Mielomul multiplu: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire P. Moreau 1, J. San Miguel 2, H. Ludwig 3, H. Schouten

Mielomul multiplu: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire P. Moreau 1, J. San Miguel 2, H. Ludwig 3, H. Schouten 4, M. Mohty 5,6,7, M. Dimopoulos 8 și M. Dreyling 9, din partea Grupului de lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice* 1 Departmentul de Hematologie, University Hospital, Nantes, Franţa; 2 Servicio de Hematología, Universitario de Salamanca, Salamanca, Spania; 3 Wilhelminenspital Medizinische Abteilung, Zentrum fur Onkologie und Haematologie, Vienna, Austria; 4 Departamentul de Hematologie, Maastricht University Medical Centre, Maastricht,Olanda; 5 Service d Hématologie Clinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint Antoine, APHP; Paris; 6 Universite Pierre et Marie Curie, Paris; 7 INSERM, UMRs 938, Paris, Franţa; 8 Departamentul de Oncologie, Alexandra Hospital, Atena, Grecia; 9 Departmenul de Medicină III, University of Munich, Munchen, Germania. Acest ghid de practică clinică este recunoscut de către Societatea Japoneză de Oncologie Medicală Incidenţă şi epidemiologie Mielomul multiplu (MM) reprezintă 1% din totalitatea cancerelor şi aproximativ 10% dintre toate afecţiunile hematologice maligne. Incidenţa sa în Europa este de 4,5-6,0/100 000/an, vârsta medie la momentul stabilirii diagnosticului fiind cuprinsă între 65 şi 70 de ani; mortalitatea este de 4,1/100 000/an. Aproape toţi pacienţii cu MM evoluează de la un stadiu premalign asimptomatic denumit gamapatie monoclonală cu semnificaţie neprecizată (MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance). Progresia de la MGUS către MM are un ritm de 1% pe an. La unii pacienţi poate fi identificat un stadiu asimptomatic intermediar, mai avansat dar totuşi premalign, denumit mielom malign indolent (latent) (MML). Progresia de la MML la mielom are un ritm de 10% pe an în primii 5 ani de la stabilirea diagnosticului, de 3% pe an în următorii 5 ani şi apoi de 1,5% pe an [1]. *Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail: clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: August 2003, ultima actualizare în iulie 2013. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v155- v157. Diagnosticare Diagnosticarea MM trebuie să se bazeze pe următoarele teste: Detecţia şi evaluarea componentei monoclonale (M-) cu ajutorul electroforezei proteinelor serice şi/sau urinare (concentrat din urina colectată în 24 ore); cuantificarea prin metodă nefelometrică a imunoglobulinelor IgG, IgA şi IgM; caracterizarea lanţurilor grele şi uşoare prin imunofixare; măsurarea lanţurilor uşoare libere serice (FLC, free light chains). Evaluarea infiltrării cu plasmocite a măduvei osoase (MO): Puncţia-aspiraţie medulară şi/sau biopsiile medulare reprezintă variantele standard folosite pentru evaluarea numărului şi caracteristicilor plasmocitelor. În plus, proba prelevată de la nivel medular trebuie folosită pentru teste citogenetice/de hibridizare cu fluorescenţă in situ (FISH), putând fi utilă şi pentru investigaţii moleculare şi de imunofenotipare. Evaluarea leziunilor litice osoase: este necesară radiografierea întregului sistem osos, inclusiv a coloanei vertebrale, pelvisului, craniului, humerusului şi femurului bilateral. Pentru evaluarea regiunilor osoase simptomatice pot fi necesare examinări prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) sau tomografii computerizate, chiar dacă radiografiile sistemului osos sunt negative, în cazul în care pacientul prezintă simptome ce sugerează leziuni osoase. În plus, RMN P. Moreau 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014. Acest articol este o traducere a articolului Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 00: 1 5, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt297

Moreau et al. 2 Tabelul 1. Criteriile de diagnostic folosite pentru afecţiunile plasmocitare Afecţiunea Gamapatie monoclonală cu semnificaţie neprecizată (MGUS) Mielom multiplu latent (numit şi mielom multiplu asimptomatic) Mielom multiplu Stadiu I II III Definiţia bolii Trebuie îndeplinite toate cele trei criterii: - Proteine monoclonale serice < 3 g/dl - Plasmocite clonale în MO < 10%, şi - Absenţa leziunilor organelor ţintă, de exemplu hipercalcemie, insuficienţă renală, anemie şi leziuni osoase (CRAB), care să poată fi atribuite tulburării proliferative a plasmocitelor Ambele criterii trebuie îndeplinite: - Proteine serice monoclonale (IgG sau IgA) 3 g/dl şi/sau plasmocite clonale în MO 10%, şi - Absenţa leziunilor organelor ţintă, de exemplu hipercalcemie, insuficienţă renală, anemie şi leziuni osoase (CRAB), care să poată fi atribuite tulburării proliferative a plasmocitelor Toate criteriile trebuie îndeplinite: - Plasmocite clonale în MO 10% sau plasmocitom identificat prin biopsie, şi - Prezenţa leziunilor organelor ţintă care pot fi atribuite tulburării proliferative a plasmocitelor, reprezentate de Hipercalcemie: calciu seric > 11,5 mg/dl sau Insuficienţă renală: creatinină serică 1,73 μmol/l (sau > 2 mg/dl) sau clearance estimat al creatininei < 40 ml/min Anemie: normocromă, normocitară, cu o valoare a hemoglobinei cu 2 g/dl sub limita inferioară a valorilor normale sau o valoare a hemoglobinei < 10 g/dl Leziuni osoase: leziuni litice, osteopenie severă sau fracturi patologice Tabelul 2. Sistemul internațional de stadializare Criterii β 2 M serică < 3,5 mg/l si albumina serică 3,5 g/dl Valori care nu pot fi incluse în stadiile I sau III a β 2 M serică 5,5 mg/l a Există două posibilităţi pentru stadiul II: β2 microglobulina serică < 3,5 mg/l, dar albumina serică < 3,5 g/dl, sau nivelul β2 microglobulinei serice între 3,5 5,5 mg/l, indiferent de valorile albuminei serice. Greipp PR, San Miguel J, Durie BGM et al. International Staging Systems for Multiple Myeloma. J Clin Oncol 2005; 23:3412-3420. Reprodus cu permisiune. @2005 American Society of Clinical Oncology. Toate drepturile rezervate. furnizează detalii superioare şi este recomandat în toate cazurile în care se suspicionează o compresie medulară. Tomografia cu emisie de pozitroni cu fluorodezoxiglucoză este în prezent în curs de evaluare, dar nu se recomandă utilizarea sistematică a acesteia; Hemoleucograma completă, însoţită de nivelurile diferenţiale ale creatininei serice şi calciului. Aceste teste permit diagnosticul diferenţial dintre MM simptomatic, MML şi MGUS (Tabelul 1). Pentru diagnosticarea MM simptomatic sunt necesare: O examinare a MO cu 10% plasmocite clonale sau prezenţa unui plasmocitom demonstrată prin biopsie; şi Demonstrarea leziunilor de la nivelul organelor ţintă, aşa-numitele criterii CRAB (hipercalcemie, insuficienţă renală, anemie sau leziuni osoase) care sunt considerate a fi induse de afectarea subiacentă a celulelor plasmocitare (Tabelul 1). Stadializare şi evaluarea riscului Evoluţia MM este extrem de variabilă, iar heterogenitatea clinică a acestuia este remarcabilă. Multe studii au identificat factori de prognostic care pot anticipa acest caracter heterogen din perspectiva supravieţuirii: nivelurile serice ale β2-microglobulinei, albuminei, proteinei C reactive şi lactatdehidrogenazei. Sistemul Internaţional de Stadializare (ISS, International Staging System), o clasificare în trei stadii importantă şi reproductibilă (Tabelul 3), se bazează pe asocierea dintre nivelurile serice de β2-microglobulină şi albumină. Stadiul 3 ISS are evoluţia cea mai gravă [2]. Caracteristicile citogenetice, evaluate prin FISH, reprezintă un factor foarte important de prognostic. Două anomalii genetice recurente, t(4;14) şi deleţia(17p), sunt asociate cu o evoluţie mai gravă. În plus, anomaliile cromozomului 1 şi t(14;16) reprezintă factori de prognostic negativ. Recent, s-a demonstrat că asocierea dintre t(4;14), del(17p) şi stadiul ISS poate îmbunătăţi evaluările prognostice reflectate prin supravieţuirea fără progresia bolii (PFS, progression free survival) şi supravieţuirea generală (OS, overall survival) [3]. Stabilirea profilului de expresie genică poate separa pacienţii cu boală cu risc standard de cei cu boală cu risc înalt, dar această metodă nu este încă folosită în practica clinică curentă. Tratamentul de primă intenţie Mielomul asimptomatic În prezent, nu se recomandă un tratament imediat la pacienţii cu mielom latent. Mielomul simptomatic (Figura 1) Se recomandă iniţierea tratamentului la toţi pacienţii cu mielom activ care îndeplinesc criteriile CRAB (hipercalcemie > 11,0 mg/dl, creatinină > 2,0 mg/ml, anemie cu Hb < 10 g/dl sau leziuni osoase active) şi la cei care prezintă simptome cauzate de boala subiacentă.

3 Mielomul multiplu: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire Eligibil pentru transplantul autolog cu celule stem (ASCT) Da Inducţie: regim cu trei medicamente VTD VCD PAD RVD 200 mg/m 2 Melfalan, urmat de ASCT Nu Prima opţiune: MPT sau VMP A doua opţiune: Bendamustină-Prednison Alte opţiuni: CTD, MP Figura 1. Tratamentul de linia întâi al mielomului multiplu simptomatic în afara studiilor clinice. MPT, melfalan, prednison, talidomidă; VMP, bortezomib, melfalan, prednison; CTD, ciclofosfamidă, talidomidă, dexametazonă; MP, melfalan, prednison; VTD, bortezomib, talidomidă, dexametazonă; VCD, bortezomib, ciclofosfamidă, dexametazonă; PAD, bortezomib, doxorubicină, dexametazonă; RVD, lenalidomidă, bortezomib, dexametazonă. Pacienţi vârstnici (în absenţa transplantului). În Europa, standardul terapeutic este reprezentat de combinaţii între melfalan şi prednison (MP) administrate pe cale orală plus agenţi noi. Următoarele două opţiuni sunt recomandate pe baza datelor obţinute din studii randomizate de fază III [I, A]: melfalan/prednison/talidomidă (MPT) [4] sau bortezomib/ melfalan/prednison (VMP) [5]; atât MPT, cât şi VMP sunt aprobate pentru această indicaţie de către Agenţia Europeană a Medicamentului (EMA, European Medicines Agency). Bendamustină plus prednison constituie un alt regim aprobat de către EMA pentru pacienţii care prezintă neuropatie clinică la momentul stabilirii diagnosticului, care contraindică utilizarea talidomidei în cadrul regimului MPT sau a bortezomib în cadrul regimului VMP [6]. Combinaţia dintre melfalan/prednison/lenalidomidă (MPR) a fost comparată cu MP într-un studiu randomizat prospectiv, dar nu şi-a demonstrat superioritatea faţă de dubla combinaţie în cazul unui număr fix de cicluri [7]. Această combinaţie triplă nu este aprobată şi nu poate fi considerată un standard terapeutic. De asemenea, combinaţia dintre ciclofosfamidă/ talidomidă/dexametazonă (CTD) a fost comparată cu MP şi s-a dovedit a fi superioară în privința ratelor de răspuns, dar nu a oferit o prelungire clară a supravieţuirii comparativ cu MP [8]. Lenalidomida asociată cu doze mici de dexametazonă, folosită pe scară largă în centrele din SUA, oferă răspunsuri terapeutice importante şi creşte OS [9], dar nu este aprobată în Europa. Acest regim este comparat în prezent cu MPT în cadrul unui studiu randomizat de fază III de mari dimensiuni. Pacienţi tineri (<65 ani sau pacienţi cu stare clinică bună). Pentru pacienţii cu stare generală bună (de exemplu, pacienţi fără alte afecţiuni), tratamentul standard este reprezentat de inducţie urmată de tratament cu doze mari şi transplant autolog de celule stem (ASCT, autologous stem cell transplantation) (II, B) [10,11]. Ratele de răspuns la terapia de inducţie au fost crescute semnificativ prin utilizarea combinaţiilor care includ agenţi noi. Combinaţia dintre bortezomib-dexametazonă, superioară regimului clasic VAD (vincristină, adriamicină şi doze mari de dexametazonă) [II, B] [12], a devenit baza terapiei de inducţie administrate înainte de ASCT. Adăugarea unui al treilea agent la bortezomib-dexametazonă, de exemplu adăugarea talidomidei (VTD), a doxorubicinei (DVD sau PAD), a lenalidomidei (RVD) sau a ciclofosfamidei (VCD), a asigurat creşterea ratelor de răspuns în studiile de fază II [13]. Trei studii prospective au demonstrat deja că VTD este superior faţă de TD sau bortezomib-dexametazonă [14-16]. Nu sunt disponibile date pentru evaluarea superiorităţii uneia dintre combinaţii (VTD, RVD, VCD, PAD etc.) faţă de celelalte. Folosind ratele de răspuns, calitatea răspunsului şi PFS ca markeri surogat pentru evoluţia clinică, combinaţiile alcătuite din trei medicamente care includ cel puţin bortezomib şi dexametazonă, reprezintă în prezent terapia standard înainte de ASCT. Se recomandă administrarea a trei sau patru cicluri înainte de recoltarea celulelor stem. Tratamentul cu melfalan (200 mg/m 2 i.v.) reprezintă regimul standard de pregătire înaintea ASCT [II, B] [17]. Celulele progenitoare din sângele periferic constituie sursa preferată de celule stem, în locul celor de la nivelul măduvei osoase [III, B]. ASCT în tandem a fost evaluat înaintea epocii noilor agenţi. Beneficiile ASCT în tandem au fost observate la pacienţii care nu au obţinut răspunsuri parţiale foarte bune după primul ASCT [18]. Într-un studiu recent desfăşurat în

Moreau et al. 4 Tabelul 3. Criterii de răspuns Subcategoria de răspuns Criterii de răspuns CR molecular CR plus ASO-PCR negativă, sensibilitate 10-5 CR imunofenotipic CR strict plus Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori) CR strict (scr) CR conform definiţiei de mai jos plus Raport normal al FLC şi Absenţa PC clonale, evaluată prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2-4 culori CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser şi urină şi Dispariţia oricăror plasmocitoame de la nivelul ţesuturilor moi şi 5% PC în MO VGPR Proteină M decelabilă prin imunofixare în ser şi urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de proteină M plus proteină M urinară < 100 mg/24 ore PR Reducere 50% a proteinei M serice şi reducerea proteinei M urinare din 24 de ore cu 90% sau până la < 200 mg în 24 de ore Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile, este necesară o reducere 50% a diferenţei dintre nivelurile FLC implicate şi cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile, iar testul lanţurilor uşoare libere este nedecelabil, o reducere 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul iniţial al PC din MO a fost 30% Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul ţesuturilor moi, dacă acestea au fost iniţial prezente PC, plasmocite; MO, măduvă osoasă; CR, răspuns complet; VGPR, răspuns parţial foarte bun; PR, răspuns parţial; ASO-PCR, reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC, lanţuri uşoare libere. Reprodus cu permisiunea American Society of Hematology după Rajkumar SV, Harousseau JL, Durie B et al. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood May 5, 2011; 117:4691-4695; permisiunea a fost obţinută prin intermediul Copyright Clearance Center, Inc. Tabelul 4. Niveluri de evidenţă şi grade de recomandare (adaptat după sistemul de gradare al Infectious Disease Society of America- United States Public Health Service a ) Niveluri de evidenţă I Dovezi din cel puţin un studiu clinic de mari dimensiuni, randomizat şi controlat, efectuat cu o metodologie bună (risc redus de erori sistematice) sau meta-analize ale unor studii clinice randomizate, desfăşurate în condiţii bune, fără heterogenitate II Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate ample pentru care există suspiciuni de erori sistematice (calitate metodologică mai redusă) sau meta-analize ale unor astfel de studii, cu heterogenitate demonstrată III Studii prospective de cohortă IV Studii retrospective de cohortă sau studii de tip caz-control V Studii fără un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experţilor Grade de recomandare A B C D E Dovezi puternice care susţin eficacitatea şi un beneficiu clinic substanţial, recomandare fermă Dovezi puternice sau moderate care susţin eficacitatea, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacităţii sau beneficiile nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (reacţii adverse, costuri etc.), opţional Dovezi moderate împotriva eficacităţii sau în favoarea unor rezultate adverse, în general nerecomandat Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau în favoarea rezultatelor adverse, niciodată recomandat a Dykewicy CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33:139-144. Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America. Olanda şi Germania (studiul Hovon 65-GMMG HD4), după un tratament de inducţie şi menţinere cu bortezomib, OS a fost mai bună în grupul GMMG, unde s-au efectuat ASCT în tandem, faţă de grupul HOVON (cu ASCT unic) [19]. Totuşi, studiul nu a avut puterea statistică de a compara tratamentul unic cu doze mari de melfalan cu tratamentul dublu cu acelaşi agent. Studiile aflate în curs de desfăşurare în Europa şi SUA care compară prospectiv ASCT unic cu ASCT în tandem în epoca agenţilor noi vor oferi răspunsuri la această întrebare importantă. Transplantul alogenic cu celule stem trebuie efectuat numai în cadrul unui studiu clinic şi numai la pacienţii cu răspuns terapeutic bun înaintea transplantului.

5 Mielomul multiplu: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire Consolidare Tratamentul bolii recidivate şi refractare Până în prezent, în epoca terapiei de inducţie bazată pe agenţi noi, nu există încă suficiente dovezi pentru folosirea sistematică a terapiei de consolidare. Impactul consolidării va fi clarificat în cadrul studiilor clinice aflate în desfăşurare. Menţinere Trei studii clinice randomizate, efectuate la pacienţii vârstnici după terapia de inducţie, au evaluat beneficiile în privința OS ale terapiei de menţinere reprezentate de medicamente imunomodulatoare (MIM) sau bortezomib: MP versus MPR versus MPR-R [7], bortezomib-melfalanprednison-talidomidă/bortezomib-talidomidă versus VMP [20], VMP versus VTP urmat de bortezomib-prednison (VP) sau terapie de menţinere cu VP [21]. Din cauza design-ului studiilor clinice, prelungirea OS nu a fost bine demonstrată. Aceste medicamente nu sunt aprobate de către EMA. Prin urmare, terapia de menţinere sistematică nu este recomandată la pacienţii vârstnici. La pacienţii tineri care au fost supuşi unui ASCT, studii randomizate de fază III au demonstrat că terapia de menţinere cu MIM (talidomidă sau lenalidomidă) prelungeşte PFS [I, A] [22, 23], dar prelungirea OS este încă neclară. În plus, terapia de menţinere cu bortezomib este în curs de evaluare [19]. Aceşti trei agenţi nu sunt aprobaţi pentru această indicaţie; prin urmare, terapia sistematică de menţinere nu este recomandată. Evaluarea răspunsului Definiţia răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabelul 3) [24]. Calitatea şi profunzimea răspunsurilor terapeutice s-au îmbunătăţit în ultimii 5 ani în contextul terapiilor bazate pe agenţii noi, permiţând introducerea unor noi grade de răspuns (răspuns complet strict, scr; răspuns complet imunofenotipic şi răspuns complet molecular) în definiţia răpunsului complet convenţional. Există o relaţie statistică între obţinerea CR şi a PFS sau a OS. Monitorizare Hemograma completă, electroforeza serică şi urinară şi/sau determinarea FLC serice, a creatininei şi calcemiei trebuie efectuate o dată la fiecare 2-3 luni (în afara unui studiu clinic) [1]. În prezenţa durerii osoase, se recomandă efectuarea radiografiilor osoase, a examinărilor RMN sau CT pentru identificarea unor noi leziuni osoase [1]. Alegerea terapiei în cazul recidivelor depinde de mai mulţi parametri, cum ar fi vârsta, scorul de performanţă, afecţiunile concomitente, tipul, eficacitatea şi tolerabilitatea tratamentului anterior, numărul de linii terapeutice anterioare, opţiunile terapeutice rămase disponibile şi intervalul scurs de la ultimul tratament. EMA a aprobat lenalidomida în asociere cu dexametazonă [25-26] şi bortezomib în monoterapie [27] sau în asociere cu doxorubicina pegilată [28]. Totuşi, bortezomib este utilizat mai ales în asociere cu dexametazonă în cazurile recidivate. Talidomida şi bendamustina sunt medicamente eficace, folosite adesea, dar nu sunt aprobate [29]. Combinaţiile triple şi-au demonstrat eficacitatea în studiile clinice de fază II, dar un singur studiu clinic randomizat a demonstrat superioritatea VTD faţă de TD în privinţa PFS la pacienţii cu recidive după ASCT [30]. La pacienţii tineri poate fi avut în vedere un al doilea ASCT, dacă pacientul a răspuns bine la transplantul precedent şi a avut o supravieţuire fără progresie de peste 24 de luni [31]. În cazul recidivelor, transplantul alogenic cu celule stem trebuie efectuat numai în cadrul unui studiu clinic. Atunci când este posibil, pacienţilor trebuie să li se ofere varianta de a participa la studii clinice. Pomalidomida [29], al treilea medicament imunomodulator din clasa sa, şi carfilzomib [29], al doilea inhibitor de proteazom din clasa sa, ambele aprobate în SUA, nu sunt încă disponibile în Europa în afara studiilor clinice. Alte medicamente sau clase de medicamente, de tipul inhibitorilor histon-dezacetilazei sau al anticorpilor monoclonali, sunt în prezent în curs de dezvoltare [29]. Medicina personalizată În anul 2013, pentru elaborarea unei strategii adaptate riscurilor, nu sunt folosiţi de rutină factorii de prognostic sau un sistem de stadializare, inclusiv caracteristicile citogenetice sau de expresie genică din ISS. În cazul acestei afecţiuni, sunt necesare cercetări suplimentare pentru identificarea markerilor moleculari care ar putea determina progrese ale medicinei personalizate. Notă Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare au fost folosite în conformitate cu sistemul prezentat în Tabelul 4. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate abordări standard justificate folosite în practica clinică de către experţi şi corpul profesoral ESMO. Conflicte de interes Prof. Moreau a raportat calitatea de membru în comisii consultative la Janssen, Millennium, Onyx, Celgene;

Moreau et al. 6 onorarii de prezentare din partea Janssen, Celgene, Mundipharma. Prof. San Miguel a raportat calitatea de membru în comisii consultative la Millennium, Janssen, Celgene şi Onyx. Prof. Mohty a raportat suport pentru cercetare şi onorarii de prezentare din partea Celgene şi Janssen, ale căror produse sunt discutate în această lucrare. Prof. Ludwig a raportat onorarii pentru purtător de cuvânt din partea Celgene, Mundipharma, Janssen; burse de cercetare din partea Mundipharma, Janssen. Dr Dimopoulos a raportat onorarii din partea Celgene, OrthoBiotech, Onyx. Prof. Dreyling a raportat calitatea de membru în comisii consultative ştiinţifice la Celgene, Janssen, Pfizer, Roche; onorarii de prezentare din partea Celgene, Janssen, Pfizer, Roche; finanţarea unor cercetări ale instituţiei din partea Celgene, Janssen, Mundipharma, Pfizer, Roche. Prof. Schouten a declarat absența unui conflict potenţial de interes. Bibliografie 1. Kyle RA, Rajkumar SV. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma. Leukemia 2009; 23: 3 9. 2. Greipp PR, San Miguel J, Durie BGM et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 3412 3420. 3. Avet-Loiseau H, Durie BGM, Cavo M et al. Combining fluorescent in situ hybridization data with ISS staging improves risk assessment in myeloma: an International Myeloma Working Group collaborative project. Leukemia 2013; 27: 711 717. 4. Fayers PM, Palumbo A, Hulin C et al. Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma: meta-analysis of 1685 individual patient data from 6 randomized clinical trials. Blood 2011; 118: 1239 1247. 5. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008; 359: 906 917. 6. Pönisch W, Mitrou PS, Merkle K et al. Treatment of bendamustine and prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma results in superior complete response rate, prolonged time to treatment failure and improved quality of life compared to treatment with melphalan and prednisone a randomized phase III study of the East German Study Group of Hematology and Oncology (OSHO). J Cancer Res Clin Oncol 2006; 132: 205 212. 7. Palumbo A, Hajek R, Delforge M et al. Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. N Engl J Med 2012; 366: 1759 1769. 8. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM et al. Cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone (CTD) as initial therapy for patients with multiple myeloma unsuitable for autologous transplantation. Blood 2011; 118: 1231 1238. 9. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS et al. Lenalidomide plus highdose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010; 11: 29 37. 10. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Français du Myélome. N Engl J Med 1996; 335: 91 97. 11. Child JA, Morgan GJ, Davies FE et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 348: 1875 1883. 12. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 4621 4629. 13. Moreau P, Avet-Loiseau H, Harousseau JL, Attal M. Current trends in autologous stem-cell transplantation for myeloma in the era of novel therapies. J Clin Oncol 2011; 29: 1898 1906. 14. Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F et al. Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a randomised phase 3 study. Lancet 2010; 376: 2075 2085. 15. Moreau P, Avet-Loiseau H, Facon T et al. Bortezomib plus dexamethasone versus reduced-dose bortezomib, thalidomide plus dexamethasone as induction treatment before autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2011; 118: 5752 5758. 16. Rosiñol L, Oriol A, Teruel AI et al. Superiority of bortezomib, thalidomide, and dexamethasone (VTD) as induction pretransplantation therapy in multiple myeloma: a randomized phase 3 PETHEMA/GEM study. Blood 2012; 120: 1589 1596. 17. Moreau P, Facon T, Attal M et al. Comparison of 200 mg/m2 melphalan and 8Gy total body irradiation plus 140 mg/m2 melphalan as conditioning regimens for peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma :final analysis of the Intergroupe Francophone du Myélome 9502 randomized trial. Blood 2002; 99: 731 735. 18. Attal M, Harousseau JL, Facon T et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 349: 2495 2502. 19. Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, van der Holt B et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GM- MG-HD4 trial. J Clin Oncol 2012; 30: 2946 2955. 20. Palumbo A, Bringhen S, Rossi D et al. Overall survival benefit for Bortezomib- Melphalan-Prednisone-Thalidomide followed by maintenance with bortezomibthalidomide (VMPT-VT) versus Bortezomib-Melphalan-Prednisone (VMP) in newly diagnosed multiple myeloma patients. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012; 120: 200. 21. Mateos MV, Oriol A, Martinez-Lopez J et al. Maintenance therapy with bortezomib plus thalidomide or bortezomib plus prednisone in elderly multiple myeloma patients included in the GEM2005MAS65 trial. Blood 2012; 120: 2581 2588. 22. Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G et al. Lenalidomide maintenance after stemcell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012; 366: 1782 1791. 23. McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC et al. Lenalidomide after stemcell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012; 366: 1770 1781. 24. Rajkumar SV, Harousseau JL, Durie B et al. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood 2011; 117: 4691 4695. 25. Weber DM, Chen C, Niesvizky R et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007; 357: 2133 2142. 26. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007; 357: 2123 2132. 27. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MWet al. Bortezomib or highdose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005; 352: 2487 2498. 28. Orlowski RZ, Nagler A, Sonneveld P et al. Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination therapy improves time to progression. J Clin Oncol 2007; 25: 3892 3901. 29. Moreau P. The future of therapy for relapsed/refractory multiple myeloma: emerging agents and novel treatment strategies. Semin Hematol 2012; 49(Suppl1): S33 S46. 30. Garderet L, Iacobelli S, Moreau P et al. Superiority of the triple combination of bortezomib-thalidomide-dexamethasone over the dual combination of thalidomidedexamethasone in patients with multiple myeloma progressing or relapsing after autologous transplantation: the MMVAR/ IFM 2005-04 Randomized Phase III Trial from the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2012; 30: 2475 2482. 31. Lemieux E, Hulin C, Caillot D et al. Autologous stem cell transplantation: an effective salvage therapy in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2013; 19: 445 449