Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii1 iii9, 2014 doi: /annonc/mdu260 Cancerul colorectal metastatic: Ghidurile de practică clinică ESMO pen

Transcriere

1 Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii1 iii9, 2014 doi: /annonc/mdu260 Cancerul colorectal metastatic: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și urmărire E. Van Cutsem 1, A. Cervantes 2, B. Nordlinger 3 și D. Arnold 4 din partea Grupului de Lucru ESMO pentru ghidurile clinice* 1 Digestive Oncology, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgia; 2 Department of Hematology and Medical Oncology,INCLIVA, University of Valencia, Valencia, Spania; 3 Department of General Surgery and Surgical Oncology, Hôpital Ambroise Paré, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Paris, Franța; 4 Klinik für Tumorbiologie, Freiburg, Germania Incidență În anul 2012, existau în Europa de cazuri noi de cancer colorectal (CCR). CCR este cancerul care ocupă locul al doilea ca frecvență și reprezintă 13,2% și 12,7% dintre toate cazurile de cancer înregistrate la bărbați și, respectiv, la femei. CCR a fost responsabil pentru de decese în Europa în anul Acestea reprezintă 11,6% și 13,0% dintre toate decesele prin cancer la bărbați și, respectiv, la femei [1]. Aproximativ 25% dintre pacienți prezintă metastaze la momentul stabilirii diagnosticului, iar aproape 50% dintre pacienții cu CCR vor dezvolta metastaze, ceea ce contribuie la ratele înalte ale mortalității raportate în CCR. Rata supraviețuirii la 5 ani asociată CCR este de aproximativ 60%. Diagnostic determinarea caracteristicilor maligne ale leziunilor tumorale, în special în combinaţie cu examinarea CT sau în cazul existenței unor valori crescute ale markerilor tumorali [antigen carcinoembrionic (CEA)] fără indicația localizării recidivei la examinarea CT în cadrul supravegherii CCR. De asemenea, FDG-PET este utilă în special pentru caracterizarea extensiei bolii metastatice și pentru identificarea metastazelor extrahepatice (sau a metastazelor extrapulmonare) atunci când metastazele sunt potențial rezecabile. Histologia tumorii primare sau a metastazelor este întotdeauna necesară înainte de iniţierea chimioterapiei. În cazul metastazelor metacrone, trebuie să fie obţinută confirmarea histopatologică sau citologică a metastazelor dacă prezentarea clinică sau radiologică este atipică sau foarte întârziată (de exemplu, peste 3 ani) după diagnosticul iniţial al tumorii primare. Metastazele rezecabile nu necesită confirmare histologică sau citologică înaintea rezecţiei. Suspiciunea clinică sau biochimică de boală metastatică trebuie să fie întotdeauna confirmate prin examinări imagistice adecvate [de obicei tomografie computerizată (CT) sau, alternativ, rezonanţă magnetică nucleară (RMN) sau ecografie]. Tomografia prin emisie de pozitroni cu fluorodeoxiglucoză (FDG-PET) poate fi utilă pentru *Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: aprilie 2002, ultima actualizare în iulie Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v93 v97. Abordarea multidisciplinară pentru alegerea celei mai bune strategii terapeutice The Author Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi la: journals.permissions@oup.com Strategia terapeutică optimă în cazul pacienţilor cu CCR metastatic (CCRm) trebuie să fie discutată în cadrul unei echipe multidisciplinare de experți. Pentru identificarea strategiei terapeutice optime în cazul pacienţilor cu CCRm, stadializarea trebuie să includă cel puţin un examen clinic, o hemoleucogramă, testele funcţiei hepatice şi renale, CEA, examinarea CT abdominală şi toracică (alternativ, RMN). Evaluarea stării generale, a funcției organelor și a afecțiunilor non-maligne concomitente determină strategia terapeutică la pacienții cu CCRm. Starea generală şi statusul de performanţă al pacientului reprezintă factori puternici de

2 doi: /annonc/mdu260 2 prognostic şi predictori. Dintre testele de laborator, factorii de prognostic cunoscuţi sunt numărul de leucocite, nivelul fosfatazei alcaline, al lactat dehidrogenazei, nivelurile serice ale bilirubinei şi albuminei. Înainte de intervenţiile chirurgicale majore abdominale sau toracice cu intenţie potential curativă sunt recomandate examinări suplimentare, în funcţie de necesitatea clinică. O examinare FDG-PET poate oferi informaţii suplimentare despre leziunile suspecte înaintea rezecţiei metastazelor sau poate identifica noi leziuni în cazul rezecţiei planificate a metastazelor. Tratamentul CCRm potențial rezecabil Majoritatea pacienţilor au boală metastatică care, iniţial, nu este adecvată pentru rezecția în scop curativ. Totuşi, este importantă selectarea pacienţilor ale căror metastaze pot fi rezecate şi a celor cu boală iniţial nerezecabilă, la care metastazele pot deveni rezecabile după obţinerea unui răspuns major în urma administrării chimioterapiei combinate. Astfel, scopul tratamentului pentru cel de-al doilea grup de pacienţi poate fi transformarea CCRm iniţial nerezecabil într-un CCR rezecabil. CCRm nerezecabil Strategia terapeutică optimă în cazul pacienţilor cu CCRm clar nerezecabil prezintă o evoluţie rapidă. Tratamentul pacienţilor trebuie să fie privit ca o ingrijire continuă, în care este importantă determinarea scopului tratamentului: prelungirea supravieţuirii, vindecarea, ameliorarea simptomelor asociate tumorii, oprirea progresiei tumorii şi/sau păstrarea calităţii vieţii. Totuși, există din ce în ce mai multe dovezi care susțin că alte tehnici ablative pot reprezenta metode utile de control al bolii oligometastatice, chiar după câteva săptămâni de tratament inițial sistemic și în cazul în care nu există o intenție curativă [IV, B]. Prin urmare, este recomandată reevaluarea pacienților pe parcursul tratamentului de către o echipă multidisciplinară care să cuprindă radiologi intervenționali și radio-oncologi (pentru ablație prin radiofrecvență, radioterapie stereotactică la nivelul corpului [RTSC] și metode ablative infuzionale). Prognosticul pacienţilor cu CCR metastatic s-a ameliorat clar în ultimii ani, supravieţuirea mediană ajungând în prezent la (aproape) 30 de luni în studiile clinice. Tratamentul sistemic Agenții citotoxici Baza chimioterapiei paliative de linia întâi, singură sau combinație cu agenți țintiți, este reprezentată de o fluoropirimidină (FP) [5-fluorouracil (5-FU) intravenos (i.v.) sau FP pe cale orală capecitabină] în diferite combinaţii şi scheme [2, 3]. Regimurile perfuzabile cu 5-FU/leucovorin (LV) au în general o toxicitate mai mică decât regimurile în bolus și ar trebui să fie preferate. FP pe cale orală capecitabină este o alternativă la 5-FU/LV pe cale i.v. [4, 5]. Chimioterapia combinată cu 5-FU/LV/oxaliplatină (FOLFOX) sau 5-FU/LV/irinotecan (FOLFIRI) oferă rate de răspuns (RR) mai mari, o supravieţuire mai îndelungată fără progresia bolii (SFP) şi o supravieţuire mai bună în comparaţie cu 5-FU/LV [I, B] [2, 3, 6, 7]. FOLFOX și FOLFIRI, ca singură modalitate chimioterapică, au o activitate similară și pot fi asociate cu agenții biologici, dar au profil diferit al toxicității: irinotecan se asociază mai frecvent cu alopecie şi, în majoritatea studiilor, cu diaree mai severă, iar oxaliplatina cu polineuropatie [I, B] [6, 8]. De asemenea, acestea prezintă interacțiuni potențiale diferite cu agenții biologici. Ambele regimuri presupun o administrare de de ore la fiecare 2 săptămâni cu un bolus în administrarea regimurilor cu 5-FU (LV5FU2) [6, 7]. Doza de oxaliplatină din regimurile combinate cu 5-FU/LV este între 85 mg/m 2 şi 130 mg/m² la fiecare 2 săptămâni; totuşi, nu există dovezi că dozele mai mari sunt mai active. Prin urmare, de obicei este propusă o doză de 85 mg/m 2. Patru studii randomizate au demonstrat că chimioterapia combinată nu a fost superioară faţă de tratamentul secvenţial în privinţa supravieţuirii generale (SG) şi, astfel, terapia secvenţială iniţiată cu o FP în monoterapie rămâne o opţiune validă la pacienţi selecţionaţi şi fragili pentru tratamentul numai prin chimioterapie [9 12] [I, B]. Totuși, chimioterapia combinată rămâne opțiunea preferată deoarece permite un control superior al creșterii tumorale plus opțiunea de reducere la FP în monoterapie. Totuși, nu există criterii de selecție perfecte pentru determinarea pacienților care rămân candidați pentru terapia în avans cu FP. Se estimează că, în prezent, ~15% dintre pacienți sunt tratați inițial cu o FP în monoterapie. Expunerea la toți cei 3 agenți citotoxici (FP, oxaliplatină și irinotecan) în diferite secvențe poate duce la cea mai îndelungată supraviețuire după cum indică o analiză retrospectivă [7]. Combinaţia dintre capecitabină plus oxaliplatină (CAPOX; capecitabină 2000 mg/m 2 /zi; zilele 1-14 la fiecare 3 săptămâni şi oxaliplatină 130 mg/m 2 ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) reprezintă o alternativă la combinaţia dintre perfuzia cu 5-FU/LV şi oxaliplatină [I, A] deoarece cele două regimuri au eficacităţi şi profiluri de siguranţă similare. Regimul iniţial cu administrare de capecitabină/irinotecan la 3 săptămâni pare a avea o toxicitate mai mare decât cel cu 5-FU/LV/ irinotecan. Astfel, acest regim este mai puţin consacrat şi este utilizat mai rar. Un regim cu doze reduse pare a avea o toxicitate mai mică, menţinându-şi totodată eficacitatea (capecitabină 1600 mg/m 2 /zi timp de 2 săptămâni şi irinotecan 200 mg/m 2 ziua 1 la fiecare 3 săptămâni). Datele cu privire la combinațiile triple de agenți citotoxici cu 5-FU, oxaliplatină și irinotecan sunt interesante, însă rămân controversate: un studiu italian randomizat, de faza III a demonstrat rezultate mai bune la pacienții tratați cu FOLFOXIRI comparativ cu

3 3 Van Cutsem et al. FOLFIRI, în timp ce un studiu din Grecia nu a indicat nicio diferență între acestea [13, 14]. Chimioterapia de linia a doua trebuie să le fie propusă pacienţilor cu un status de performanţă bun şi cu o funcţie adecvată de organ. La pacienții refractari la un regim pe bază de irinotecan, tratamentul de linia a doua trebuie să fie reprezentat de o combinație pe bază de oxaliplatină (FOLFOX și CAPOX). La pacienţii refractari la FOLFOX sau la CAPOX, este recomandat tratamentul de linia a doua cu un regim pe bază de irinotecan: opțiunile sunt irinotecan în monoterapie (350 mg/m² la fiecare 3 săptămâni) și FOLFIRI [8]. Există dovezi care susțin că FOLFIRI are un indice terapeutic mai bun ca tratament de linia a doua comparativ cu irinotecan în monoterapie, și pentru că există avantaje clare în privința siguranței cu FOLFIRI comparativ cu irinotecan la fiecare 3 săptămâni [9] [I, B]. Agenții biologici țintiți Anticorpii monoclonali (bevacizumab) sau proteinele (aflibercept) cu acțiune împotriva factorului de creştere a endoteliului vascular (VEGF) şi a receptorului factorului de creştere epidermal (EGFR) în combinație cu chimioterapia trebuie să fie luați în considerare la pacienții cu CCRm, deoarece duc la îmbunătățirea prognosticului CCRm. Numai studiile în care a fost utilizată o combinație de agenți citotoxici și un agent biologic țintit au raportat în mod constant o supraviețuire mediană cu durata mai mare de 24 de luni. Strategiile anti-vegf. Bevacizumab, un anticorp care se leagă de VEGF-A circulant, crește activitatea oricărui regim citotoxic activ. S-a demonstrat că bevacizumab crește supraviețuirea, SFP și RR în tratamentul de linia întâi în asociere cu 5-FU/LV/ irinotecan și în asociere cu 5-FU/LV sau cu capecitabină administrate singure [I, B] [11, 15 17]. De asemenea, s-a demonstrat că bevacizumab îmbunătățește SFP în asociere cu o FP plus oxaliplatină în tratamentul de linia întâi al CCRm [I, B] [18]. Combinația dintre FOLFOXIRI plus bevacizumab a demonstrat SFP și RR mai bune comparativ cu FOLFIRI plus bevacizumab într-un studiu în care s-a obținut și una dintre cele mai îndelungate supraviețuiri raportate până în prezent [19]. Tratamentul cu bevacizumab este continuat de obicei în combinație cu un agent citotoxic/cu o combinație până la progresia bolii sau apariția unor efecte toxice. De asemenea, bevacizumab îmbunătățește supraviețuirea și SFP în combinație cu FOLFOX ca tratament de linia a doua [I, B] [20]. De asemenea, s-a demonstrat că administrarea în continuare a tratamentului cu bevacizumab cu modificarea terapiei citotoxice de bază în cadrul terapiei de linia a doua după progresia bolii pe terapia de linia întâi duce la îmbunătățirea rezultatelor (supraviețuire și SFP) [21] [I, B]. Bevacizumab prezintă reacţii adverse specifice, de clasă: hipertensiune arterială, proteinurie, tromboză arterială, hemoragii ale mucoaselor, perforaţie gastrointestinală şi probleme legate de vindecarea rănilor, dar nu crește reacțiile adverse asociate chimioterapiei. Nu există markeri moleculari validaţi cu valoare predictivă disponibili pentru bevacizumab. Aflibercept, o proteină de fuziune recombinantă care blochează activitatea VEGF-A, VEGF-B și a factorului de creștere placentar, îmbunătățește supraviețuirea, SFP și RR la combinarea în cadrul terapiei de linia a doua cu FOLFIRI la pacienții tratați anterior cu oxaliplatină, indiferent dacă aceștia au fost tratați anterior cu bevacizumab ca terapie de linia întâi [22]. Aflibercept are un profil similar de toxicitate asociată VEGF comparativ cu bevacizumab, însă amplifică evenimentele adverse asociate chimioterapiei: diaree, neutropenie, astenie și stomatită. Regorafenib este un inhibitor al tirozin-kinazei, cu ținte multiple, administrat pe cale orală, care a demonstrat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii și a SFP la pacienții refractari la toți agenții citotoxici disponibili și la bevacizumab și la anticorpii anti-egfr; acesta poate fi propus ca tratament standardizat de ultima linie la pacienții motivați, cu o formă fizică bună, cu CCRm [I, B] [23]. Tratamentul anti-egfr și testarea moleculară a statusului RAS ca o condiție obligatorie. Anticorpii anti-egfr cetuximab și panitumumab sunt activi în diferite linii de tratament și în diferite combinații. S-a demonstrat că (potențialul) beneficiu al anticorpilor anti-egfr în toate liniile de tratament și ca agent unic sau în combinație cu orice regim de chimioterapie este limitat la pacienții la care este exclusă o mutație RAS. S-a demonstrat că analiza RAS extinsă (care include și detectarea mutațiilor de la nivelul exonilor 3 și 4 ai genei KRAS, precum și mutațiile genei NRAS [exonii 2 4]) este superioară analizei KRAS (exonul 2) pentru anticiparea unui nivel mai mare de eficacitate la pacienții cu profil extins RAS tipul sălbatic (WT, wild-type) și a unui posibil efect nefavorabil la pacienții care prezintă orice mutație RAS la nivelul genomului tumoral [II, A] [24 27]. Prin urmare, disponibilitatea unui status RAS extins este o condiție obligatorie pentru utilizarea unui anticorp anti-egfr. Conform Agenției Europene a Medicamentului (EMA), anticorpii anti-egfr nu trebuie să fie utilizați în alte condiții [28]. Pentru informații suplimentare, consultați capitolul de medicină personalizată. Trebuie menționat că, deși studiile din paragraful următor sunt raportate cu ajutorul statusului KRAS WT utilizat în trecut, este recomandată utilizarea analizei statusului WT al RAS extins ca o condiție obligatorie. Activitatea anticorpilor anti-egfr este la fel de relevantă în liniile avansate și în cele precoce de tratament al CCRm. Cetuximab și panitumumab sunt activi în monoterapie în CCRm chemorefractar. S-a demonstrat că cetuximabul

4 doi: /annonc/mdu260 4 îmbunătăţeşte supravieţuirea pacienţilor chemorefractari în comparaţie cu tratamentul simptomatic (BSC, best supportive care) [I, B] [29, 30]. Panitumumab îmbunătăţeşte supravieţuirea fără progresia bolii în comparaţie cu BSC în CCR metastatic cu (K)RAS tipul sălbatic, chemorefractar [I, B] [31, 32]. Studiul cu panitumumab nu a demonstrat o diferenţă în privinţa supravieţuirii din cauza design-ului încrucişat [31, 32]. Ambii anticorpi anti-egfr au o activitate clinică comparabilă în monoterapie la pacienții chemorefractari, după cum a indicat un studiu comparativ de tip head-to-head de faza III [I, B] [33]. Combinaţia dintre cetuximab şi irinotecan este mai activă decât cetuximab în monoterapie la pacienții chemorefractari [II, A] și a devenit tratamentul de referinţă la pacienţii cu CCR metastatic cu (K)RAS tipul sălbatic, chemorefractari, potriviți [29, 31, 32, 34]. În studiile de linia a doua s-au demonstrat îmbunătățiri ale RR și SFP la asocierea anticorpilor anti-egfr cu un regim pe bază de irinotecan, deși nu au fost demonstrate avantaje în privința supraviețuirii, probabil și din cauza încrucișării la anticorpii anti-egfr în liniile mai avansate de tratament [I, B] [35 37]. Cetuximab și panitumumab cresc activitatea unui dublet citotoxic în tratamentul de linia întâi al pacienților cu (K)RAS WT. Au fost demonstrate avantaje în privinţa supravieţuirii, a supravieţuirii fără progresia bolii şi a ratei de răspuns pentru combinaţia FOLFIRI/cetuximab în comparaţie cu FOLFIRI în monoterapie în tratamentul de linia întâi la pacienţii cu (K)RAS tipul sălbatic [I, B] [38 40]. A fost raportată îmbunătăţirea ratei de răspuns şi a supravieţuirii fără progresia bolii cu combinaţia dintre FOLFOX şi cetuximab la pacienţii cu (K)RAS tipul sălbatic în linia întâi de tratament, însă aceasta nu a fost confirmată constant în tratamentul de linia întâi cu alte scheme pe bază de oxaliplatină, de exemplu FLOX și CAPOX [41 44]. De asemenea, panitumumab crește RR obiectiv (ORR), SFP și SG în combinație cu FOLFOX în tratamentul de linia întâi al pacienților cu CCRm cu RAS tipul sălbatic [24, 25]. Prin urmare, anticorpii anti-egfr nu sunt recomandați în asociere cu regimurile pe bază de capecitabină [42]. Anticorpii anti-egfr induc la majoritatea pacienţilor trataţi o erupţie acneiformă. Hipomagneziemia este o altă reacţie adversă asociată clasei care necesită monitorizare. Cetuximab este un anticorp chimeric care determină reacţii alergice puţin mai frecvent decât anticorpul monoclonal uman panitumumab. Care este alegerea preferabilă dintre strategiile anti-egfr sau anti-vegf la pacienții cu CCRm cu RAS tipul sălbatic? Până în prezent, sunt disponibile date din 3 studii de faza III de tip head-to-head : studiul AIO/FIRE- 3 care a comparat FOLFIRI plus cetuximab cu FOLFIRI plus bevacizumab nu a identificat diferențe în privința RR (obiectivul primar) sau a SFP în cohorta analizată inițial cu KRAS WT [45] și nici în cohorta cu RAS WT analizată ulterior [46]. Totuși, a existat un beneficiu în privința supraviețuirii (obiectiv secundar) la pacienții tratați cu cetuximab comparativ cu cei tratați cu bevacizumab în populația KRAS WT, care a fost chiar mai evident în populația RAS WT (HR 0,70) [46], și o diferență în privința RR conform unei recenzii independente a răspunsurilor [47]. Totuși, absența unei diferențe în privința ORR și a SFP și limitele SG ca obiectiv secundar nu sunt încă complet înțelese. Același tipar (beneficiu în privința SG în cohorta RAS [analiză retrospectivă, obiectiv secundar] fără diferențe în privința SG și a SFP [obiectiv primar]) a fost observat într-un studiu mai mic de faza II care a comparat FOLFOX cu panitumumab sau bevacizumab [48]. Nici acest studiu de faza III nu a avut o ipoteză formală pentru realizarea comparației. Recent, au fost raportate rezultatele studiului (N = 1140) US Intergroup CALGB/SWOG 80405, care nu au indicat diferențe semnificative în privința SG (ca obiectiv primar) în cazul asocierii oricărui regim de chimioterapie (FOLFOX [la 73%] sau FOLFIRI, în funcție de decizia investigatorului) cu bevacizumab sau cetuximab (HR 0,925). De asemenea, niciunul dintre tipurile de chimioterapie nu a determinat interacțiuni în legătură cu absența diferenței SG. Totuși, analiza disponibilă în prezent a acestui studiu este limitată la pacienții cu tumori KRAS WT; rezultatele analizei pacienților cu RAS WT sunt așteptate la finalul anului 2014 și vor fi importante pentru stabilirea unor concluzii definitive despre cea mai bună opțiune terapeutică. Până atunci, toate combinațiile de chimioterapie (FOLFOX/FOLFIRI)-anticorp trebuie să fie considerate adecvate, iar procesul de luare a deciziei va fi un substitut complex, care să țină cont de numeroși factori clinici și de preferințele pacientului (vezi Strategii terapeutice ). Anticorpii anti-egfr nu trebuie să fie asociați cu bevacizumab [I, B] [49]. Inhibitorii multikinazici. Regorafenib este un inhibitor multikinazic disponibil pentru administrarea pe cale orală care inhibă mai multe ținte, inclusiv cele implicate în rolul anti-angiogeneză. Regorafenib a demonstrat eficacitate la pacienții tratați anterior cu toate celelalte opțiuni într-un studiu de faza III de mari dimensiuni, în care a prelungit SG comparativ cu placebo [I, B] [23]. Recent, aceste rezultate au fost confirmate într-un studiu randomizat de dimensiuni mai mici efectuat asupra populației asiatice, în care pacienții au primit un tratament anterior mai puțin intens [50]. Prin urmare, regorafenib trebuie să fie considerat o opțiune standard la pacienții tratați anterior [I, B]. Reacțiile adverse mai relevante includ o reacție specifică cutanată mână-picior, oboseală și creșterea nivelurilor enzimelor hepatice, ceea ce îi limitează beneficiile la pacienții cu un status de performanță bun, cu o funcționare adecvată a organelor.

5 5 Van Cutsem et al. Strategia terapeutică Definiția unui (potențial) obiectiv terapeutic este importantă pentru integrarea abordării multimodale și pentru alegerea unui tratament sistemic de linia întâi. Factorii relevanți sunt caracteristicile tumorii și ale bolii, cum sunt prezentarea clinică și tiparele biologice ale tumorii (de exemplu, metastaze limitate la nivel hepatic și/sau pulmonar, dinamica progresiei bolii, simptomele și markerii de prognostic moleculari sau biochimici), precum și factorii care țin de pacient (comorbiditățile și așteptările pacientului). O abordare practică demonstrată este clasificarea pacienților în 4 grupe definite clinic [51]: Grupa 0: Metastaze primare hepatice sau pulmonare, tehnic rezecabile R0, fără contraindicații relative din punct de vedere biologic (de exemplu, recidivă pe parcursul tratamentului adjuvant etc.). Rezecția directă reprezintă o opțiune, în special atunci când metastazele sunt limitate ca număr și dimensiuni. Totuși, singurul studiu de faza III efectuat în acest context a demonstrat un beneficiu în privința supraviețuirii fără semne de boală și o îmbunătățire nesemnificativă a SG (51% la 5 ani) în cazul administrării tratamentului perioperator cu FOLFOX [I, B] [52, 53]. Grupa 1: Boală metastatică potențial rezecabilă cu intenție curativă. Obiectivul obținerii statusului fără semne de boală după reducerea prin chimioterapie, care permite intervenția chirurgicală secundară, poate oferi posibilitatea supraviețuirii pe termen lung sau a vindecării. Prin urmare, la această grupă de pacienți, trebuie aleasă de la început cea mai activă variantă de chimioterapie de inducție. Datele din studii randomizate sugerează că adăugarea unui agent țintit la un dublet sau chiar la un triplet citotoxic poate reprezenta cea mai eficace combinație, însă FOLFOXIRI cu și fără bevacizumab a determinat de asemenea valori înalte ale RR. Până în prezent, nu există studii randomizate de mari dimensiuni sau seturi de date din comparații de tip head-to-head (FIRE-3, CALGB/SWOG 80405) pentru această cohortă specifică pentru a permite o concluzie definitivă despre alegerea regimului preferabil. Conform comparațiilor între studii privind tratamentul tumorilor (K)RAS tipul sălbatic cu FOLFIRI/ FOLFOX și unei evaluări prospective planificate în studiul AIO/FIRE-3 [47], anticorpii anti-egfr par să fie mai eficace în privința micșorării tumorii [47] (și, prin urmare, a rezecabilității secundare teoretice) comparativ cu combinațiile pe bază de bevacizumab [II, B] [46]. FOLFOXIRI ± bevacizumab poate reprezenta o alternativă. Grupa 2: Boală diseminată, tehnic niciodată rezecabil/ probabil nerezecabilă, tratament intermediar intensiv. Scopul tratamentului este mai degrabă paliativ. La pacienții simptomatici, cu caracteristici biologice mai agresive ale tumorii sau cu boală extensivă, cea mai bună opțiune pare a fi tratamentul foarte activ de linia întâi cu o probabilitate mare de a induce regresia metastazelor într-o perioadă scurtă. La această grupă de pacienți este propusă în general combinația dintre un dublet citotoxic și un agent țintit, care ar trebui să fie considerată opțiunea preferată. Agentul țintit cel mai frecvent recomandat în acest context este bevacizumab, din perspectiva îngrijirilor continue, ținând cont de faptul că bevacizumab a fost studiat numai în liniile precoce de tratament (linia întâi și a doua), de profilul subiectiv mai bun în privința toxicității simptomatice și de faptul că activitatea anticorpilor anti-egfr este cel puțin la fel de relevantă în liniile mai avansate comparativ cu liniile precoce [IV, B]. Ca o alternativă, la pacienții cu tumori RAS tipul sălbatic, poate fi luată în considerare terapia de linia întâi cu FOLFOX sau FOLFIRI plus un anticorp anti-egfr, în special la pacienții cu simptome semnificative asociate tumorii, datorită debutului mai rapid al răspunsului. Datele apărute din analizele comparative de tip head-to-head pot perfecționa schemele de tratament la această grupă de pacienți. La pacienții care răspund la tratamentul ales inițial, se recomandă reconsiderarea opțiunilor terapeutice în cadrul unei echipe multidisciplinare. La pacienții oligometastatici, metodele ablative pot fi luate suplimentar în considerare, deoarece acestea pot permite un interval fără progresia bolii chiar și în absența tratamentului sistemic. La pacienții fără opțiunea tratamentului ablativ suplimentar, poate fi luată în considerare reducerea combinațiilor alese inițial. Se știe că regimurile combinate pe bază de oxaliplatină pot fi reduse la 5-FU/LV ca tratament de menținere după câteva luni [54]. În cazul combinațiilor de 5-FU/LV/oxaliplatină și bevacizumab, două studii de faza III au demonstrat recent că o terapie de menținere activă (cu fluoropirimidine și bevacizumab) prelungește SFP fără îmbunătățirea semnificativă a SG comparativ cu întreruperea completă a tratamentului după 4,5 6 luni [II, B] [55, 56]. Prin urmare, terapia de menținere activă trebuie să fie privită ca terapie standard, deși poate fi luată în considerare întreruperea completă la pacienții adecvați (de exemplu, la cei cu o încărcătură tumorală redusă). Grupa 3: Boală metastatică niciodată rezecabilă tratament non-intensiv/secvențial. La acești pacienți, micșorarea cât mai importantă a metastazelor nu reprezintă obiectivul primar al

6 doi: /annonc/mdu260 6 A: Scenariul 1 B: Scenariul 2 C: Scenariul 3 Linia 1 Dublet citotoxic 1 + bevacizumab Dublet citotoxic 1 + bevacizumab Dublet citotoxic 1 + anticorpi anti-egfr 2 Linia a 2-a Dublet citotoxic 1 + bevacizumab sau aflibercept 3 Dublet citotoxic 1 + Dublet citotoxic1 + anticorpi anti-egfr bevacizumab sau 2 aflibercept Linia a 3-a Irinotecan sau FOLFIRI + anticorpi anti- EGFR 2 Regorafenib Regorafenib Linia a 4-a Regorafenib 1 dublete citotoxice: fluoropirimidină + oxaliplatină sau irinotecan; 2 Ras tipul sălbatic; 3 aflibercept numai în combinație cu FOLFIRI. Figura 1. Scenarii strategice în îngrijirea continuă a cancerului colorectal metastatic. tratamentului. În absența unor simptome prezente sau iminente și în cazul unui risc limitat de deteriorare rapidă, obiectivul este mai degrabă prevenirea progresiei tumorale și prelungirea vieții cu o povară minimă din partea tratamentului. Este importantă o discuție amplă cu pacienții despre raportul risc/beneficiu. Pacienților li se poate recomanda o combinație dintre un agent citotoxic ± un agent biologic țintit sau o strategie de creștere treptată, care poate începe cu o FP în asociere cu bevacizumab [I, B]. La progresia bolii, strategiile adecvate care trebuie să fie luate în considerare sunt combinații pe bază de oxaliplatină sau de irinotecan (abordare secvențială) cu un agent biologic țintit. Nu există studii randomizate care să compare agenții biologici țintiți ca tratament de linia a doua. La pacienții la care tratamentul a fost inițiat cu bevacizumab (în combinație cu un dublet citotoxic) în linia întâi, opțiunile sunt bevacizumab, aflibercept și, la pacienții cu RAS tipul sălbatic, anticorpii anti-egfr, de exemplu cetuximab sau panitumumab. Opțiunile includ alegerea tratamentului de linia întâi, biologia bolii, caracterizarea moleculară a tumorii, timpul până la tratamentul de linia întâi (tratamentul pe termen foarte scurt cu bevacizumab nu favorizează continuarea administrării bevacizumab), toxicitatea agenților, cunoașterea activității anticorpilor anti-egfr în liniile mai avansate de tratament și disponibilitatea agenților [51]. După cum s-a menționat anterior, durata optimă a chimioterapiei pentru CCRm rămâne controversată. Opțiunile sunt o perioadă fixă de tratament (3 6 luni), un tratament de menținere după inițierea cu un tratament de inducție sau tratament până la progresia bolii sau la apariția efectelor toxice. Trebuie să fie luată în considerare întreruperea administrării chimioterapiei combinate sau a regimurilor citotoxice mai puțin intensive dacă poate să apară toxicitate cumulată, dacă metastazele nu sunt rezecabile sau dacă este obținut controlul bolii. Tratamentul de menținere cu o FP în monoterapie în combinație cu bevacizumab determină prelungirea SFP comparativ cu o întrerupere completă a tratamentului după o perioadă inițială de chimioterapie combinată [I, A] [55, 56]. De obicei, reintroducerea chimioterapiei combinate este indicată în cazul progresiei bolii [II, B] [51].

7 7 Van Cutsem et al. Tabelul 1. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare (adaptat după Infectious Diseases Society of America - United States Public Health Service Grading System a ). Nivelurile de evidență I. Evidenţe din cel puţin un studiu mare, randomizat, controlat, cu calitate metodologică bună (potenţial scăzut de eroare sistematică) sau din meta-analizele unor studii randomizate bine efectuate fără heterogenitate II. Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o suspiciune de eroare sistematică (calitate metodologică mai redusă) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrată III. Studii de cohortă prospective IV. Studii de cohortă retrospective sau studii caz-control V. Studii fără grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experților Gradele de recomandare A. Evidenţe solide ale eficacităţii cu un beneficiu clinic substanţial, puternic recomandat B. Evidențe puternice sau moderate ale eficacității, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat C. Evidenţe insuficiente ale eficacităţii sau beneficiul nu depăşeşte riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri ), opţional D. Evidenţe moderate împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, în general nerecomandat E. Evidenţe puternice împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, nu este niciodată recomandat a Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America [65]. Este important de luat în considerare conceptul de îngrijire continuă în alegerea strategică a unui regim sau a unei secvențe în linii diferite de tratament [51]. Într-adevăr, s-a demonstrat că dacă un număr mai mare de pacienți pot fi expuși la toți agenții citotoxici disponibili, supraviețuirea este mai îndelungată și, probabil, acest concept va putea fi extrapolat și în cazul agenților biologici țintiți. Prin urmare, pot fi dezvoltate diferite scenarii (Figura 1). Alegerea unuia dintre aceste scenarii va depinde de caracterizarea moleculară a tumorii, de obiectivele tratamentului, de toxicitatea agenților și de cunoașterea faptului că anticorpii anti-egfr au o activitate înaltă în liniile mai avansate de tratament și a așteptărilor pacientului, după cum s-a discutat în text. Rezecția bolii metastatice Rezecția chirurgicală a metastazelor hepatice ale cancerului colorectal rezecabil R0 este un tratament potențial curativ, cu o rată raportată a supraviețuirii la 5 ani de 20% 45%. Criteriile de rezecabilitate R0 a metastazelor hepatice nu sunt standardizate și variază în funcție de experiența echipei multidisciplinare de experți. Rezecabilitatea nu este limitată de numărul, dimensiunea sau implicarea bilobară. Decizia cu privire la rezecabilitatea tehnică este bazată pe mai mulți factori, inclusiv pe aspecte mai degrabă tehnice ca posibilitatea de efectuare a rezecției R0 cu o cantitate suficientă de țesut hepatic restant (>30%), inclusiv diferite manevre chirurgicale, și prezența bolii extrahepatice rezecabile și a comorbidităților pacientului. În plus, rezecabilitatea oncologică trebuie să fie adăugată în algoritmul decizional: criteriile privind biologia bolii (de exemplu, metastaze sincrone sau metacrone, agresivitatea tumorii și timpul până la progresia bolii) sunt importante, dar nu sunt ușor de evaluat. Până la 75% dintre acești pacienți vor suferi o recădere după rezecția metastazelor hepatice, în majoritatea cazurilor la nivelul ficatului [II, A]. Rezecția parțială a metastazelor în scop paliativ nu are niciun rol. Alte tehnici de ablație, de exemplu ablația prin radiofrecvență sau SBRT, pot fi asociate cu intervenția chirurgicală pentru a obține o rezecție R0 sau pot fi o alternativă la rezecție în cazul localizării anatomice nefavorabile pentru rezecție, pentru a menține o cantitate suficientă de țesut hepatic. Rezecţia metastazelor pulmonare rezecabile oferă de asemenea rate ale supravieţuirii la 5 ani de 25% 35% la pacienţii atent selecţionaţi. Deși rezecția metastazelor pulmonare este mai puțin studiată, rezecția R0 a metastazelor pulmonare poate fi recomandată în analogie cu rezecția metastazelor hepatice [51, 52, 57 61]. Există două strategii potențiale pentru terapia (neo-) adjuvantă la pacienții cu metastaze hepatice rezecabile: chimioterapie postoperatorie adjuvantă cu FOLFOX timp de 6 luni sau chimioterapie perioperatorie (3 luni înainte și 3 luni după rezecția metastazelor). La pacienții cu metastaze hepatice rezecabile, chimioterapia perioperatorie combinată cu regimul FOLFOX îmbunătățește SFP cu 7% 8% la 3 ani, deși supraviețuirea nu este prelungită semnificativ [I, B] [52, 53]. Studiile chimioterapiei moderne adjuvante postoperatorii au multe limitări, dar se sugerează că un regim pe bază de oxaliplatină timp de 6 luni după rezecția metastazelor îmbunătățește rezultatele dacă pacienții nu au prezentat eșec la un tratament adjuvant (pe bază de oxaliplatină) în boala în stadiul II sau III în interval de 12 luni. Totuși, nu sunt disponibile date din studii randomizate care să susțină această abordare. Alegerea chimioterapiei perioperatorii sau a chimioterapiei adjuvante postoperatorii poate fi influențată de caracteristicile biologice ale bolii, de cronologia metastazelor (sincrone sau metacrone) sau de numărul și dimensiunea metastazelor. Nu există dovezi conform cărora adăugarea unui agent biologic la un dublet citotoxic poate duce la îmbunătățirea rezultatelor în cazul metastazelor rezecabile comparativ cu utilizarea numai a unui dublet citotoxic în combinație cu rezecția metastazelor [51, 52, 57 60]. Date recente sugerează chiar că adăugarea de cetuximab la FOLFOX poate fi dăunătoare la pacienții cu metastaze rezecabile [II, D] [62].

8 doi: /annonc/mdu260 8 Metastazele hepatice inițial nerezecabile (grupa 1) pot deveni rezecabile după reducerea dimensiunilor prin chimioterapie (conversie la boală rezecabilă) și, în acest caz, rezecția (± tehnici ablative) trebuie să fie luată în considerare în urma unor discuții multidsciplinare în cadrul unei echipe de experți. Răspunsul anatomopatologic pare a fi un înlocuitor pentru anticiparea răspunsului. Prin urmare, la pacienții cu metastaze potențial rezecabile, obiectivul a fost adesea obținerea unei RR RECIST înalte pentru transformarea metastazelor nerezecabile în metastaze tehnic rezecabile. La pacienții la care metastazele au dispărut la examinarea prin tehnicile de imagistică standard, boala microscopică este adesea încă prezentă și trebuie să aibă loc o discuție multidisciplinară despre strategia optimă. Intervenția chirurgicală poate fi efectuată în siguranță după 3 4 săptămâni de la ultimul ciclu de chimioterapie ± cetuximab sau la 6 săptămâni după chimioterapie plus bevacizumab. Rezecţia metastazelor trebuie să fie efectuată în momentul în care metastazele devin tehnic rezecabile, deoarece prelungirea inutilă a administrării chimioterapiei poate determina creșterea toxicității hepatice și o morbiditate postoperatorie mai mare. Morbiditatea postoperatorie este asociată mai mult cu durata chimioterapiei decât cu tipul chimioterapiei administrate, deşi oxaliplatina şi irinotecanul pot determina modificări histologice diferite ale parenchimului hepatic: oxaliplatina este asociată cu leziunile sinusoidelor hepatice, iar irinotecanul - cu steatohepatita [51, 52, 57 60]. Situații specifice În cazul pacienţilor care se prezintă cu cancer de colon primar concomitent cu metastaze şi care prezintă simptome ale tumorii primare (de exemplu, ocluzie, hemoragie), trebuie luată în considerare rezecţia tumorii primare înainte de iniţierea chimioterapiei. În cazul pacienţilor cu cancer rectal metastatic cu simptome ale tumorii primare, trebuie luată în considerare radioterapia (posibil în combinaţie cu chimioterapie) tumorii primare după consultarea cu oncologul specializat în radioterapie pentru a obţine un control optim al simptomelor tumorii primare [51]. În cazul pacienților cu carcinomatoză peritoneală, intervenția chirurgicală de citoreducție și chimioterapia intraperitoneală hipertermică efectuată de o echipă experimentată pot îmbunătăți SFP, precum și supraviețuirea la pacienți selecționați cu indice scăzut al carcinomatozei peritoneale dacă poate fi obținută o excizie macroscopică completă [IV, B]. La pacienții cu metastaze limitate la nivel hepatic care prezintă eșec la opțiunile chimioterapeutice disponibile, radioembolizarea cu microsfere de rășină cu ytriu-90 poate prelungi timpul până la progresia tumorii [IV, B] [63]. Medicina personalizată în tratamentul CCRm Este foarte importantă alegerea pacienților candidați pentru terapia cu anticorpi anti-egfr pe baza caracteristicilor moleculare ale tumorii. Studiile inițiale s-au concentrat asupra tumorilor EGFR-pozitive, dar în prezent este clar că statusul pozitiv EGFR, determinat prin imunohistochimie (IHC), nu este un marker predictiv relevant [34]. Ulterior, s-a demonstrat că activitatea anticorpilor anti-egfr era limitată la tumorile KRAS tipul sălbatic (tradițional, mutațiile de la nivelul codonilor 12 și 13 ai exonului 2) și, mai recent, s-a demonstrat că testarea trebuie să fie extinsă la alte mutații RAS mai rare: codonul 61 al exonului 3 și codonii 117 și 146 ai exonului 4 al KRAS și exonii 2, 3 și 4 ai NRAS. Mutațiile de la nivelul exonului 2 al KRAS apar în ~40% dintre cazurile de CCR, iar celelalte mutații ale KRAS și NRAS apar la ~10% 15% dintre pacienții cu CCR [25, 46]. Prin urmare, activitatea anticorpilor anti-egfr este limitată la tumorile cu RAS tipul sălbatic (și nu numai la tumorile cu KRAS tipul sălbatic). Acesta este cazul administrării de cetuximab sau panitumumab singure sau împreună cu regimuri pe bază de irinotecan și oxaliplatină. Tratamentul cu anticorpi anti-egfr poate fi chiar dăunător la pacienții cu o mutație RAS, în special în combinație cu oxaliplatină [I, A]. Aproximativ 6% 8% dintre tumorile CCR prezintă mutații BRAF. De obicei, mutațiile RAS și mutațiile BRAF se exclud reciproc [64]. Prezența unei mutații BRAF este un biomarker puternic de prognostic negativ: într-adevăr, pacienții cu un CCRm cu mutație BRAF au un prognostic foarte nefavorabil [39]. Datele despre valoarea predictivă a BRAF în legătură cu anticorpii anti-egfr rămân controversate, deși există din ce în ce mai multe dovezi că pacienții cu tumori cu mutații BRAF nu obțin beneficii în urma tratamentului cu un anticorp anti-egfr singur sau în combinație cu agenți citotoxici [37, 64]. O analiză de subgrup a unui studiu italian randomizat a indicat că ar putea fi benefică utilizarea unor regimuri mai intensive pentru a obține beneficii maxime la acest grup cu prognostic nefavorabil [IV, B] [19]. Alți markeri noi (de exemplu, liganzii amfi- și epiregulinei), precum și alți markeri genomici (din ADN tumoral și ADN circulant plasmatic) sunt în curs de investigare, însă rolul prognostic și predictiv al acestor markeri va trebui validat. Nu sunt disponibili biomarkeri validați pentru inhibitorii angiogenezei sau regorafenib. Evaluarea răspunsului și urmărirea Sunt recomandate anamneză, inclusiv evaluarea stării generale, a reacţiilor adverse ale chimioterapiei şi a impactului asupra calităţii vieţii pacientului, examen fizic, determinarea nivelului CEA dacă acesta era crescut iniţial

9 9 Van Cutsem et al. şi o examinare CT (sau RMN) a regiunilor implicate la 2 3 luni pe parcursul chimioterapiei paliative. Se recomandă reevaluarea pacientului la fiecare 2-3 luni dacă se continuă chimioterapia. Nu există dovezi în favoarea utilizării examinării PET în evaluarea răspunsului la pacienții cu CCRm. La pacienții la care a fost efectuată rezecția completă a bolii metastatice, trebuie luată în considerare o strategie de urmărire mai intensivă comparativ cu pacienții cu CCR în stadiul II și III din cauza riscului mai mare de recurență: poate fi recomandată urmărirea cu ajutorul CEA și al examinărilor CT la intervale de 3 6 luni în primii 3 ani [IV, B]. Notă Nivelurile de evidență și gradele de recomandare au fost aplicate conform sistemului prezentat în Tabelul 1. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO. Conflicte de interes EVC a raportat sprijin pentru cercetare pentru instituția sa din partea Amgen, Bayer, Merck, Novartis, Roche și Sanofi. DA a raportat granturi de cercetare din partea Roche și Sanofi. AC a raportat sprijin pentru cercetare din partea Roche; membru în comitetul consultativ al Amgen, Roche, Bayer și Merck Serono. BN nu a raportat potențiale conflicte de interes. Bibliografie 1. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in Eur J Cancer 2013; 49: Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000; 355: de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18: Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P et al. Oral capecitabine vs intravenous 5- fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised phase III trials. Br J Cancer 2004; 90: Cassidy J, Clarke S, Dıaz-Rubio E et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: Tournigand C, André T, Achille E et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22: Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, Schmoll HJ. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 2004; 22: Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA et al. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: Koopman M, Antonini NF, Douma J et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: Tebbutt NC, Wilson K, Gebski VJ et al. Capecitabine, bevacizumab, and mitomycin in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the Australasian Gastrointestinal Trials Group Randomized Phase III MAX Study. J Clin Oncol 2010; 28: Ducreux M, Malka D, Mendiboure J et al. Sequential versus combination chemotherapy for the treatment of advanced colorectal cancer (FFCD ). an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2011; 12: Falcone A, Ricci S, Brunetti I et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007; 25: Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer 2006; 94: Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: Kabbinavar F, Irl C, Zurlo A, Hurwitz H. Bevacizumab improves the overall and progression-free survival of patients with metastatic colorectal cancer treated with 5-fluorouracil-based regimens irrespective of baseline risk. Oncology 2008; 75: Cunningham D, Lang I, Marcuello E et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: Cremolini C, Loupakis F, Masi G et al. FOLFOXIRI/bevacizumab versus FOLFIRI/ bevacizumab as first-line treatment in unresectable metastatic colorectal cancer: results of phase III TRIBE trial by GONO Group. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 4): iv Giantonio B, Catalano PJ, Meropol NJ et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007; 25: Bennouna J, Sastre J, Arnold D et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin- based regimen. J Clin Oncol 2012; 30: Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381: Douillard JY, Siena S, Cassidy J et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010; 28:

10 doi: /annonc/mdu Douillard JY, Oliner KS, Siena S et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013; 369: Ciardiello F, Lenz H-J, Köhne C-H et al. Treatment outcome according to tumor RAS mutation status in CRYSTAL study patients with metastatic colorectal cancer (mcrc) randomized to FOLFIRI with/ without cetuximab. J Clin Oncol 2014; 32: 5s (suppl; abstr 3506). 27. Bokemeyer C, Köhne C-H, Ciardiello F et al. Treatment outcome according to tumor RAS mutation status in OPUS study patients with metastatic colorectal cancer (mcrc) randomized to FOLFOX4 with/ without cetuximab. J Clin Oncol 2014; 32: 5s (suppl; abstr 3505) of_opinion/ human/000558/wc pdf (10th July 2014, date last accessed). 29. Jonker DJ, O Callaghan CJ, Karapetis CS et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 2007; 357: Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008; 359: Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007; 25: Amado RG, Wolf M, Peeters M et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: Price TJ, Peeters M, Kim TW et al. Panitumumab versus cetuximab in patients with chemotherapy-refractory wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (ASPECCT): a randomised, multicentre, open-label, non-inferiority phase 3 study. Lancet Oncol 2014; 15: Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: Sobrero AF, Maurel J, Fehrenbacher L et al. EPIC: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: Peeters M, Price TJ, Cervantes A et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010; 28: Seymour MT, Brown SR, Middleton G et al. Panitumumab and irinotecan versus irinotecan alone for patients with KRAS wild-type, fluorouracilresistant advanced colorectal cancer (PICCOLO): a prospectively stratified randomised trial. Lancet Oncol 2013; 14: Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 360: Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2011; 29: Ciardiello F, Lenz H-J, Köhne C-H et al. Effect of KRAS and NRAS mutational status on first-line treatment with FOLFIRI plus cetuximab in patients with metastatic colorectal cancer (mcrc): new results from the CRYSTAL trial. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3; abstr LBA443). 41. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009; 27: Maughan TS, Adams RA, Smith CG et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin- based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 2011; 377: Tveit KM, Guren T, Glimelius B et al. Phase III trial of cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (Nordic FLOX) versus FLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NORDIC-VII study. J Clin Oncol 2012; 30: Tejpar S, Lenz H-J, Köhne C-H et al. Effect of KRAS and NRAS mutations on treatment outcomes in patients with metastatic colorectal cancer (mcrc) treated first-line with cetuximab plus FOLFOX4: new results from the OPUS study. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3; abstr LBA444). 45. Heinemann V, Fischer von Weikersthal L, Decker T et al. Randomised comparison of FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: German AIO study KRK-0306 (FIRE-3). J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr LBA3506). 46. Stintzig S, Jung A, Rossius L et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: a randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mcrc) patients. Eur J Cancer 2013; 49 (Suppl 3; LBA 17). 47. Heinemann V, Modest D, Fischer von Weikersthal L et al. Independent radiological evaluation of objective response early tumor shrinkage, and depth of response in FIRE-3 (AIO KRK-0306). Ann Oncol 2014; 25(Suppl 2): ii Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M et al. PEAK: A randomized, multicenter phase ii study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mfolfox6) or bevacizumab plus mfolfox6 in patients with previously untreated, unresectable, wildtype KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2014; 32: Tol J, Koopman M, Cats A et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 360: Li J, Qin S, Yau T et al. CONCUR: a randomized double-blind placebocontrolled phase 3 study of regorafenib monotherapy in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (mcrc). Ann Oncol 2014; 25 (Suppl 2): ii114 ii Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer: a personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012; 23: Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: Tounigand C, Cervantes A, Figer A et al. OPTIMOX-1: a randomised study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer - a GERCOR study. J Clin Oncol 2006; 24: Koopman M, Simkens L, May AM et al. Final results and subgroup analyses of the phase 3 CAIRO3 study: maintenance treatment with capecitabine + bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy + bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mcrc). J Clin Oncol 2014; 32: 5s (suppl; abstr 3504). 56. Arnold D, Graeven U, Lerchenmuller CA et al. Maintenance strategy with fluoropyrimidines (FP) plus bevacizumab (Bev), Bev alone, or no treatment, following a standard combination of FP, oxaliplatin (Ox), and Bev as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mcrc): a phase III non- inferiority trial (AIO KRK 0207). J Clin Oncol 2014; 32:5s (suppl; abstr 3503). 57. Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R et al. Towards a pan-european consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2006; 42: Nordlinger B, Van Cutsem E, Rougier P et al. Does chemotherapy prior to liver resection increase the potential for cure in patients with metastatic colorectal cancer? A report from the European Colorectal Metastases Treatment Group. Eur J Cancer 2007; 43: