genei KIT/factorului de creştere derivat din plachete - alfa (PDGFRA), localizarea gastrică multicentrică şi posibile metastaze în ganglionii limfatici [2]. Există mai multe sindroame asociate cu GIST: sindromul triadei Carney în GIST cu deficit de succinat dehidrogenază - subunitatea B (SDHB), caracterizată prin GIST-uri gastrice, paraganglioame şi condroame pulmonare (acestea pot să apară la vârste diferite) [3]. sindromul Carney-Stratakis caracterizat prin mutaţii ale liniei germinale a SDH - subunitățile A, B, C și D, care *Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de ESMO Guidelines Working Group: decembrie 2006, ultima actualizare în iulie Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior Ann Oncol 2012; 23(Suppl 7): vii49 vii55. determină apariţia unui sindrom cu două manifestări: GIST şi paraganglioame [4, 5]. neurofibromatoza de tipul 1: caracterizată prin GIST în general de tip sălbatic, adesea multicentrice GIST, localizate predominant la nivelul intestinului subţire [6]. Familiile cu mutaţii autozomal dominante ale liniei germinale KIT sunt rare și prezintă GIST multiple la vârstă tânără. Diagnostic În cazul în care sunt detectaţi noduli mici eso-gastrici sau duodenali cu diametrul <2 cm, biopsia endoscopică poate fi dificilă, iar excizia prin laparoscopie/laparotomie poate reprezenta singura cale pentru stabilirea unui diagnostic histologic. Mulţi dintre aceşti noduli mici, dacă sunt diagnosticaţi ca GIST, vor avea risc scăzut sau vor reprezenta entităţi a căror semnificaţie clinică rămâne neclară. Din acest motiv, abordarea standard a acestor pacienţi este evaluarea prin ecografie endoscopică şi, apoi, urmărirea anuală, excizia fiind rezervată pentru pacienţii ale căror tumori cresc în dimensiuni sau devin simptomatice. Alternativ, decizia efectuării unei evaluări histologice poate fi luată împreună cu pacientul, în funcţie şi de vârstă, de speranţa de viaţă şi de comorbidităţi. În cazul în care este aleasă urmărirea, lipsește un protocol optim de supraveghere bazat pe dovezi. O alegere logică poate fi efectuarea unui prim control pe termen scurt (de exemplu, la 3 luni), iar apoi, în cazul în care nu există dovezi de creştere a tumorii, poate fi ales un program mai relaxat de monitorizare. The Author Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi la: journals.permissions@oup.com

2 doi: /annonc/mds255 2 În cazul unei GIST mici, demonstrate histologic, tratamentul standard constă în excizia acesteia dacă nu se anticipează morbidităţi majore. Alternativ, în cazul unei GIST cu risc scăzut, decizia de monitorizare a leziunii poate fi luată împreună cu pacientul. Totuşi, în cazul nodulilor rectali (sau din spaţiul recto-vaginal), abordarea standard este biopsia/excizia acestora după evaluarea ecografică, indiferent de dimensiunile tumorii, deoarece riscul de GIST la acest nivel este mai mare, iar implicaţiile locale ale intervenţiei chirurgicale sunt mai grave. Un plan de monitorizare poate reprezenta o opţiune care poate fi adoptată în colaborare cu pacientul în cazul unor leziuni mici şi în contexte clinice specifice. Abordarea standard în cazul nodulilor cu dimensiuni 2 cm este biopsia/excizia deoarece, dacă sunt GIST, aceştia sunt asociaţi cu un risc crescut. Dacă există un nodul abdominal care nu poate fi evaluat endoscopic, abordarea standard este reprezentată de excizia prin laparoscopie/ laparotomie. Dacă există o formaţiune tumorală, mai ales în cazul în care există probabilitatea ca intervenţia chirurgicală să fie reprezentată de o rezecţie multiviscerală, abordarea standard este reprezentată de biopsii multiple cu ac gros. Acestea trebuie să fie obţinute prin ghidare prin ecografie endoscopică sau printr-o abordare transcutanată ghidată ecografic/prin tomografie computerizată (CT). Aceasta poate permite chirurgului să planifice cea mai bună abordare în funcţie de diagnosticul histologic şi poate evita intervenţia chirurgicală pentru boli în care nu este necesară (de exemplu, limfoame, fibromatoză mezenterică, tumori cu celule germinale). Riscul de contaminare peritoneală este neglijabil dacă procedura este efectuată corect. În plus, leziunile aflate la risc în această privinţă (de exemplu, masele chistice) trebuie să fie biopsiate numai în centre specializate. Excizia imediată prin laparoscopie/ laparotomie reprezintă o alternativă în funcţie de factori individualizaţi, mai ales dacă intervenţia chirurgicală este limitată. Dacă un anumit pacient se prezintă cu boală metastatică evidentă, este suficientă biopsia focarului metastatic, iar pacientul, de obicei, nu necesită laparotomie în scop diagnostic. Eşantionul tumoral trebuie să fie fixat în formaldehidă tamponată 4% (nu trebuie să fie utilizată fixarea Bouin, deoarece aceasta împiedică analiza moleculară). Din punct de vedere anatomopatologic, diagnosticul GIST este bazat pe aspectul morfologic şi pe rezultatele de imunohistochimie (pozitive pentru CD117 şi/sau DOG1) [7, 8]. O proporţie a GIST (în jur de 5%) reprezintă tumori CD117-negative. Numărul mitozelor are valoare prognostică şi trebuie să fie exprimat prin numărul de mitoze pe o arie totală de 5 mm 2 (care este echivalentă cu aria exprimată anterior prin 50 de câmpuri microscopice de putere mare). Analiza mutaţiilor pentru identificarea mutaţiilor cunoscute care implică genele KIT şi PDGFRA pot confirma diagnosticul de GIST în cazurile incerte (în particular în suspiciunea de GIST CD117/DOG1- negative). Analiza mutaţiilor are o valoare predictivă pentru sensibilitatea la terapia cu agenţi ţintiţi molecular şi valoare prognostică, astfel încât includerea acesteia în algoritmul de diagnostic al tuturor GIST trebuie să fie considerată practica standard (posibil cu excluderea GIST non-rectale cu dimensiuni <2 cm, care au probabilitate extrem de mică de a necesita tratament medical). Poate fi utilă centralizarea analizei mutaţiilor într-un laborator înrolat într-un program extern de asigurare a calităţii şi cu experienţă pentru această boală. În GIST tipul sălbatic (WT, wild-type) KIT/ PDGFRA se efectuează imunohistochimie pentru SDHB. Diagnosticul trebuie să fie stabilit sau confirmat de un anatomo-patolog expert dintr-un centru de referință. Este recomandată păstrarea de ţesut proaspăt/congelat, deoarece pot fi efectuate noi evaluări anatomopatologice moleculare într-un stadiu ulterior în interesul pacientului. Trebuie solicitat consimţământul informat pentru introducerea în băncile de tumori, ceea ce permite analize şi cercetări ulterioare, cu condiţia ca acestea să fie permise de ghidurile locale şi internaţionale. Clasificarea stadială şi evaluarea riscului Clasificarea TNM are mai multe limitări şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea acesteia. Factorii prognostici sunt rata mitotică, dimensiunile tumorii şi localizarea tumorii (GIST gastrice au un prognostic mai bun decât GIST de la nivelul intestinului subţire sau al rectului). Ruptura tumorii este un factor suplimentar de prognostic nefavorabil și trebuie să fie înregistrată, indiferent dacă are loc înaintea sau în timpul intervenţiei chirurgicale. Statusul mutațional nu a fost inclus deocamdată în nicio clasificare a riscului, deși unele genotipuri au o istorie naturală distinctă și, în special, GIST WT KIT/PDGFRA au o formă de prezentare și o evoluție particulare. Au fost propuse mai multe clasificări ale riscului. O clasificare a riscului utilizată pe scară largă a fost propusă de Armed Forces Institute of Pathology, care include localizarea tumorii primare, numărul mitozelor şi dimensiunea tumorii, care reprezintă cei trei factori principali de prognostic în GIST localizate [9, 10]. Într-o altă serie de pacienți a fost dezvoltată o nomogramă care utilizează toate aceste 3 criterii [11]. În utilizarea acestor instrumente este important ca indicele mitotic și dimensiunea tumorii să fie considerate variabile continue neliniare, astfel încât valorile prag să fie interpretate în mod inteligent. Au fost generate hărți de contur pentru prognostic prin cumularea unor serii de pacienți cu GIST care nu au primit terapie adjuvantă, care includ indicele mitotic și dimensiunea tumorii ca variabile continue neliniare, în timp ce ruptura tumorală este luată în considerare alături de localizarea tumorii [12]. Acestea au fost validate comparativ cu o serie de referință.

3 3 Grupul de lucru al ESMO / European Sarcoma Network Procedurile de stadializare Procedurile de stadializare ţin cont de faptul că majoritatea recidivelor afectează peritoneul şi ficatul. Examinarea CT abdominală şi pelvină cu substanţă de contrast reprezintă investigaţia de elecţie pentru stadializare şi monitorizare. Rezonanţa magnetică nucleară (RMN) poate fi utilizată ca alternativă. În cazul GIST rectale, RMN oferă informaţii mai precise pentru stadializarea preoperatorie. Examinarea CT sau radiografiile toracice şi testele de laborator de rutină completează algoritmul de stadializare la pacienţii asimptomatici. Evaluarea captării de fluorodeoxiglucoză (FDG) cu ajutorul examinării prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu FDG sau FDG- PET CT/RMN, este utilă în principal în cazul în care detectarea precoce a răspunsului tumoral la terapia ţintită molecular prezintă un interes special. Tratament Este necesară planificarea multidisciplinară a tratamentului (care implică anatomopatologi, radiologi, chirurgi şi oncologi, precum și gastroenterologi, specialiști în medicină nucleară etc., după caz), cum este cea disponibilă în centrele de referinţă pentru sarcoame şi GIST şi/sau în reţele de referinţă care au experienţă multidisciplinară şi care tratează anual un număr mare de pacienţi. Boala localizată Tratamentul standard al GIST localizate este reprezentat de excizia chirurgicală completă, fără disecţia ganglionilor limfatici negativi clinic [III, A]. Dacă este planificată excizia laparoscopică, tehnica trebuie să respecte principiile chirurgiei oncologice [13] [III, A]. Abordarea laparoscopică este descurajată în mod clar în cazul pacienţilor care au tumori mari, din cauza riscului de ruptură a tumorii, care este asociată cu un risc foarte mare de recidivă. Obiectivul este excizia R0 (margine de excizie fără celule tumorale). În cazul în care intervenţia chirurgicală R0 presupune sechele funcţionale majore, iar tratamentul medical preoperator nu a determinat reducerea sau nu poate fi administrat, poate fi luată decizia, împreună cu pacientul, de a accepta margini R1 (marginea de excizie conţine celule tumorale) [IV, B]. Acest lucru este aplicabil în particular în cazul leziunilor cu risc scăzut, deoarece nu s-a demonstrat formal că intervenţia chirurgicală R1 este asociată cu o supravieţuire globală (SG) mai redusă. Dacă a fost deja efectuată excizia R1, repetarea exciziei poate reprezenta o opţiune dacă poate fi depistat locul de origine al leziunii şi nu sunt preconizate sechele funcţionale majore. Riscul de recidivă poate fi substanţial conform definiţiei clasificărilor riscului, disponibile în prezent. Tratamentul adjuvant cu imatinib timp de 3 ani a fost asociat cu prelungirea supravieţuirii fără recidivă şi a SG într-un studiu randomizat, în comparaţie cu 1 an de tratament la pacienţii cu risc crescut [14]. Anterior, un studiu controlat prin placebo a demonstrat că imatinib administrat pe o durată planificată de un an poate prelungi supravieţuirea fără recidivă în GIST localizate cu dimensiuni 3 cm, tratate prin rezecţie completă macroscopic [15]. Astfel, terapia adjuvantă cu imatinib timp de 3 ani reprezintă tratamentul standard al pacienţilor cu risc crescut de recidivă [I, A]. Terapia adjuvantă nu trebuie administrată atunci când riscul este scăzut. În cazul în care riscul este intermediar, este indicată adoptarea unei decizii împreună cu pacientul [16]. Analiza mutaţiilor este esențială în stabilirea unei decizii clinice privind terapia adjuvantă. De fapt, există un consens asupra faptului că GIST cu mutaţia D842V a PDGFRA nu trebuie să fie tratate cu nicio terapie adjuvantă din cauza lipsei de sensibilitate a acestui genotip atât in vitro, cât şi in vivo [IV, A]. Datorită datelor care susţin utilizarea unei doze mai mari de imatinib (800 mg pe zi) în cazul prezenţei unei mutaţii la nivelul exonului 9 al genei KIT în GIST avansat, numeroşi clinicieni preferă utilizarea acestei doze pentru acest genotip chiar şi în context adjuvant [17 19]. Probleme legate de reglementarea punerii pe piaţă a medicamentelor pot limita această practică, care nu este susţinută de niciun studiu controlat efectuat în condiţiile tratamentului adjuvant. Există un consens cu privire la evitarea administrării tratamentului adjuvant în GIST asociate neurofibromatozei de tip 1, care nu sunt sensibile la imatinib în stadiu avansat. Pe de altă parte, nu există un consens între experți cu privire la necesitatea tratamentului adjuvant în GIST tipul sălbatic SDHnegative. Această situaţie reflectă sensibilitatea mai mică a acestora la imatinib, precum şi istoria naturală diferită, care este adesea mai indolentă, însă analizele de subgrup ale studiilor randomizate disponibile sunt prea limitate pentru a oferi suficiente dovezi. Este esenţială cooperarea europeană şi internaţională pentru determinarea celor mai bune practici în cazul GIST pediatrice extrem de rare. În cazul rupturii tumorii la momentul intervenţiei chirurgicale, celulele tumorale ajung în cavitatea peritoneală şi, astfel, se poate presupune existenţa bolii peritoneale oculte. Aceasta face ca pacientul să prezinte un risc foarte crescut de recidivă peritoneală [20]. Astfel, la aceşti pacienţi trebuie să fie luată în considerare administrarea tratamentului cu imatinib. Durata optimă a tratamentului în aceste cazuri este necunoscută din cauza nesiguranţei cu privire la statutul virtual metastatic al acestora. Dacă intervenţia chirurgicală R0 nu este fezabilă sau dacă aceasta poate fi obţinută prin intervenţii mai puţin mutilante/care conservă funcţiile în cazul citoreducţiei (aceasta include gastrectomia totală şi toate celelalte proceduri majore), este recomandat pre-tratamentul cu imatinib ca terapie standard [21, 22] [IV, A]. De asemenea, aceasta se poate aplica şi în situaţia în care

4 doi: /annonc/mds255 4 chirurgul consideră că actul chirurgical este mai sigur în urma citoreducţiei (de exemplu, riscul de hemoragie şi de ruptură tumorală este redus). După răspunsul tumoral maxim, în general după 6-12 luni, este efectuată intervenţia chirurgicală. Analiza mutaţiilor este esenţială deoarece ajută la excluderea genotipurilor mai puţin sensibile sau rezistente (de exemplu, mutaţiile D842V ale PDGFRA) la tratamentul cu imatinib şi permite utilizarea dozei adecvate în cazul mutaţiilor de la nivelul exonului 9 al KIT. Evaluarea precoce a răspunsului tumoral este obligatorie, astfel încât intervenţia chirurgicală să nu mai fie amânată în cazul bolii care nu răspunde la tratament. Imagistica funcţională face posibilă evaluarea foarte rapidă a răspunsului tumoral, în câteva săptămâni, în special în absenţa unei analize a mutaţiilor. Există date limitate pentru îndrumarea medicului cu privire la momentul în care trebuie oprit imatinib înainte de intervenţia chirurgicală; totuşi, acesta poate fi oprit în siguranţă cu câteva zile sau chiar cu 1 zi înainte de intervenţia chirurgicală şi poate fi reluat rapid după recuperarea pacientului în urma intervenţiei chirurgicale. Boala metastatică La pacienţii inoperabili cu boală avansată local şi la pacienţii cu metastaze, imatinib reprezintă tratamentul standard [23 26] [III, A], chiar dacă pacientul a primit anterior acest medicament ca tratament adjuvant fără recidivă pe parcursul administrării. Aceasta se aplică şi în cazul pacienţilor cu metastaze la care au fost complet îndepărtate chirurgical toate leziunile, deşi intervenţia chirurgicală nu este recomandată ca abordare primară pentru GIST metastatice. Doza standard de imatinib este de 400 mg pe zi [I, A]. Totuşi, datele au demonstrat că pacienţii cu mutaţii ale exonului 9 al KIT au rezultate mai bune în privinţa supravieţuirii fără progresia bolii (SFP) la doze mai mari, de 800 mg pe zi, care reprezintă astfel tratamentul standard pentru acest subgrup [27] [III, A]. Tratamentul trebuie continuat pe o perioadă nedefinită, deoarece întreruperea este în general urmată de o progresie relativ rapidă a tumorii în aproape toate cazurile, chiar şi atunci când leziunile au fost excizate chirurgical anterior [28] [II, B]. La iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să fie atenţionat cu privire la importanţa complianţei la tratament, precum şi la interacţiunile cu medicamente şi alimente utilizate concomitent şi la gestionarea corectă a reacţiilor adverse. Intensitatea dozei trebuie menţinută prin managementul adecvat al reacţiilor adverse şi trebuie aplicat un plan corect pentru reducerea dozei sau întreruperea tratamentului în cazul unor efecte toxice excesive şi persistente. Date retrospective sugerează că nivelurile plasmatice suboptimale ale imatinib sunt asociate cu un prognostic mai nefavorabil, deși nu a fost stabilită în mod prospectiv o corelație cu prognosticul [29]. Pe lângă posibilitatea utilizării pentru ajustarea dozei de imatinib, evaluarea nivelurilor plasmatice ale acestuia poate fi utilă în următoarele cazuri: (i) pacienți care primesc concomitent medicamente care cresc riscul de interacțiuni majore sau pacienți cu rezecții chirurgicale anterioare care le pot reduce nivelurile plasmatice; (ii) observarea unor efecte toxice neașteptate și (iii) progresia bolii în timpul terapiei cu doza de 400 mg, pentru a conduce în mod raţional medicul la creşterea dozei la 800 mg pe zi. În fazele precoce ale tratamentului se recomandă monitorizarea atentă a răspunsului tumoral. Monitorizarea trebuie să fie continuată pe toată durata tratamentului, deoarece riscul de progresie secundară persistă în timp. S-a demonstrat că excizia completă a tumorilor metastatice reziduale a fost asociată cu un prognostic bun, dacă pacientul a răspuns la imatinib, dar nu s-a stabilit niciodată în mod prospectiv dacă aceasta este asociată cu intervenția chirurgicală sau cu selecția pacienților [30 32]. Studiile randomizate nu s-au dovedit fezabile, cu excepția unui studiu cu rezultate pozitive, de mici dimensiuni, în care toți pacienții au prezentat afectare peritoneală [33]. Astfel, în prezent, opţiunea chirurgicală trebuie să fie individualizată, după luarea deciziei împreună cu pacientul, în caz de incertitudine [III, C]. Excizia chirurgicală în cazul bolii progresive nu a avut rezultate promiţătoare în seriile publicate, însă intervenţia chirurgicală în cazul progresiei limitate, de exemplu nodul situat într-o masă, a fost asociată cu un interval fără progresia bolii cu aceleaşi valori ca şi tratamentul de linia a doua cu sunitinib. Din acest motiv, aceasta poate reprezenta o opţiune de tratament paliativ la anumiţi pacienţi, cu o progresie limitată a bolii, în asociere cu continuarea tratamentului cu imatinib [V, C]. Pot fi alese şi procedurile non-chirurgicale (tratament local, de exemplu ablaţii etc.). Abordarea standard în cazul progresiei tumorii în timpul terapiei cu doza de 400 mg constă în creşterea dozei de imatinib la 800 mg pe zi [23 26] [III, B], posibil cu excepţia mutaţiilor care nu sunt sensibile la acesta (în cazul tratamentului cu doza mai mică). Creşterea dozei este utilă în particular în cazul GIST cu mutaţia exonului 9 al genei KIT (dacă doza mai mare nu a fost aleasă încă de la început), posibil în cazul modificării farmacocineticii medicamentului în timp sau, probabil, în cazul unor modificări moleculare secundare. Trebuie exclusă progresia falsă pe examinările imagistice din cauza tiparelor de răspuns (vezi mai jos). De asemenea, dintre cauzele posibile de progresie a tumorii, trebuie exclusă lipsa de complianţă a pacientului, precum şi interacţiunile cu medicamente administrate concomitent. În cazul progresiei confirmate a bolii sau al unor forme rare de intoleranţă la imatinib (după încercări de gestionare a reacţiilor adverse tot pe baza sfaturilor experţilor, precum și după încercarea reducerii dozei și, posibil, evaluarea nivelurilor plasmatice), tratamentul standard de linia a doua este un alt inhibitor de tirozin-kinază, sunitinib [34] [I, B]. Medicamentul s-a dovedit eficace în privinţa SFP după un regim cu 4 săptămâni de administrare 2 săptămâni de

5 5 Grupul de lucru al ESMO / European Sarcoma Network pauză. Există date care susţin că un regim continuu cu administrare zilnică pe cale orală a unei doze zilnice mai mici (37,5 mg) poate fi eficace şi bine tolerat, deşi nu au fost efectuate comparaţii formale în cadrul unui studiu clinic randomizat. Astfel, acest program poate fi considerat o opţiune în cazuri individualizate [35] [III, B]. După confirmarea progresiei bolii în timpul tratamentului cu sunitinib, un studiu prospectiv, randomizat, controlat prin placebo, a demonstrat că regorafenib, în doză de 160 mg pe zi timp de 3 din 4 săptămâni, poate prelugi semnificativ SFP [36]. Prin urmare, pe măsură ce devine disponibilă de rutină, aceasta reprezintă terapia țintită standard de linia a treia a pacienților care au prezentat progresia bolii sau eșecul tratamentului cu imatinib și sunitinib [I, B]. Pacienţii cu GIST metastatice trebuie luaţi în considerare pentru participarea la studiile clinice cu terapii sau combinaţii noi. Există dovezi controlate conform cărora pacienţii care au prezentat deja progresia bolii sub tratament cu imatinib pot avea beneficii ocazional la reluarea administrării aceluiaşi medicament [37]. De asemenea, există dovezi care susțin că menţinerea tratamentului cu un agent anti-tirozin kinazic, chiar şi în cazul bolii progresive, poate încetini progresia bolii în comparaţie cu oprirea administrării (dacă nu este disponibilă o altă opţiune la momentul respectiv). Astfel, reluarea sau continuarea tratamentului cu un agent anti-tirozin kinazic la care pacientul a fost deja expus reprezintă o opţiune în cazul pacienţilor care au suferit progresia bolii [V, B]. Pe de altă parte, trebuie să fie descurajată utilizarea combinaţiilor de agenţi anti-tirozin kinazici în afara studiilor clinice din cauza potenţialului considerabil de toxicitate. Evaluarea răspunsului Evaluarea răspunsului este complexă, iar progresia precoce a bolii, în special, trebuie să fie confirmată de o echipă experimentată. Activitatea antitumorală se traduce prin micşorarea tumorii la majoritatea pacienţilor, însă unii pacienţi pot prezenta doar modificări ale densităţii tumorale la examinarea CT sau aceste modificări pot preceda micşorarea întârziată a tumorii. Aceste modificări ale aspectului radiologic al tumorii trebuie să fie considerate ca răspuns tumoral. În particular, chiar şi o creştere oarecare a dimensiunii tumorii poate indica un răspuns tumoral dacă densitatea tumorii la examinarea CT este scăzută [38]. Chiar şi apariţia unor leziuni noi poate fi determinată de faptul că acestea sunt mai evidente atunci când devin mai puţin dense. Astfel, atât dimensiunile tumorii, cât şi densitatea acesteia la CT sau modificările constante la RMN sau la ecografia cu substanţă de contrast trebuie să fie considerate criterii pentru răspunsul tumoral. Examinarea PET cu FDG s-a demonstrat foarte sensibilă în evaluarea precoce a răspunsului tumoral şi poate fi utilă în cazurile incerte sau în care predicţia precoce a răspunsului este foarte utilă (de exemplu, tratament preoperator de citoreducţie). Totuşi, o proporţie mică a GIST nu captează FDG. Absenţa progresiei tumorale la 6 luni [39] după luni de tratament este echivalentă cu un răspuns tumoral. Pe de altă parte, este posibil ca progresia tumorii să nu fie însoţită de modificări ale dimensiunilor acesteia. De fapt, mărirea densităţii tumorale în cadrul leziunilor tumorale poate indica progresia tumorii. O modalitate tipică de progresie este reprezentată de nodulul situat într-o masă, în care o porţiune a leziunii care a răspuns devine hiperdensă [40]. Monitorizare Nu există date publicate care să indice planul optim pentru urmărirea de rutină a pacienţilor cu boală localizată trataţi chirurgical. Recidivele apar cel mai frecvent la nivelul ficatului şi/sau al peritoneului (alte localizări ale metastazelor, inclusiv leziunile osoase sau alte localizări, pot fi mai puțin rare în cazul bolii metastatice tratate cu mai multe linii de terapie). Rata mitotică poate influenţa viteza cu care are loc reapariţia. Evaluarea riscului pe baza numărului de mitoze, a dimensiunilor tumorii şi a localizării tumorii poate fi utilă în alegerea planului de evaluare de rutină. Pacienţii cu risc crescut prezintă în general o recidivă în primii 1 3 ani de la încheierea terapiei adjuvante. Pacienţii cu risc scăzut pot prezenta o recidivă mai târziu, deşi aceasta este mult mai puţin probabilă. Acestea fiind spuse, programele de monitorizare diferă de la o instituţie la alta. Nu sunt cunoscute programele optime de evaluare. De exemplu, în unele instituţii, pacienţii cu risc crescut sunt monitorizaţi de rutină prin examinare CT sau RMN abdominal la fiecare 3-6 luni timp de 3 ani pe parcursul terapiei adjuvante (cu o urmărire clinică mai atentă dacă este necesară gestionarea reacţiilor adverse ale terapiei adjuvante), dacă nu există contraindicaţii, iar după întreruperea terapiei adjuvante la fiecare 3 luni timp de 2 ani, apoi la fiecare 6 luni până la 5 ani de la oprirea terapiei adjuvante şi anual timp de încă 5 ani. În cazul tumorilor cu risc scăzut, nu este cunoscută utilitatea unui plan de monitorizare; dacă este aleasă, aceasta va fi efectuată prin examinare CT sau RMN abdominal la fiecare 6-12 luni timp de 5 ani. GIST cu risc foarte scăzut probabil că nu necesită monitorizare de rutină, deşi trebuie avut în vedere faptul că riscul nu este nul. Expunerea la raze X este un factor care trebuie luat în considerare, în special în GIST cu risc scăzut, RMN abdominal fiind o alternativă la examinarea CT. Notă Nivelurile de evidență și gradele de recomandare au fost aplicate conform sistemului prezentat în Tabelul 1. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO.

6 doi: /annonc/mds255 6 Tabelul 1. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare (adaptat după Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service Grading System a ) Nivelurile de evidență I Evidenţe din cel puţin un studiu mare, randomizat, controlat, cu calitate metodologică bună (potenţial scăzut de eroare sistematică) sau din meta-analizele unor studii randomizate bine efectuate fără heterogenitate II Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o suspiciune de eroare sistematică (calitate metodologică mai redusă) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrată III Studii de cohortă prospective IV Studii de cohortă retrospective sau studii caz-control V Studii fără grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experților Gradele de recomandare A Evidenţe solide ale eficacităţii cu un beneficiu clinic substanţial, puternic recomandat B Evidențe puternice sau moderate ale eficacității, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat C Evidenţe insuficiente ale eficacităţii sau beneficiul nu depăşeşte riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri ), opţional D Evidenţe moderate împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, în general nerecomandat E Evidenţe puternice împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, nu este niciodată recomandat a Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America [41]. Comitetul consensual al Ghidurilor ESMO din anul 2014 Aceste Ghiduri de Practică Clinică au fost dezvoltate în urma unui proces consensual desfăşurat în cadrul unui eveniment consensual organizat de ESMO în Milano, Italia în decembrie 2013 şi au fost perfecţionate până în iulie Acest eveniment a implicat experţi din comunitatea grupurilor europene de cercetare a sarcomului şi din comitetul ESMO. Numele acestora sunt indicate mai jos. Textul reflectă un consens general între aceştia, deşi este posibil ca fiecare în parte să nu considere neapărat că acesta este concordant cu propriile sale opinii. Comitetul a utilizat textul Ghidurilor ESMO din anii precedenţi, ai căror autori trebuie să fie de asemenea creditaţi. Paolo G. Casali, Italia (Moderator) Jean-Yves Blay, Franța (Moderator) Alexia Bertuzzi, Irlanda Stefan Bielack, Germania Bodil Bjerkehagen, Norvegia Sylvie Bonvalot, Franța Ioannis Boukovinas, Grecia Paolo Bruzzi, Italia Angelo Paolo Dei Tos, Italia Palma Dileo, Marea Britanie Mikael Eriksson, Suedia Alexander Fedenko, Federația Rusă Andrea Ferrari, Italia Stefano Ferrari, Italia Hans Gelderblom, Belgia Robert Grimer, Marea Britanie Alessandro Gronchi, Italia Rick Haas, Olanda Kirsten Sundby Hall, Norvegia Peter Hohenberger, Germania Rolf Issels, Germania Heikki Joensuu, Finlanda Ian Judson, Marea Britanie Axel Le Cesne, Franța Saskia Litière, Belgia Javier Martin-Broto, Spania Ofer Merimsky, Israel Michael Montemurro, Marea Britanie Carlo Morosi, Italia Piero Picci, Italia Isabelle Ray-Coquard, Franța Peter Reichardt, Germania Piotr Rutkowski, Polonia Marcus Schlemmer, Germania Silvia Stacchiotti, Italia Valter Torri, Italia Annalisa Trama, Italia Frits Van Coevorden, Olanda Winette Van der Graaf, Olanda Daniel Vanel, Italia Eva Wardelmann, Germania Mulțumiri Le aducem sincere mulțumiri Barbarei Dore și Estellei Lecointe (din partea SPAEN) și lui Hans Keulen (din partea Chordoma Foundation), care au fost observatori la conferința de consens în calitate de reprezentanţi ai pacienţilor. Conflicte de interese Stefan Bielack a declarat: consultanță/comitet consultativ/ birou de speakeri pentru Merck, IDM/Takeda, Roche, Celgene, Bayer și Chugai. Sylvie Bonvalot a declarat: granturi de călătorie din partea Pharmamar, Nanobiotix și onorarii din partea Novartis. Paolo G. Casali a declarat: consultanță/onorarii: Amgen Domplé, ARIAD, Bayer, GlaxoSmithKline, Infinity, Janssen Cilag, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Pfizer, PharmaMar, Sanofi. Angelo Paolo Dei Tos a declarat: birou de speakeri: Novartis Oncology, Pfizer, GlaxoSmithKline și PharmaMar. Mikael Eriksson a declarat: onorarii din partea Novartis, Swedish Orphan Biovitrum, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme și Pfizer. Alexander Fedenko a declarat: birou de

7 7 Grupul de lucru al ESMO / European Sarcoma Network speakeri: Johnson & Johnson, GlaxoSmithKline, Roche. Stefano Ferrari a declarat onorarii pentru conferințe din partea Takeda; comitet consultativ pentru Amgen; granturi de cercetare din partea Mulmed, Amgen și Morphotek. Hans Gelderblom a declarat granturi de cercetare din partea Novartis, Pfizer, PharmaMar, GlaxosmithKline, Eisai și Bayer. Robert Grimer a declarat: grant de cercetare: Amgen. Alessandro Gronchi a declarat: comitet consultativ: Novartis; onorarii: Novartis și Pfizer. Rolf Issels a declarat: consultanță/onorarii: PharmaMar, Bayer și Therm Med. Heikki Joensuu a declarat: fonduri de cercetare pentru institut din partea Novartis. Axel Le Cesne a declarat: onorarii: Novartis, PharmaMar, GlaxoSmithKline și Pfizer. Javier Martin-Broto a declarat comitete consultative pentru GlaxoSmithKline, Novartis și PharmaMar. Ofer Merimsky a declarat: onorarii pentri conferințe: GlaxoSmithKline și Lilly; comitet consultativ: Boehringer Ingelheim și Medison; grant de cercetare: Roche. Piero Picci a declarat comitet consultativ pentru Takeda. Piotr Rutkowski a declarat onorarii din partea Novartis, Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Roche și GlaxoSmithKline; comitet consultativ pentru Novartis, GlaxoSmithKline, Merck, Sharp & Dohme și Bayer. Marcus Schlemmer a declarat: onorarii din partea Novartis, Pfizer și Teva; granturi de cercetare din partea Novartis. Silvia Stacchiotti a declarat: granturi de cercetare: Novartis, Pfizer, PharmaMar, GlaxoSmithKline, Amgen și Bayer. Frits Van Coevorden a declarat granturi de călătorie din partea Novartis și PharmaMar. Winette Van der Graaf a declarat: fonduri pentru cercetare din partea GlaxoSmithKline, Novartis și Pfizer. Următorii au declarat că nu au potențiale conflicte de interese: Alexia Bertuzzi, Bodil Bjerkehagen, Ioannis Boukovinas, Palma Dileo, Andrea Ferrari, Rick Haas, Kirsten Sundby Hall, Saskia Litière, Michael Montemurro, Carlo Morosi, Isabelle Ray- Coquard, Valter Torri, Daniel Vanel și Eva Wardelmann. Ceilalți autori nu au raportat potențiale conflicte de interese. Bbibliografie 1. Nilsson B, Bumming P, Meis-Kindblom JM et al. Gastrointestinal stromal tumors: the incidence, prevalence clinical course, and prognostication in the pre-imatinib mesylate era a population based study in western Sweden. Cancer 2005; 103: Pappo AS, Janeway KA. Pediatric gastrointestinal stromal tumors. Hematol Oncol Clin North Am 2009; 23: Zhang L, Smyrk TC, Young WF, Jr et al. Gastric stromal tumors in Carney triad are different clinically, pathologically, and behaviorally from sporadic gastric gastrointestinal stromal tumors: findings in 104 cases. Am J Surg Pathol 2010; 34: Pasini B, McWhinney SR, Bei T et al. Clinical and molecular genetics of patients with the Carney-Stratakis syndrome and germline mutations of the genes coding for the succinate dehydrogenase subunits SDHB, SDHC, and SDHD. Eur J Hum Genet 2008; 16: Gaal J, Stratakis CA, Carney JA et al. SDHB immunohistochemistry: a useful tool in the diagnosis of Carney-Stratakis and Carney triad gastrointestinal stromal tumors. Mod Pathol 2011; 24: Miettinen M, Fetsch JF, Sobin LH, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors in patients with neurofibromatosis 1: a clinicopathologic and molecular genetic study of 45 cases. Am J Surg Pathol 2006; 30: Rubin BP, Blanke CD, Demetri GD et al. Protocol for the examination of specimens from patients with gastrointestinal stromal tumor. Arch Pathol Lab Med 2010; 134: Novelli M, Rossi S, Rodriguez-Justo M et al. DOG1 and CD117 are the antibodies of choice in the diagnosis of gastrointestinal stromal tumours. Histopathology 2010; 57: Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2006; 130: Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol 2006; 23: Gold JS, Gönen M, Gutierrez A et al. Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localised primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol 2009; 10: Joensuu H, Vehtari A, Riihimäki J et al. Risk of recurrence of gastrointestinal stromal tumor after surgery: an analysis of pooled population-based cohorts. Lancet Oncol 2012; 13: Ohtani H, Maeda K, Noda E et al. Meta-analysis of laparoscopic and open surgery for gastric gastrointestinal stromal tumor. Anticancer Res 2013; 33: Joensuu H, Eriksson M, Sundby Hall K et al. One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial. JAMA 2012; 307: Dematteo RP, Ballman KV, Antonescu CR et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumor: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 373: Gronchi A, Judson I, Nishida T et al. Adjuvant treatment of GIST with imatinib: solid ground or still quicksand? A comment on behalf of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group, the Italian Sarcoma Group, the NCRI Sarcoma Clinical Studies Group (UK), the Japanese Study Group on GIST, the French Sarcoma Group and the Spanish Sarcoma Group (GEIS). Eur J Cancer 2009; 45: Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A et al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors. Eur J Cancer 2006; 42: Heinrich MC, Owzar K, Corless CL et al. Correlation of kinase genotype and clinical outcome in the North American Intergroup Phase III Trial of imatinib mesylate for treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor: CALGB Study by Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2008; 26: Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003; 21: Hohenberger P, Ronellenfitsch U, Oladeji O et al. Pattern of recurrence in patients with ruptured primary gastrointestinal stromal tumour. Br J Surg 2010; 97: Eisenberg BL, Harris J, Blanke CD et al. Phase II trial of neoadjuvant/ adjuvant imatinib mesylate (IM) for advanced primary and metastatic/ recurrent operable gastrointestinal stromal tumor (GIST): early results of RTOG 0132/ACRIN J Surg Oncol 2009; 99: Bauer S, Rutkowski P, Hohenberger P et al. Long-term followup of patients with GIST undergoing metastasectomy in the era of imatinib analysis of prognostic factors (EORTC-STBSG collaborative study). Eur J Surg Oncol 2014; 40: Blanke CD, Demetri GD, von Mehren M et al. Long-term results from a randomized phase II trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate forpatients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT. J Clin Oncol 2008; 26: Blanke CD, Rankin C, Demetri GD et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 2008; 26: Verweij J, Casali PG, Zalcberg J et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumors with high-dose imatininb: randomized trial. Lancet 2004; 364:

8 doi: /annonc/mds Zalcberg JR, Verveij J, Casali PG et al. Outcome of patients with advanced gastrointestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg. Eur J Cancer 2005; 41: Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST). Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1640 patients. J Clin Oncol 2010; 28: Le Cesne A, Ray-Coquard I, Bui BN et al. Discontinuation of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors after 3 years of treatment: an openlabel multicentre randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11: Demetri GD, Wang Y, Wehrle E et al. Imatinib plasma levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectable/ metastatic gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2009; 27: Raut CP, Posner M, Desai J et al. Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors. J Clin Oncol 2006; 24: Wang D, Zhang Q, Blanke CD et al. Phase II trial of neoadjuvant/ adjuvant imatinib mesylate for advanced primary and metastatic/ recurrent operable gastrointestinal stromal tumors: long-term followup results of Radiation Therapy Oncology Group Ann Surg Oncol 2012; 19: Mussi C, Ronellenfitsch U, Jakob J et al. Post-imatinib surgery in advanced/metastatic GIST: is it worthwhile in all patients? Ann Oncol 2010; 21: Du CY, Zhou Y, Song C et al. Is there a role of surgery in patients with recurrent or metastatic gastrointestinal stromal tumours responding to imatinib: a prospective randomised trial in China. Eur J Cancer 2014; 50: Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: George S, Blay JY, Casali PG et al. Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after imatinib failure. Eur J Cancer 2009; 45: Demetri GD, Reichardt P, Kang YK et al. on behalf of all GRID study investigators. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381: Kang YK, Ryu MH, Yoo C et al. Resumption of imatinib to control metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (RIGHT): a randomised, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: Choi H, Charnsangavej C, Faria SC et al. Correlation of computed tomography and positron emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institution with imatinib mesylate: proposal of new computed tomography response criteria. J Clin Oncol 2007; 25: Le Cesne A, Van Glabbeke M, Verweij J et al. Absence of progression as assessed by response evaluation criteria in solid tumors predicts survival in advanced GI stromal tumors treated with imatinib mesylate: the intergroup EORTC-ISG-AGITG phase III trial. J Clin Oncol 2009; 27: Shankar S, van Sonnenberg E, Desai J et al. Gastrointestinal stromal tumor: new nodule-within-a-mass pattern of recurrence after partial response to imatinib mesylate. Radiology 2005; 235: Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: