Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma): Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament și monitorizar

Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma): Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament și monitorizare Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up H. Tilly 1, M. Gomes da Silva 2, U. Vitolo 3, A. Jack 4, M. Meignan 5, A. Lopez-Guillermo 6, J. Walewski 7, M. André 8, P. W. Johnson 9, M. Pfreundschuh 10 și M. Ladetto 11, din partea Comitetului Ghidurilor ESMO* 1 Centre Henri-Becquerel, Université de Rouen, Rouen, Franța; 2 Portuguese Institute of Oncology, Lisabona, Portugalia; 3 A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino, Torino, Italia; 4 St James s University Hospital, Leeds, Marea Britanie; 5 Henri Mondor University Hospital, Créteil, Franța; 6 Hospital Clinic, Barcelona, Spania; 7 Maria Sklodowska-Curie Memorial Institute and Oncology Centre, Varșovia, Polonia; 8 CHU Dinant-Godinne, UCL Namur, Yvoir, Belgia; 9 Cancer Research UK, University of Southampton, Southampton, Marea Britanie; 10 Innere Medizin I, Universität des Saarlandes, Hamburg, Germania; 11 Divisione di Ematologia, Azienda Ospedaliera Santi Antonio e Biagio e Cesare Arrigo, Alessandria, Italia incidență și epidemiologie Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) reprezintă 30% 58% dintre seriile de cazuri de limfom non-hodgkin. Incidenţa brută în Europa este de 3,8/100 000/an [1]. Incidenţa crește odată cu înaintarea în vârstă și variază considerabil în întreaga Europă. Un istoric familial de limfom, boli autoimune, infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV), seropozitivitate pentru virusul he patic C (HCV), o masă corporală crescută la adulții tineri și unele expuneri profesionale au fost identificate ca factori de risc pentru DLBCL [2]. În ultimii ani, au existat îmbunătăţiri importante în ceea ce privește supravieţuirea pacienților cu DLBCL în toate regiunile europene [3]. diagnosticare și aspect anatomopatologic/biologie moleculară Diagnosticul DLBCL trebuie să se efectueze într-un laborator de referință de hematopatologie cu expertiză în interpretarea morfologică și facilităţi pentru a efectua întreaga gamă de investigații fenotipice și moleculare [V, A]. Biopsia chirurgicală excizională rămâne metoda optimă de diagnostic [V, A]. Acest lucru permite evaluarea arhitecturii ganglionare și furnizează materiale adecvate pentru studii fenotipice și moleculare. În mod ideal, biopsia trebuie trimisă nefixată la laborator pentru a permite efectuarea studiilor de citometrie în flux și extragerea ADN-ului și ARN-ului de calitate. Biopsiile cu ac gros și biopsiile endoscopice trebuie să fie rezervate pacienților pentru care o abordare chirurgicală este imposibilă sau ar implica riscuri excesive [IV, B]. Aspirația cu ac fin nu trebuie să fie utilizată ca test diagnostic unic pentru DLBCL [V, E]. Un diagnostic morfologic al DLBCL trebuie să fie confirmat în toate cazurile prin intermediul investigațiilor imunofenotipice, fie imunohistochimie (IHC), fie citometrie în flux, sau printr-o combinație a ambelor tehnici [V, A]. Seturile de teste utilizate trebuie să fie concepute astfel încât să poată confirma apartenența celulelor la linia B și trebuie să fie suficient de cuprinzătoare pentru a evidenția posibile forme variante cum ar fi limfomul imunoblastic [4], limfomul mediastinal primar cu celule B (PMBCL, primary mediastinal B cell lymphoma), limfom cu celule B mari bogat în celule T/histiocite, DLBCL primar cutanat,,leg-type (tip picior) sau DLBCL EBV-pozitiv * Adresă de corespondenţ ă : ESMO Guidelines Committee, ESMO Head Offi ce, Via L.Taddei 4,Ch-6962, Viganello-Lugano, Elveția. E-mail: clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Comitetul Ghidurilor ESMO: Februarie 2002, ultima actualizare August 2015. Această publicaţie înlocuiește versiunea publicată anterior Ann Oncol 2012; 23 (Suppl. 7): vii78 vii82. The Author 2015. Publicat de Oxford University Press în numele European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm contactați: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, Suppl. 1, 2017. Acest articol este o traducere a articolului Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 26 (Supliment 5): v116 v125, 2015. doi:10.1093/annonc/mdv304. 27

Limfomul difuz cu celule B mari: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament și monitorizare la pacienții vârstnici. De asemenea, acestea trebuie să poată diferenția și diagnosticele alternative care pot fi dificil de stabilit numai pe baza aspectului morfologic și care au consecințe clinice importante, ca limfomul plasmablastic sau implicarea țesuturilor moi din mielom, limfomul Burkitt, limfomul neclasificabil cu celulă B cu caracteristici intermediare între limfomul difuz cu celule mari și limfomul Burkitt, limfomul blastic cu celule de manta și unele cazuri de limfom Hodgkin. O sugestie pentru setul de teste imunohistochimice ar include CD20, CD79a, BCL6, CD10, MYC, BCL2, Ki67, IRF4, CyclinD1, CD5 și CD23. Colorația EBER-1 poate fi utilizată pentru a identifica subtipul DLBCL cu status pozitiv pentru virusul Epstein Barr la populația vârstnică. Raportul histologic trebuie să precizeze diagnosticul conform clasificării actuale a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii [5]. În cazul în care nivelul de încredere în diagnostic este redus, de exemplu, din cauza disponibilității unui singur eșantion mic obținut prin biopsie sau în cazurile în care populația neoplazică prezumptivă prezintă un fenotip normal la analiza IHC, trebuie să fie luată în considerare demonstrarea monoclonalității celulei B prin intermediul unei metode bazate pe reacția de polimerizare în lanț [IV, C] [6]. Fenotipul celulei de origine determinat prin profilul expresiei genelor reprezintă de asemenea un factor de prognostic major în DLBCL [7 9]. Tumorile cu fenotip de centru germinal prezintă o evoluție clinică semnificativ mai bună decât cele cu fenotip de celulă B activată. Natura tipului 3 sau a subgrupurilor neclasificate necesită clarificări ulterioare. Metode mai noi, bazate pe evaluarea unui set limitat de gene, au fost validate în comparație cu expresia genelor standard și sunt utilizate în prezent în cadrul studiilor clinice [9, 10]. Celula de origine poate fi determinată și cu ajutorul IHC, dar datele publicate privind efectul prognostic al tehnicilor imunohistochimice sunt contradictorii și nu este recomandat ca deciziile clinice de rutină să se bazeze pe aceste rezultate [11, 12]. Probleme generale de reproductibilitate pot limita, de asemenea, valoarea IHC ca un biomarker prognostic [13]. Prezența rearanjărilor MYC în combinație cu rearanjările BCL2 și, posibil, alte anomalii genetice au fost descrise ca o entitate specială (limfomul double-hit sau triple-hit ). Cu toate acestea, semnificația prognostică a acestor rearanjări rămâne controversată și nu s-a stabilit încă managementul clinic optim [14 16]. Această evaluare este recomandată, ori de câte ori este posibil din punct de vedere tehnic, la pacienții cu boală nou diagnosticată sau recidivată tratați cu intenție curativă, cu ajutorul hibridizării prin fluorescență in situ asupra celulelor aflate în interfază [IV, B]. Expresia imunohistochimică a MYC și/sau BCL2 sau a ambelor (expresie dublă) este doar parțial corelată cu anomaliile genetice, dar expresia concomitentă a MYC și BCL2 este de obicei asociată cu o evoluție nefavorabilă [17 19]. stadializare și evaluarea riscului Sunt necesare examinarea fizică, statusul de performanță (SP) și evaluarea simptomelor B [V, A]. Trebuie efectuate hemoleucograma completă, testele de biochimie serică de rutină, printre care și lactat dehidrogenaza (LDH) și acidul uric, precum și testele de screening pentru virusul imunodeficienţei umane (HIV) și pentru virusul hepatitei B (HBV) (antigen HBs, anticorpi anti-hbs și anti-hbc) și HCV [V, A]. Este recomandată electroforeza proteinelor serice [IV, B]. Pe baza recomandărilor consensuale recente pentru stadializarea și restadializarea limfomului din punct de vedere clinic și Tabelul 1. Clasificarea Ann Arbor Stadiul I II III IV Implicarea unei singure regiuni limfatice (I) sau implicarea localizată a unui singur organ sau a unei singure regiuni extralimfatice (IE) Implicarea a două sau mai multe regiuni limfatice de aceeași parte a diafragmului (II) sau implicarea localizată a unui singur organ sau a unei singure regiuni extralimfatice și a uneia sau mai multor regiuni limfatice de aceeași parte a diafragmului (IIE) Implicarea unor regiuni limfatice aflate de-o parte și de alta a diafragmului. Implicarea difuză sau diseminată a unuia sau mai multor organe extralimfatice cu sau fără implicarea ganglionilor limfatici. Tabelul 2. Indicele internațional de prognostic (International prognostic index, IPI) Indicele internațional de prognostic (International prognostic index, IPI) Factori de risc Categorii de risc Vârsta >60 ani LDH seric > normal Stadiul III IV Statusul de performanță 2 4 Localizări extraganglionare >1 Scăzut 0 1 Scăzut intermediar 2 Înalt intermediar 3 Înalt 4 5 0-1 2 3 4 Estimarea supraviețuirii generale la 3 ani [26-29] (95% IÎ) 91 (89 94) 81 (73 86) 65 (58 73) 59 (49 69) Indicele internațional de prognostic ajustat în funcție de vârstă (Ageadjusted international prognostic index aaipi) la pacienți 60 ani Factori de risc Categorii de risc LDH seric > normal Stadiul III IV Statusul de performanță 2 4 Scăzut Scăzut intermediar Înalt intermediar Înalt LDH, lactat dehidrogenaza; IÎ, interval de încredere. 0 1 2 3 98 (96 100) 92 (87 95) }75 (66 82) 28

Tilly et al. Tabelul 3. Strategiile terapeutice recomandate în limfomul difuz cu celule B mari Pacienți 60 ani Risc IPI scăzut (aaipi=0), fără boală voluminoasă Risc IPI scăzut (aaipi=0) cu boală voluminoasă sau risc IPI scăzut-intermediar (aaipi=1) Risc IPI intermediar-înalt sau risc IPI înalt (aaipi=2,3) R-CHOP21 6 Se ia în considerare profilaxia SNC la pacienţii cu risc de progresie la nivelul SNC Vârstnici >60 ani R-ACVBP și consolidare secvenţială sau R-CHOP21 6 + IF-RT la nivelul maselor tumorale voluminoase R-CHOP21 6-8 sau R-CHOP14 6 plus 8 R Se iau în considerare regimurile mai intensive la pacienții selectați: R-CHOEP14 6 sau R-CHOP sau R-ACVBP plus HDCT cu TACS Sănătoși, 60-80 ani >80 de ani fără disfuncţie cardiacă Cu stare fizică afectată sau fragili sau >60 de ani cu disfuncţie cardiacă R-CHOP21 6-8 (R-CHOP21 6 pentru risc IPI scăzut) sau R-CHOP14 6 plus 8 R Se ia în considerare profilaxia SNC la pacienţii aflaţi la risc Prima recidivă/progresie Eligibili pentru transplant Regimuri de chimioterapie pe bază de săruri de platină (R-DHAP,R-ICE, R-GDP) ca tratament de salvare La pacienţii sensibili la chimioterapie: R- HDCT plus TACS pentru consolidarea remisiunii Se ia în considerare transplantul alogenic la pacienţii cu recidivă după R-HDCT plus TACS sau la pacienţii cu factori de risc la momentul recidivei >2 recidive/progresie Regimuri atenuate: R-miniCHOP21 6 Neeligibili pentru transplant Regimuri pe bază de platină și/sau gemcitabină Studii clinice cu medicamente noi Înlocuirea doxorubicinei cu gemcitabină, etopozid sau doxorubicină lipozomală sau altele: R-C(X)OP21 6 sau îngrijire paliativă Eligibili pentru transplant Transplant alogenic Studii clinice cu medicamente noi Neeligibili pentru transplant Studii clinice cu medicamente noi Îngrijire paliativă IPI, indicele internațional de prognostic; aaipi, IPI ajustat în funcție de vârstă; R, rituximab; CHOP, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison; ACVBP, doxorubicină, vindesină, ciclofosfamidă, bleomicină și prednisolon; IF-RT, radioterapie pe câmpuri limitate; HDCT, chimioterapia cu doze mari; TACS, transplant autolog de celule stem; DHAP, cisplatină, citarabină, dexametazonă; ICE, ifosfamidă, carboplatină, etopozid; GDP, cisplatină, gemcitabină, dexametazonă; SNC, sistem nervos central; CHOEP, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, etopozid, prednisolon; R-C(X)OP, R-CHOP cu înlocuirea doxorubicinei. imagistic dezvoltate de către grupurile de lucru ale conferinței internaționale privind limfoamele maligne (clasificarea Lugano), examinarea prin intermediul tomografiei cu emisie de pozitroni cu fluorodeoxiglucoză (FDG-PET)/tomografie com- puterizată (CT) este recomandată în prezent ca standardul de aur pentru stadializarea pacienților cu DLBCL [V, A] [20, 21]. PET/CT este mai precisă decât CT cu substanță de contrast (CeCT, contrast-enhanced CT), cu sensibilitate crescută pentru 29

Limfomul difuz cu celule B mari: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament și monitorizare pacienţi tineri cu risc înalt și înalt-intermediar (aaipi 2) În prezent nu există un tratament standard pentru acest subgrup și, prin urmare, această populaţie de pacienţi trebuie să fie tratată preferabil în studiile clinice. Cel mai frecvent sunt administrate 6-8 cicluri de chimioterapie cu CHOP în combinaţie cu 8 doze de rituximab la interval de 21 de zile [III, B]. Regimul cu doze reduse de R-CHOP administrat la interval de 14 zile nu a demonstrat avantaje în privinţa supravieţuirii faţă de regimul standard R-CHOP administrat la interval de 21 de zile [I, C] [34]. În acest studiu, R-CHOP 14 nu a demonstrat o evoluţie mai bună într-un anumit subgrup de DLBCL, nici chiar în grupul pacienţilor tineri cu risc crescut, deși studiul nu a avut o putere suficientă penlocalizările ganglionare și extraganglionare; în practică, CeCT este adesea efectuată înainte de PET/CT. În cazul în care nu se întâmplă acest lucru, un CeCT complet cu doze mari în scop diagnostic trebuie să fie efectuat atunci când este necesar, în combinație cu PET/CT și după examinarea PET [V, B]. Întradevăr, CeCT poate fi necesar pentru o mai bună delimitare a limfadenopatiei de la nivelul intestinului, detecția compresiei/ trombozei vaselor centrale/mediastinale, planificarea radioterapiei sau măsurarea mai precisă a localizărilor extraganglionare în cadrul unui studiu clinic. Rezultatele CeCT atunci când este efectuat la momentul inițial determină dacă componenta de CT fără substanță de contrast cu doză scăzută a examinării PET/CT va fi suficientă pentru restadializare. Captarea FDG medulară focală cu sau fără captare difuză crescută este mai sensibilă decât biopsia medulară (BMO) pentru determinarea infiltrării în DLBCL și prezintă specificitate înaltă [22]. Este posibil ca implicarea unui volum mic (<10 20%) și limfomul discordant să nu fie evidențiate prin imagistica PET/CT, dar aceste situații cu rezultate pozitive la BMO și negative la PET-CT reprezintă <10% din cazuri [23]. Astfel, biopsia nu mai este necesară atunci când examinarea PET/CT demonstrează implicarea osoasă sau medulară care indică stadii avansate ale bolii, dar este adecvată în cazurile cu rezultate negative la PET, atunci când aceasta ar putea schimba prognosticul și tratamentul, în special în cazul în care este propus un număr redus de cicluri de imunochimioterapie [V, C]. Atunci când se suspectează limfomul sistemului nervos central (SNC), imagistica prin rezonanță magnetică nucleară reprezintă opțiunea preferată [III, A]. Trebuie luată în considerare puncţia lombară în scop diagnostic la pacienţii cu risc înalt, după cum s-a descris mai sus [V, A]. Citometria în flux, atunci când este disponibilă, îmbunătățește detecția celulelor limfomului în lichidul cefalorahidian [24]. Funcţia cardiacă (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng) trebuie să fie evaluată înainte de tratament [V, A]. Trebuie să fie discutate riscul de infertilitate și posibilitatea conservării fertilității, în funcție de tipul de tratament propus. Stadializarea este efectuată conform sistemului de clasificare Ann Arbor [I, A] (Tabel 1). A fost propus recent un nou sistem de stadializare, care nu a fost validat prospectiv [20]. În scopul stabilirii prognosticului, trebuie să se calculeze Indicele Internaţional de Prognostic (IPI, International Prognostic Index) și IPI ajustat în funcţie de vârstă (aa-ipi, age adjusted-ipi) [I, A] [25] (Tabelul 2). Trebuie să fie evaluați și alți factori care pot afecta prognosticul și strategiile de tratament, inclusiv încărcătura tumorală maximă [30]. tratament Strategiile terapeutice trebuie să fie stratificate în funcţie de vârstă, de IPI și de fezabilitatea abordărilor cu doze intensificate (Tabelul 3). Trebuie luată în considerare includerea într-un studiu clinic oricând este disponibilă această opţiune. În cazurile cu povară tumorală mare sunt necesare precauţii, de exemplu administrarea de prednison p.o. câteva zile ca tratament de prefază, pentru evitarea sindromului de liză tumorală [I, A]. Trebuie să fie evitate reducerile dozei din cauza efectelor toxice hematologice [I, A]. Neutropenia febrilă justi- fică utilizarea profilactică a factorilor de creștere hematopoietici la pacienţii trataţi cu intenţie curativă și la toţi pacienţii cu vârsta mai mare de 60 ani [I, A]. pacienţii tineri cu risc scăzut (aaipi = 0) fără boală voluminoasă În prezent, terapia standard este reprezentată de 6 cicluri de chimioterapie combinată cu ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison (CHOP) în asociere cu 6 doze de rituximab administrate la interval de 21 de zile [I, A] [31]. Terapia de consolidare prin radioterapie la nivelul localizărilor iniţiale fără boală voluminoasă nu a demonstrat beneficii clare la pacienții tratați sau nu cu rituximab [I, A] [32, 33]. pacienţii tineri cu risc scăzut-intermediar (aaipi = 1) sau cu risc scăzut IPI (aaipi = 0) cu boală voluminoasă Rituximab (R)-CHOP 21 6 plus radioterapie la nivelul localizărilor anterioare ale bolii voluminoase s-au dovedit eficace la acest grup de pacienţi pe baza rezultatelor studiului MINT [II, B] [31]. Alternativ, s-a demonstrat că administrarea unei forme intensificate a chimioterapiei cu RACVBP (rituximab, doxorubicină, vindesină, ciclofosfamidă, bleomicină și prednisolon) la interval de 2 săptămâni urmată de consolidare secvenţială îmbunătăţește supravieţuirea în comparaţie cu 8 cicluri de R-CHOP la această categorie de pacienţi, însă în cadrul acestui studiu a fost omisă radioterapia în ambele braţe de tratament [I, A] [26]. La acest grup de pacienţi sunt recomandate RCHOP21 6 plus radioterapie la nivelul bolii voluminoase anterioare sau regimul intensificat R-ACVBP [II, B]. Tabelul 4. Tomografie prin emisie de pozitroni (PET) - scala cu cinci puncte (Criteriile Deauville) 1 Fără captare 2 Captare mediastin 3 Captare >mediastin dar ficat 4 Captare moderat crescută comparativ cu ficatul 5 Captare semnificativ crescută a ficatului și/sau leziuni noi 30

Tilly et al. Tabelul 5. Rezumatul recomandărilor Diagnostic și aspect anatomopatologic/biologie moleculară Diagnosticul DLBCL trebuie să se efectueze într-un laborator de referință de hematopatologie cu expertiză în interpretarea morfologică și facilităţi pentru a efectua întreaga gamă de investigații fenotipice și moleculare [V, A]. Biopsia chirurgicală excizională rămâne metoda optimă de diagnostic [V, A]. Biopsiile cu ac gros și biopsiile endoscopice trebuie să fie rezervate pacienților pentru care o abordare chirurgicală este imposibilă sau ar implica riscuri excesive [IV, B]. Aspirația cu ac fin nu trebuie să fie utilizată ca test diagnostic unic pentru DLBCL [V, E]. Un diagnostic morfologic al DLBCL trebuie să fie confirmat în toate cazurile prin intermediul investigațiilor imunofenotipice [V, A]. În cazul în care nivelul de încredere în diagnostic este redus, trebuie să fie luată în considerare demonstrarea monoclonalității celulei B prin intermediul unei metode bazate pe reacția de polimerizare în lanț [IV, C]. Evaluarea rearanjărilor MYC sau BCL2 este recomandată (ori de câte ori este posibil din punct de vedere tehnic) la pacienții cu boală nou diag nosticată sau recidivată tratați cu intenție curativă, cu ajutorul hibridizării prin fluorescență in situ (FISH) asupra celulelor aflate în interfază [IV, B]. Stadializare și evaluarea riscului Sunt necesare examinarea fizică, statusul de performanță (SP) și evaluarea simptomelor B [V, A]. Sunt necesare efectuarea unei hemoleucograme complete, a testelor de biochimie serică de rutină, printre care și lactat dehidrogenaza (LDH) și acidul uric, precum și a testelor de screening pentru HIV, HBV și HCV [V, A]. Este recomandată electroforeza proteinelor serice [IV, B]. Examinarea prin intermediul FDG-PET/CT este recomandată în prezent ca standardul de aur pentru stadializarea pacienților cu DLBCL [V, A]. Dacă CeCT nu este efectuată înaintea PET/CT, o CeCT complet cu doze mari treuie să fie efectuată în scop diagnostic atunci când este necesar, în combinație cu PET/CT [V, B]. Biopsia medulară poate fi evitată atunci când examinarea PET/CT demonstrează implicarea osoasă sau medulară care indică stadii avansate ale bolii, dar este adecvată în cazurile cu rezultate negative, atunci când acestea ar schimba prognosticul și tratamentul, în special atunci când este propus un număr redus de cicluri de immunochimioterapie [V, C]. Atunci când se suspectează limfomul sistemului nervos central (SNC), imagistica prin rezonanță magnetică nucleară reprezintă opțiunea preferată [III, A]. Trebuie luată în considerare puncţia lombară în scop diagnostic la pacienţii cu risc înalt [V, A]. Funcţia cardiacă (FEVS) trebuie să fie evaluată înainte de tratament [V, A]. Stadializarea este efectuată conform sistemului de clasificare Ann Arbor [I, A]. În scopul stabilirii prognosticului, trebuie să se calculeze Indicele Internaţional de Prognostic (IPI, International Prognostic Index) și IPI ajustat în funcţie de vârstă (aa-ipi, age adjusted-ipi) [I, A]. Tratament Strategiile terapeutice trebuie să fie stratificate în funcţie de vârstă, de IPI și de fezabilitatea abordărilor cu doze intensificate. Trebuie luată în considerare includerea într-un studiu clinic oricând este disponibilă această opţiune. În cazurile cu masa tumorală mare sunt recomandate precauţii pentru evitarea sindromului de liză tumorală [I, A]. Trebuie să fie evitate reducerile dozei oricând este posibil din cauza efectelor toxice hematologice [I, A]. Riscul de neutropenie febrilă justifică utilizarea profilactică a factorilor de creștere hematopoietică la pacienţii trataţi cu intenţie curativă și la toţi pacienţii cu vârsta mai mare de 60 ani [I, A]. La pacienţii tineri cu risc scăzut (aaipi = 0) fără boală voluminoasă: În prezent, terapia standard este reprezentată de 6 cicluri de chimioterapie combinată cu tratament CHOP în asociere cu 6 doze de rituximab administrate la interval de 21 de zile [I, A]; Terapia de consolidare prin radioterapie la nivelul localizărilor iniţiale fără boală voluminoasă nu a demonstrat beneficii la pacienții tratați sau nu cu rituximab [I, A]. La pacienţii tineri cu risc scăzut-intermediar (aaipi = 1) sau cu risc scăzut IPI (aaipi = 0) cu boală voluminoasă: Sunt recomandate RCHOP21 6 plus radioterapie la nivelul bolii voluminoase anterioare sau regimul intensificat R-ACVBP [II, B]. La pacienţii tineri cu risc înalt și înalt-intermediar (aaipi 2): Înrolarea în studiile clinice trebuie să fie o prioritate; Cel mai frecvent sunt administrate 6-8 cicluri de chimioterapie cu CHOP în combinaţie cu 8 doze de rituximab la interval de 21 de zile [III, B]; Regimul cu doze dense R-CHOP administrat la interval de 14 zile nu a demonstrat avantaje în privinţa supravieţuirii faţă de regimul standard R-CHOP administrat la interval de 21 de zile [I, C]; Tratamentul intensiv cu RACVBP sau R-CHOEP este frecvent utilizat, însă aceste regimuri nu au fost comparate în mod direct cu R-CHOP pentru această categorie [II, B]; Tratamentul de linia întâi cu HDC plus TACS rămâne un tratament experimental sau poate fi recomandată la pacienţii selecţionaţi cu risc înalt [II, C]; Este în curs de evaluare rolul PET intermediare pentru selecția pacienților care ar putea să beneficieze de pe urma TACS de consolidare sau de pe urma radioterapiei [I, C]. Continuare 31

Tabelul 5. Continuare Limfomul difuz cu celule B mari: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament și monitorizare La pacienţii cu vârste între 60 80 de ani Standardul actual este reprezentat de 6-8 cicluri de chimioterapie combinată plus CHOP în asociere cu 8 doze de rituximab administrate la interval de 21 de zile [I, A]; Dacă se administrează rituximab-chop la interval de 14 zile, sunt suficiente 6 cicluri de CHOP plus 8 cicluri de rituximab [I, A]; Este recomandată o evaluare geriatrică completă pentru a stabili comorbiditățile și declinul funcțional cu scopul de a orienta alegerea tratamentului la pacienții vârstnici cu prognostic nefavorabil [III, A]; Tratamentul R-CHOP poate fi utilizat de obicei până la 80 de ani la pacienții cu stare fizică bună [I, A], dar este recomandată reglarea tratamentului în funcție de evaluarea geriatrică [III, C]. La pacienţii cu vârste >80 de ani Combinaţia dintre rituximab și chimioterapie atenuată, de exemplu R-miniCHOP, poate induce remisiune completă și supravieţuire îndelungată la pacienţii cu o stare fizică bună cu vârste peste 80 de ani [III, B]; Pot fi luate în considerare înlocuirea doxorubicinei cu gemcitabină, etopozid sau cu doxorubicină lipozomală sau chiar omiterea acesteia de la începutul terapiei sau după câteva cicluri la pacienţii cu disfuncţie cardiacă sau cu stare generală precară[iii, C]. Profilaxia SNC: Trebuie să fie recomandată la pacienții cu risc IPI înalt intermediar și risc înalt, mai ales la cei cu mai multe localizări extraganglionare sau cu LDH crescut sau la cei cu afectare testiculară, renală sau suprarenală [II, A]; Metotrexat administrat intravenos în doză mare s-a demonstrat a fi asociat cu controlul eficient al bolii [IV, C]. Pacienții cu infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV) trebuie să primească de obicei același tratament ca pacienții HIV-negativi în asociere cu terapia antivirală [II, A]. Profilaxia antivirală sau monitorizarea periodică a ADN HBV și tratamentul antiviral sunt recomandate la pacienții expuși anterior la HBV care suferă reactivarea virusului pe parcursul tratamentului [III, A]. Evaluarea răspunsului FDG-PET/CT este în prezent standardul recomandat pentru evaluarea post-tratament în DLBCL [I, A]. În prezența țesutului rezidual metabolic activ, în cazul în care este luat în considerare tratamentul de salvare, este recomandată o biopsie [III, A]. Evaluarea intermediară: Examinările imagistice de la jumătatea perioadei de tratament, după trei-patru cicluri, pot fi utilizate pentru a exclude progresia bolii în practica clinică [V, B]; Nu este indicată schimbarea tratamentului numai pe baza PET/CT intermediare [II, E], cu excepția cazurilor în care există dovezi clare ale progresiei bolii; Evaluarea PET precoce efectuată după unul sau două cicluri de tratament s-a dovedit a fi predictivă pentru evoluția pacientului, dar în prezent trebuie să fie limitată la studiile clinice [II, D]. Urmărire Sunt recomandate anamneza atentă și examenul fizic la fiecare 3 luni timp de 1 an, la fiecare 6 luni timp de încă 2 ani și apoi o data pe an, cu concentrarea atenţiei asupra dezvoltării unor tumori secundare sau a altor reacţii adverse pe termen lung ale chimioterapiei [V, D]. Hemoleucograma trebuie să fie efectuată la 3, 6, 12 și 24 luni, apoi numai la nevoie, pentru evaluarea simptomelor suspecte sau a rezultatelor clinice la pacienţii candidaţi pentru terapie ulterioară [V, C]. Examinările radiologice adecvate minime prin CT la 6, 12 și 24 de luni după terminarea tratamentului reprezintă practica curentă, însă nu există dovezi definitive că efectuarea de rutină a investigaţiilor imagistice la pacienţii în remisiune completă oferă avantaje în privinţa evoluției, iar aceasta poate determina și creșterea incidenței metastazelor secundare [V, D]. Nu este recomandată supravegherea de rutină prin examinare PET [V, E]. DLBCL, limfomul difuz cu celule B mari; PCR, reacția de polimerizare în lanț; FISH, hibridizare prin fluorescență in situ; LDH, lactat dehidrogenaza; HIV, virusul imunodeficienței umane; HBV, virusul hepatitei B; HCV, virusul hepatitei C; FDG, fluorodeoxiglucoză; tomografie prin emisie de pozitroni; CT, tomografie computerizată; CeCT, CT cu substanță de contrast; SNC, sistem nervos central; RMN, imagistică prin rezonanță magnetică nucleară; FEVS, fracția de ejecție a ventriculului stâng; IPI, indicele internațional de prognostic; aaipi, IPI ajustat în funcție de vârstă; CHOP, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison; R, rituximab; RAVCBP, rituximab, doxorubicină, vindesină, ciclofosfamidă, bleomicină și prednisolon; R-CHOEP, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, etopozid și prednisolon; HDC, chimioterapia cu doze mari; TACS, transplant autolog de celule stem. tru a compara multiple subgrupuri clinice. Tratamentul intensiv cu RACVBP sau R-CHOEP (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, etopozid și prednisolon) este frecvent utilizat, însă aceste regimuri nu au fost comparate în mod direct cu R-CHOP pentru această categorie [II, B] [27, 35]. Au fost prezentate 4 studii randomizate care au comparat chimioterapia cu rituximab (R-chimioterapie) urmată de chimioterapie în doze mari (HDC, high-dose chemotherapy) și transplant autolog de celule stem (TACS) față de R-chimioterapie ca unică opțiune terapeutică. În două studii au fost demonstrate beneficii privind supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) pentru HDC plus TACS, însă fără impact, în prezent, asupra supraviețuirii generale (SG) [36, 37], în timp ce în două studii nu s-a demonstrat o îmbunătăţire în braţul HDC 32

Tilly et al. Tabelul 6. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare (adaptat după Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service Grading System) a Niveluri de evidenţă I Evidenţe din cel puţin un studiu mare, randomizat, controlat, cu calitate metodologică bună (potenţial scăzut de eroare sistematică) sau din meta-analizele unor studii randomizate bine efectuate fără heterogenitate II Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o suspiciune de eroare sistematică (calitate metodologică mai redusă) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrată III Studii de cohortă prospective IV Studii de cohortă retrospective sau studii caz-control V Studii fără grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experților Grade de recomandare A Evidenţe solide ale eficacităţii cu un beneficiu clinic substanţial, puternic recomandat B Evidențe puternice sau moderate ale eficacității, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat C Evidenţe insuficiente ale eficacităţii sau beneficiul nu depășește riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri ), opţional D Evidenţe moderate împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, în general nerecomandat E Evidenţe puternice împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, nu este niciodată recomandat a Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America [55]. [35, 38]. Prin urmare, tratamentul de linia întâi cu HDC plus TACS rămâne un tratament experimental sau poate fi recomandată la pacienţii selecţionaţi cu risc înalt [II, C]. Rolul consolidării prin radioterapie la nivelul maselor tumorale inițiale este necunoscut. Este în curs de evaluare rolul PET intermediare pentru selecția pacienților care ar putea să beneficieze de pe urma TACS de consolidare [39] sau de pe urma radioterapiei [40] [I, C]. pacienţii cu vârste între 60-80 de ani Standardul actual este reprezentat de 6-8 cicluri de chimioterapie combinată plus CHOP în asociere cu 8 doze de rituximab administrate la interval de 21 de zile [I, A] [41]. R-CHOP administrat la interval de 14 zile nu a demonstrat prelungirea supravieţuirii faţă de RCHOP-21 [I, C] [34, 42]. Dacă se administrează rituximab-chop la interval de 14 zile, sunt suficiente 6 cicluri de CHOP plus 8 cicluri de rituximab [I, A] [43]. La pacienţii cu boală localizată (IPI = 0), nu au fost demonstrate beneficiile consolidării prin radioterapie la pacienţii trataţi înainte de introducerea rituximab [I, A] [44], dar un studiu re cent a indicat că radioterapia ar putea îmbunătăţi evoluția pa cienţilor vârstnici cu boală voluminoasă [II, C] [45]. Într-un studiu de fază II, s-a demonstrat că expunerea prelungită la rituximab a demonstrat îmbunătățirea evoluției pacienților vârst nici cu prognostic nefavorabil fără creșterea toxicității [III, C] [46]. Este recomandată o evaluare geriatrică completă pentru a stabili comorbiditățile și declinul funcțional cu scopul de a orienta alegerea tratamentului la acești pacienți [III, A] [47, 48]. Tratamentul R-CHOP poate fi utilizat de obicei până la 80 de ani la pacienții cu stare fizică bună [I, A], dar este recomandată reglarea tratamentului în funcție de evaluarea geriatrică [III, C] [49]. pacienţii cu vârste >80 de ani Combinaţia dintre rituximab și chimioterapia atenuată, de exemplu R-miniCHOP, poate induce remisiune completă și supravieţuire îndelungată la pacienţii cu o stare fizică bună cu vârste peste 80 de ani [III, B] [50]. Pot fi luate în considerare înlocuirea doxorubicinei cu gemcitabină, etopozid sau cu doxorubicină lipozomală sau chiar omiterea acesteia de la începutul terapiei sau după câteva cicluri la pacienţii cu disfuncţie cardiacă sau cu stare generală precară [III, C] [51]. profilaxia la nivelul sistemului nervos central (SNC) Pacienţii cu risc IPI înalt-intermediar sau înalt, mai ales cei cu mai multe localizări extraganglionare sau cu niveluri crescute ale LDH, prezintă un risc mai mare de recidivă la nivelul sistemului nervos central (SNC) [52]. Afectările la nivel testicular, renal și suprarenal au fost validate ca factori de risc suplimentari [53]. La aceste populații trebuie să fie recomandată profilaxia SNC [II, A]. Rearanjările genei MYC sunt asociate cu un risc crescut de recidivă la nivelul SNC [43]. Deși utilizate pe scară largă, este posibil ca injecțiile intratecale cu metotrexat să nu reprezinte o metodă optimă. S-a demonstrat că tratamentul cu doze mari de metotrexat administrate pe cale intravenoasă este asociat cu controlul eficient al bolii [IV, C] [54 56]. Sunt în curs de desfășurare studii prospective pentru a evalua această abordare alternativă. unele DLBCL extraganglionare necesită consideraţii speciale DLBCL extraganglionare și PMBCL sunt luate în considerație în alte ghiduri. 33

Limfomul difuz cu celule B mari: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament și monitorizare Pacienții cu infecție HIV trebuie să primească de obicei același tratament ca pacienții HIV-negativi în asociere cu terapia antivirală [II, A] [57]. Pacienții expuși anterior la HBV (antigen HBs negativi, anti- HBc-pozitivi) prezintă risc de reactivare a virusului pe parcursul tratamentului cu R-CHOP. Profilaxia antivirală sau monitorizarea periodică a ADN HBV și tratamentul antiviral sunt recomandate în cazul reactivării virusului [III, A] [58]. evaluarea răspunsului evaluare post-tratament FDG-PET/CT este în prezent standardul recomandat pentru evaluarea post-tratament în DLBCL [I, A] [59]. Clasificarea recentă Lugano bazată pe criteriile vizuale Deauville (scala de 5 puncte, Tabelul 4) a propus diferite categorii de răspuns, numite categorii metabolice de răspuns [20, 21]: Răspunsul complet metabolic (RCM) este definit de situația în care nu există captare reziduală sau în care captarea reziduală este mai scăzută sau egală cu activitatea hepatică (Scorul Deauville 1-3), cu sau fără dovezi ale masei reziduale la examinarea CT și fără leziuni avide de FDG la nivel medular. Deoarece majoritatea pacienților cu scor 3 (captare mai crescută decât activitatea mediastinală) prezintă un prognostic favorabil cu tratamentul standard, scorul 3 a fost inclus în categoria RCM, dar este recomandată o evaluare atentă a acestor pacienți. Scorurile 4 și 5 Deauville indică boală reziduală în majoritatea cazurilor. Sunt definite 3 categorii de răspuns prin compararea captării reziduale cu captarea tumorală la examinarea din momentul inițial: răspuns metabolic parțial atunci când captarea scade, fără răspuns metabolic atunci când captarea nu se modifică sau boală progresivă metabolic (BPM) atunci când captarea crește. O nouă localizare cu captare de FDG concordantă cu diagnosticul de limfom este clasificată cu scorul 5 și indică prezența BPM, însă aceasta trebuie supusă biopsiei sau urmărită prin examinări periodice în caz de incertitudini etiologice. În prezența țesutului rezidual metabolic activ, în cazul în care este luat în considerare tratamentul de salvare, este recomandată o biopsie [III, A]. evaluare intermediară Examinările imagistice de la jumătatea perioadei de tratament, după trei-patru cicluri, pot fi utilizate pentru a exclude progresia bolii în practica clinică [V, B]. Aceasta este, de obicei, efectuată prin intermediul CT, dar se poate utiliza și PET/CT atunci când aceasta este disponibilă [20]. Nu este indicată schimbarea tratamentului numai pe baza rezultatelor examinării PET/CT intermediare [II, E], cu excepția cazurilor în care există dovezi clare ale progresiei bolii. Evaluarea PET precoce efectuată după unul sau două cicluri de tratament s-a dovedit a fi predictivă pentru evoluția pacientului, dar în prezent aceasta trebuie să fie limitată la studiile clinice [II, D]. monitorizare Pacienții cu DLBCL cu boală fără evenimente la 2 ani prezintă o SG identică cu populația generală, ceea subliniază necesitatea monitorizării specifice a bolii în această perioadă precoce [60]. Sunt recomandate anamneza atentă și examenul fizic la fiecare 3 luni timp de 1 an, la fiecare 6 luni timp de încă 2 ani și apoi o dată pe an, cu concentrarea atenţiei asupra dezvoltării unor tumori secundare sau a altor reacţii adverse pe termen lung ale chimioterapiei [V, D]. Hemoleucograma trebuie să fie efectuată la 3, 6, 12 și 24 luni, apoi numai la nevoie, pentru evaluarea simptomelor suspecte sau a rezultatelor clinice la pacienţii candidaţi pentru terapie ulterioară [V, C]. Examinările radiologice adecvate minime prin CT la 6, 12 și 24 de luni după terminarea tratamentului reprezintă practica curentă, însă nu există dovezi definitive că efectuarea de rutină a investigaţiilor imagistice la pacienţii în remisiune completă oferă avantaje în privinţa evoluției, iar aceasta poate determina o creștere a incidenței metastazelor secundare [V, D] [61, 62]. Nu este recomandată supravegherea de rutină prin examinare PET [V, E]. Pacienţii cu risc înalt cu opţiuni curative pot necesita evaluări mai frecvente. DLBCL recidivat și refractor incidența. În total, mai mult de 30% dintre DLBCL vor recidiva în final. Prin urmare, se estimează că incidența în Uniunea Europeană va fi de aproximativ 1/100 000/an. Pe lângă factorii de prognostic inițiali, natura tratamentelor anterioare și timpul scurs de la tratamentul inițial sunt de importanță maximă [63]. diagnostic. La pacienții la care se suspectează recidiva pe baza examinărilor imagistice, diagnosticul trebuie să fie confirmat de biopsie înainte de a trece la terapia de linia a doua. În aceste circumstanțe, o biopsie cu ac gros este acceptabilă ca investigație primară. stadializare și evaluarea riscului. Pacienţii care rămân candidaţi pentru terapie curativă trebuie să fie supuși acelorași examinări ca și în cazul diagnosticului iniţial. tratament. Următoarele recomandări sunt aplicabile în cazul pacienţilor cu terapie adecvată de linia întâi cu un regim pe bază de rituximab și antracicline. La pacienții cu vârsta <65 70 de ani cu SP adecvat și fără dis funcție majoră de organ, este recomandat un regim de salvare cu rituximab și chimioterapie urmat, la pacienții care răspund, de HDC și TACS [II, A] [63 65] Regimurile de salvare, de exemplu R-DHAP (rituximab, cisplatină, citarabină, dexametazonă) sau R-ICE (rituximab, ifosfamidă, carboplatină, etopozid) par să fie asociate cu evoluții similare [I, A] [63]. Cu toate acestea, R-GDP (rituximab, cisplatină, gemcitabină, dexametazonă) a prezentat eficacitate similară, dar toxicitate mai scăzută decât R-DHAP [I, A] [66]. Un studiu sugerează un posibil avantaj al tratamentului cu R-DHAP în subtipul cu celule B din centrul germinal, dar acest lucru necesită confirmare 34

Tilly et al. [IV, C] [67]. BEAM (carmustină, etopozid, citarabină și melfalan) reprezintă regimul cu doze mari utilizat cel mai frecvent [III, B]. Iradierea suplimentară pe câmpul implicat sau iradierea de tip iceberg pot fi utilizate, mai ales în puţinele cazuri cu boală în stadiu limitat, însă acestea nu au fost evaluate în studii controlate [IV, C]. Nu este recomandat tratamentul de întreţinere cu rituximab [I, E] [68]. Poate fi luat în considerare transplantul alogenic de la o rudă sau un donator compatibil neînrudit la pacienții cu boală refractară, recidivă precoce sau recidivă după TACS [III, B] [69]. Pacienţii care nu sunt candidaţi pentru terapie cu doze mari pot fi trataţi cu același regim sau cu alte regimuri de salvare, de exemplu R-GEMOX (rituximab, gemcitabină și oxaliplatină) [III, B] [70]. Pixantrona, un medicament nou similar antraciclinelor, cu cardiotoxicitate redusă, a demonstrat o anumită eficacitate la pacienții cu tratament anterior puternic [II, C] [71]. Totuși, acești pacienți trebuie să fie înrolați preferabil în studii clinice care testează activitatea altor medicamente noi. evaluarea răspunsului. Criteriile de răspuns sunt identice cu cele pentru evaluarea tratamentului de linia întâi. Trebuie să fie efectuată o evaluare după 3-4 cicluri din regimul de salvare (înaintea tratamentului cu doze mari) și după finalul întregului tratament. Rezultatele PET de dinaintea tratamentului cu doze mari sunt corelate cu evoluţia clinică [72]. urmărire. Urmărirea pacienţilor aflaţi la al doilea răspuns este similară cu cea efectuată în cazul primului răspuns. medicină personalizată Progresele înregistrate în cunoașterea heterogenității anatomo-patologice și moleculare a DLBCL a condus la studiul unor noi agenţi terapeutici care au activitate distinctă în subtipurile moleculare sau care au eficacitate specifică asupra unor ținte moleculare implicate în patogenia bolii. La momentul actual, în așteptarea rezultatelor studiilor ample comparative, niciunul din acești agenți nu este adecvat pentru terapia de rutină în practica medicală. Subtipul cu celule B activate (CBA) a prezentat un prognostic mai nefavorabil față de subtipul cu celule B din centrul germinal (CBG) la pacienții tratați cu R-CHOP [8]. O analiză de subgrup a sugerat că R-ACVBP ar putea avea un beneficiu în ceea ce privește supraviețuirea față de R-CHOP în populația non-cbg [III, C] [73]. Subtipul CBA este caracterizat printr-o activare constitutivă a căii de semnalizare NF-κB, care ar putea fi ținta unor agenți terapeutici diferiți, cum ar fi bortezomib și lenalidomidă. Bortezomib combinat cu EPOCH în doze ajustate (etopozid, vincristină, doxorubicină, ciclofosfamidă și prednison) (DA-EPOCH) a arătat activitate selectivă într-un studiu mic în DLBCL cu CBA recidivat/refractar [74]. Este aproape finalizat un studiu de fază III din Marea Britanie/ Elveția (REMoDL-B) care compară tratamentul R-CHOP cu R-CHOP-bortezomib în privința profilului expresiei genelor ce definește subgrupurile celulei de origine în DLBCL. Lenalidomida, sub formă de monoterapie, a demonstrat eficacitate selectivă în subtipul non-cbg [75, 76]. În două studii de fază II, combinația dintre lenalidomidă și R-CHOP a demonstrat toxicitate acceptabilă [77, 78]. Într-unul dintre aceste studii, SFP și SG ale pacienților tratați cu această combinație au fost identice în subtipurile non-cbg și CBG [78], ceea ce a condus la inițierea unui studiu randomizat în subtipul CBA. Ibrutinib, un inhibitor nou al tirozin kinazei Bruton cu administrare orală, a demonstrat activitate selectivă în DLBCL cu CBA. Combinația dintre ibrutinib și R-CHOP a demonstrat răspunsuri promițătoare, ceea ce a condus la inițierea unui studiu de fază III în populația non-cbg [79]. DLBCL cu rearanjarea MYC și/sau supraexpresia MYC reprezintă de obicei un subgrup cu comportament agresiv. Cu toate acestea, rămân multe incertitudini despre extinderea acestui subgrup la partenerii de translocație, defecte suplimentare (double sau triple hit), combinația anomaliilor genetice și supraexpresia proteinei MYC și supraexpresia duală a MYC și BCL2 [80]. Deși tratamentul cu R-CHOP este asociat cu o evoluție nefavorabilă în cazul limfoamelor double-hit, doar rezultatele preliminare au sugerat rezultate mai bune cu regimuri de tratament mai intensive și sunt necesare studii clinice suplimentare pentru acest subtip [81, 82]. Studiile prin secvențiere de nouă generație a întregului genom au identificat mutații frecvente și recurente care pot juca un rol important în dezvoltarea limfomului [83 85]. Aceste defecte moleculare se pot dovedi ținte terapeutice utile pentru tratamentul și managementul DLBCL ulterioare. metodologie Aceste ghiduri de practică clinică au fost elaborate conform procedurilor standard de operare ESMO pentru dezvoltarea de ghiduri de practică clinică. Literatura relevantă a fost selectată de către autorii experți. Un rezumat al recomandărilor este prezentat în Tabelul 5. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare au fost aplicate utilizând sistemul prezentat în tabelul 6. Declarații fără clasificare au fost considerate practică clinică standard justificată de către experți și de corpul profesoral ESMO. Acest manuscris a fost supus unui proces de revizuire anonimă. conflicte de interese HT a primit onorarii din partea Celgene, Roche, Janssen-Cilag și Takeda; contracte de cercetare din partea Celgene, Roche/ Genentech și Janssen-Cilag. MG a raportat comitet consultativ pentru Roche, Celgene, Janssen-Cilag, Pfizer și Ferrer. UV a raportat comitet consultativ pentru Roche; prelegeri sponsorizate de către Roche, Janssen, Celgene și Mundipharma. AL-G a raportat comitet consultativ pentru Roche, Celgene, Novartis, Mundipharma, Infinity, Bayer și Gilead. JW a declarat comitet consultativ pentru Roche, Celgene, Janssen-Cilag și Takeda; sprijin pentru cercetare din partea Roche, Celgene, Janssen-Cilag, Takeda, GlaxoSmithKline, Gilead și Seattle Genetics. PJ a raportat granturi de cercetare finanțate parțial de către Janssen-Cilag și Epizyme; membru al comitetului privind monitorizarea și siguranța datelor pentru Boehringer Ingelheim; membru al comitetului consultativ pentru Roche, Bristol- Myers Squibb, Janssen-Cilag și Takeda. MP a declarat comitet consultativ din partea Boehringer- Ingelheim, Celgene și Roche; sprijin de cercetare din partea Roche, Amgen și Spectrum. 35

Limfomul difuz cu celule B mari: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament și monitorizare ML a raportat onorarii din partea Celgene, Janssen-Cilag, Roche, Amgen Mundipharma și Teva; contracte de cercetare din partea Celgene, Pfizer, Mundipharma și Roche; fonduri primite din partea Amgen, Roche și Takeda. MM și MA nu au declarat posibile conflicte de interes. UV nu a raportat posibile conflicte de interes. bibliografie 1. Sant M, Allemani C, Tereanu C et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood 2010; 116: 3724 3734. 2. Morton LM, Slager SL, Cerhan JR et al. Etiologic heterogeneity among non-hodgkin lymphoma subtypes: the InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project. J Natl Cancer Inst Monogr 2014: 130 144. 3. Sant M, Minicozzi P, Mounier M et al. Survival for haematological malignancies in Europe between 1997 and 2008 by region and age: results of EUROCARE-5, a population-based study. Lancet Oncol 2014; 15: 931 942. 4. Ott G, Ziepert M, Klapper W et al. Immunoblastic morphology but not the immunohistochemical GCB/non-GCB classifi er predicts outcome in diffuse large B-cell lymphoma in the RICOVER-60 trial of the DSHNHL. Blood 2010; 116: 4916 4925. 5. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. World Health Organization Classifi cation of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th edition. Lyon, France: IARC 2008. 6. Langerak AW, Groenen PJ, Brüggemann M et al. EuroClonality/BIOMED-2 guidelines for interpretation and reporting of Ig/TCR clonality testing in suspected lymphoproliferations. Leukemia 2012; 26: 2159 2171. 7. Wright G, Tan B, Rosenwald A et al. A gene expression-based method to diagnose clinically distinct subgroups of diffuse large B cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 9991 9996. 8. Lenz G, Wright GW, Emre NC et al. Molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma arise by distinct genetic pathways. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105:13520 13525. 9. Scott DW, Wright GW, Williams PM et al. Determining cell-of-origin subtypes of diffuse large B-cell lymphoma using gene expression in formalin-fi xed paraffi nembedded tissue. Blood 2014; 123: 1214 1217. 10. Mareschal S, Ruminy P, Bagacean C et al. Accurate classifi cation of germinal center b-cell-like/activated b-cell-like diffuse large b-cell lymphoma using a simple and rapid reverse transcriptase-multiplex ligation-dependent probe amplifi cation assay: a CALYM study. Mol Diagn 2015 [Epub ahead of print]. 11. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC et al. Confi rmation of the molecular classifi cation of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood 2004; 103: 275 282. 12. Choi WW, Weisenburger DD, Greiner TC et al. A new immunostain algorithm classifi es diffuse large B-cell lymphoma into molecular subtypes with high accuracy. Clin Cancer Res 2009; 15: 5494 5502. 13. de Jong D, Rosenwald A, Chhanabhai M et al. Immunohistochemical prognostic markers in diffuse large B-cell lymphoma: validation of tissue microarray as a prerequisite for broad clinical applications a study from the Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium. J Clin Oncol 2007; 25: 805 812. 14. Savage KJ, Johnson NA, Ben-Neriah S et al. MYC gene rearrangements are associated with a poor prognosis in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP chemotherapy. Blood 2009; 114: 3533 3537. 15. Barrans S, Crouch S, Smith A et al. Rearrangement of MYC is associated with poor prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the era of rituximab. J Clin Oncol 2010; 28: 3360 3365. 16. Lin P, Dickason TJ, Fayad LE et al. Prognostic value of MYC rearrangement in cases of B-cell lymphoma, unclassifi able, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma. Cancer 2012; 118: 1566 1573. 17. Green TM, Young KH, Visco C et al. Immunohistochemical double-hit score is a strong predictor of outcome in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol 2012; 30: 3460 3467. 18. Johnson NA, Slack GW, Savage KJ et al. Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol 2012; 30: 3452 3459. 19. Horn H, Ziepert M, Becher C et al. MYC status in concert with BCL2 and BCL6 expression predicts outcome in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2013; 121:2253 2263. 20. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-hodgkin lymphoma: the Lugano classifi cation. J Clin Oncol 2014; 32: 3059 3068. 21. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L et al. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol 2014; 32: 3048 3058. 22. Khan AB, Barrington SF, Mikhaeel NG et al. PET-CT staging of DLBCL accurately identifi es and provides new insight into the clinical signifi cance of bone marrow involvement. Blood 2013; 122: 61 67. 23. Pelosi E, Penna D, Douroukas A et al. Bone marrow disease detection with FDGPET/ CT and bone marrow biopsy during the staging of malignant lymphoma: results from a large multicentre study. Q J Nucl Med Mol Imaging 2011; 55: 469 475. 24. Benevolo G, Stacchini A, Spina M et al. Final results of a multicenter trial addressing role of CSF fl ow cytometric analysis in NHL patients at high risk for CNS dissemination. Blood 2012; 120: 3222 3228. 25. A predictive model for aggressive non-hodgkin s lymphoma. The International Non- Hodgkin s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329: 987 994. 26. Récher C, Coiffi er B, Haioun C et al. Intensifi ed chemotherapy with ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH03-2B): an open-label randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 1858 1867. 27. Fitoussi O, Belhadj K, Mounier N et al. Survival impact of rituximab combined with ACVBP and upfront consolidation autotransplantation in high-risk diffuse large Bcell lymphoma for GELA. Haematologica 2011; 96: 1136 1143. 28. Ziepert M, Hasenclever D, Kuhnt E et al. Standard international prognostic index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010; 28: 2373 2380. 29. Ketterer N, Coiffi er B, Thieblemont C et al. Phase III study of ACVBP versus AC- VBP plus rituximab for patients with localized low-risk diffuse large B-cell lymphoma (LNH03 1B). Ann Oncol 2013; 24: 1032 1037. 30. Pfreundschuh M, Ho AD, Cavallin-Stahl E et al. Prognostic signifi cance of maximum tumour (bulk) diameter in young patients with good-prognosis diffuse large-b-cell lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab: an exploratory analysis of the MabThera International Trial Group (MInT) study. Lancet Oncol 2008; 9: 435 444. 31. Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trumper L et al. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-b-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2011; 12: 1013 1022. 32. Reyes F, Lepage E, Ganem G et al. ACVBP versus CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma. N Engl J Med 2005; 352: 1197 1205. 33. Lamy T, Damaj G, Gyan E et al. R-CHOP with or without radiotherapy in non-bulky limited-stage diffuse large B cell lymphoma (DLBCL): preliminary results of the prospective randomized phase III 02-03 trial from the Lysa/Goelams Group. In: 2014 ASH Annual Meeting, Orlando, Florida. Abstract 393. 34. Cunningham D, Hawkes EA, Jack A et al. Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-hodgkin lymphoma: a phase 3 comparison of dose intensifi cation with 14-day versus 21-day cycles. Lancet 2013; 381: 1817 1826. 35. Schmitz N, Nickelsen M, Ziepert M et al. Conventional chemotherapy (CHOEP-14) with rituximab or high-dose chemotherapy (MegaCHOEP) with rituximab for young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma: an open-label, randomised, phase 3 trial (DSHNHL 2002 1). Lancet Oncol 2012; 13: 1250 1259. 36. Vitolo U, Chiappella A, Brusamolino E et al. Rituximab dose-dense chemotherapy followed by intensifi ed high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation (HDC+ASCT) signifi cantly reduces the risk of progression compared to standard rituximab dose-dense chemotherapy as fi rst line treatment in young patients with high-risk (aa-ipi 2-3) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): fi nal results of phase III randomized trial DLCL04 of the Fondazione Italiana Linfomi (FIL). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2012;120: 688. 37. Stiff PJ, Unger JM, Cook JR et al. Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 2013; 369: 1681 1690. 38. Le Gouill S, Milpied NJ, Lamy T et al. First-line rituximab (R) high-dose therapy (RHDT) versus R-CHOP14 for young adults with diffuse large B-cell lymphoma: preliminary 36