Cuprins Inele de șase atomi poliheteroatomice... 2 I. Azine... 2 I.1. xazine și tiazine... 2 I.2. Diazine... 2 1
Inele de șase atomi poliheteroatomice I. Azine I.1. xazine și tiazine I.2. Diazine I.2.1. Piridazina (1,2-diazina) I.2.2. Cinolina (benzo-(c)piridazina) Metode de preparare: Sinteza cinolinei presupune formarea inelului piridazinic prin ciclizarea unei sări de diazoniu care conține o grupare acil în poziția orto. Cl - Cl PCl 3 2 /i - Cl 4-hidroxicinolina 4-clorocinolina cinolina Structură și reactivitate Are caracter aromatic și poate fi reprezentată prin următoarele structuri limită: Este o substanță solidă, greu solubilă în apă, solubilă în solvenți organici. ucleul piridazinic din cinolină este stabil față de oxidanți degradându-se doar nucleul benzenic. Un exemplu îl constituie oxidarea 4-fenilcinolinei. 2
Substituția electrofilă se produce în nucleul benzenic, de preferință în pozițiile 5 și 8. Ca exemplu se pot cita reacțiile de sulfonare și nitrare. Substituția nucleofilă se produce în nucleul piridazinic și anume în poziția 3. 2 2 a 2 K a K -a -K 3-aminocinolina 3-hidroxicinolina Cu halogenurile de alchil formează săruri cuaternare. I.2.3. Ftalazina (benzo-(d)piridazina) Metode de preparare: Condensarea aldehidei ftalice cu hidrazină. 3
Condensarea unei aldehide aromatice cu hidrazida unui acid carboxilic. Din acid o-acilbenzoic și hidrazină. Un derivat al ftalazinei, nepresolul (medicament antihipertensiv), se obține folosind ca produși inițiali anhidrida ftalică și ureea astfel: Structură și reactivitate Are caracter aromatic și poate fi reprezentată prin următoarele structuri limită: Este un produs cristalin ușor solubil în apă și în solvenți organici. Formează săruri cu acizii tari. ucleul piridazinic din ftalazină este rezistent la acțiunea KMn 4 degradându-se doar nucleul benzenic. 4
Prin reducere cu Zn și Cl se degradează nucleul piridazinic rezultând diclorhidratul -diamino-o-xilenului. Cu halogenurile de alchil formează săruri cuaternare. I.2.4. Pirazina (1,4-diazina) Metode de preparare: Pirazina și derivații săi se obțin prin autocondensarea -aminoaldehidelor sau - aminocetonelor în soluție alcalină și în prezența CuS 4 drept catalizator. Structură și reactivitate Este o substanță solidă cu miros slab de piridină și prezintă caracter bazic. Prin reducere cu a și alcool se transformă în piperazină, medicament folosit în tratamentul gutei, iar citratul sau este folosit ca medicament antiparazitar in medicina veterinara. Piperazina este o bază tare comparabilă cu aminele alifatice secundare. 5
I.2.5. Pirimidina (1,3-diazina) Metode de preparare: Condensarea ureei cu esterul malonic în soluție etanolică și în prezența etoxidului de sodiu. Condensarea ureei cu ester formilacetic. Condensarea guanidinei cu ester formilacetic sodat. 2-Aminopirimidina constituie materie primă în sinteza sulfadiazinei (vezi sulfamide). Condensarea S-etil-izotioureei cu ester formilacetic sodat. Condensarea guanidinei cu acetilacetonă. 6
Structură și reactivitate Datorită caracterului electronegativ atomii de azot provoacă o scădere generală a densității de electroni de la grupele C din nucleul pirimidinic și o scădere mai accentuată în pozițiile 2,4 și 6 așa cum rezultă din structurile limită de mai jos care reprezintă repartizarea electronilor în acest sistem. Este un produs solid, ușor solubil în apă ce prezintă caracter bazic. Caracterul aromatic al pirimidinei se manifestă prin marea sa rezistență față de KMn 4. Spre exemplu la oxidarea chinazolinei (benzo-(d)pirimidina) se degradează numai nucleul benzenic, nucleul pirimidinic rămânând intact. Derivații simpli ai pirimidinei (substituiți cu grupări alchil, aril, halogen, nitro, etc) au caracter aromatic și proprietăți chimice asemănătoare piridinei (vezi piridina). Caracterul aromatic al pirimidinei scade pe măsură ce se introduc grupe sau 2 în pozițiile 2,4 și 6. Astfel de compuși, cum ar fi uracilul și acidul barbituric, prezintă sensibilitate față de reactanții electrofili. Pirimidina și în special derivații săi alchilați sunt sensibili față de derivații nucleofili. Un exemplu îl constituie aplicarea reacției Cicibabin la 4-metilpirimidină. 7
Substituenţii din poziția 2,4 și 6 sunt mai reactivi față de cei din poziția 5. Așa spre exemplu înlocuirea clorului din pozițiile 2,4 și 6 prin substituenţi nucleofili permite introducerea în aceste poziții a unor grupări ca: alcooxi, amino, mercapto, etc. I.2.6. Uracilul (2,4-dihidroxipirimidina) Metode de preparare: Condensarea ureei cu esterul formilacetic (vezi sinteza pirimidinei). Degradarea offmann a diamidei acidului maleic. Uracilul este o componentă importantă a acizilor nucleici (vezi acizi nucleici). Uracilul poate prezenta mai multe forme tautomere de tipul lactam-lactimică reprezentate prin formulele I-IV: 8
Uracilul este un compus cristalin incolor, solubil în apă și solvenți organici. Un derivat al uracilului este timina, componentă a acizilor nucleici (vezi acizi nucleici). I.2.7. Citozina (2-hidroxi-4-aminopirimidina) Se prepară prin condensarea S-etil-izotioureei cu ester formilacetic sodat (vezi sinteza pirimidinei). Este un produs solid, solubil în solvenți organici, constituie o componentă a acizilor nucleici. Prin tratare cu acid azotos citozina se transformă în uracil. 2 t C - 2-2 citozina izonitrozocitozina uracil I.2.8. Acid barbituric (2,4,6-trihidroxipirimidina) Se prepară prin condensarea ureei cu ester malonic în soluție etanolică și în prezența etoxidului de sodiu (vezi sinteza pirimidinei). Poate prezenta două forme tautomere: 9
Este un produs solid, incolor, insolubil în apă rece, solubil în apă caldă. Acidul barbituric se pretează la substituții electrofile, substituentul intră întotdeauna în poziția 5. Prin halogenare cu brom se obține acidul 5,5-dibromobarbituric. Cu acidul azotos se formează acidul 5-izonitrozobarbituric. Cu acid azotic fumans se transformă în acid 5-nitrobarbituric. Cu sărurile de diazoniu formează 5-azoderivații corespunzători. Cu aldehide alifatice conduce la 5-alchiliden derivați substituiți. C R - 2 R C derivati 5-alchiliden substituiti 10
Unii derivați 5,5-disubstituiți ai acidului barbituric sunt medicamente cu acțiune hipnotică și sedativă. Aceștia se obțin prin condensarea ureei cu ester malonic disubstituit în prealabil cu grupe alchil, aril, cicloalchil, etc. Dacă se folosește în reacție esterul acidului etil-fenilmalonic se formează acidul 5-etil-5- fenilbarbituric. Prin reducerea fenobarbitalului rezultă ciclobarbital. Aceste medicamente sunt hipnotice, sedative și anticonvulsivante, ele provoacă un somn profund care se instalează la jumătate de oră de la administrare cu o durată de 4-12 ore. I.2.9. Aloxan (tetraceto-hexahidropirimidina) xidarea acidului uric cu acid azotic conduce la aloxan. Se prepară prin condensarea ureei cu ester mezoxalic. 11
În stare anhidră se prezintă sub formă de cristale de culoare galben-verzui, acestea în prezența apei devin incolore. Prin hidrogenare energică trece în acid dialuric. 2[] aloxan acid dialuric Prin reducere blândă (sulfură de amoniu) se formează o combinație moleculară între aloxan și acid dialuric aloxantina. Prin tratarea aloxantinei cu amoniac rezultă murexidul, un produs roșu portocaliu. Reacția se folosește pentru determinarea acidului uric din organism (vezi urine acid uric). I.2.10. Tiamina (Vitamina B 1, aneurina) Se găsește în cantitate mare în tărâța de orez și în drojdia de bere. În concentrație mai mică se găsește în plante verzi și țesuturi animale. Tiamina este o sare cuaternară de tiazoliu cu următoarea formulă: Structura vitaminei B 1 a fost determinată prin încălzire cu sulfit acid de sodiu care scindează molecula în acid sulfonic al 2,5-dimetil-4-aminopirimidinei (I) și 4-metil-5-hidroxietiltiazol (II). 12
Vitamina B 1 este un precursor important pentru obținerea în organism a coenzimei denumită cocarboxilază. Aceasta reprezintă esterul tiaminei cu acidul pirofosforic la gruparea de alcool primar Cocarboxilaza intervine în decarboxilarea acidului piruvic din organism. Lipsa vitaminei B 1 din hrană duce la acumularea de acid piruvic și la apariția bolii beri-beri (colorează tegumentele în galben și în special ochii). Această boală se întâlnește frecvent la populația din Asia rientală care se hrănește preponderent cu orez decorticat. I.2.11.Chinazolina (benzo-(d)pirimidina) Se prepară pornind de la -formil-o-nitrobenzilamină astfel: Este un produs solid, solubil în solvenți organici, are caracter bazic și formează săruri cuaternare cu halogenurile de alchil. 13