Cancerul colorectal avansat: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru tratament E. Van Cutsem 1, B. Nordlinger 2 şi A. Cervantes 3 Din partea Grupulu

Cancerul colorectal avansat: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru tratament E. Van Cutsem 1, B. Nordlinger 2 şi A. Cervantes 3 Din partea Grupului de Lucru pentru Ghidurile ESMO* 1 Digestive Oncology Unit, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgia; 2 Ambroise Pare, Hospital, Boulogne, Franţa; 3 Department of Hematology and Medical Oncology, INCLIVA, University of Valencia, Valencia, Spania Incidenţă În anul 2006, existau în Europa 412 900 de cazuri noi de cancer colorectal (CCR). Aceasta reprezintă 12,9% dintre toate cazurile de cancer. CCR a fost responsabil pentru 217 400 de decese în Europa în anul 2006. Aceasta reprezintă 12,2% dintre toate decesele prin cancer. Aproximativ 25% dintre cazuri se prezintă cu metastaze la momentul stabilirii diagnosticului, iar aproximativ 50% dintre pacienţii cu CCR vor dezvolta metastaze, contribuind la ratele înalte ale mortalităţii raportate pentru CCR. Diagnostic Suspiciunea clinică sau biochimică de boală metastatică trebuie să fie întotdeauna confirmată prin examinări imagistice adecvate [de obicei tomografie computerizată (CT) sau, alternativ, rezonanţă magnetică nucleară (RMN) sau ecografie]. *Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de ESMO Guidelines Working Group: aprilie 2002, ultima actualizare în martie 2010. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior-ann Oncol 2009; 20 (Suppl 4): iv61-iv63 Conflicte de interese: Prof. Van Cutsem a raportat că a primit finanţare pentru cercetare din partea Amgen, MerckSerono, Pfizer, Roche şi Sanofi- Aventis; Prof. Nordlinger a raportat că nu prezintă conflicte de interese; Dr Cervantes a raportat că desfăşoară în prezent cercetări sponsorizate de Roche, Amgen şi MerckSerono şi că este membru în biroul de purtători de cuvânt al MerckSerono. Tomografia prin emisie de pozitroni cu fluorodeoxiglucoză (FDG-PET) poate fi utilă pentru determinarea caracteristicilor maligne ale leziunilor tumorale, în special în combinaţie cu examinarea CT. FDG-PET este utilă în special pentru caracterizarea extensiei bolii metastatice în cazul în care metastazele sunt potenţial rezecabile. Histologia tumorii primare sau a metastazelor este întotdeauna necesară înainte de iniţierea chimioterapiei. În cazul metastazelor metacrone, trebuie să fie obţinută confirmarea histopatologică sau citologică a metastazelor dacă prezentarea clinică sau radiologică este atipică sau foarte întârziată după diagnosticul iniţial al tumorii primare. Metastazele rezecabile nu necesită confirmare histologică sau citologică înaintea rezecţiei deoarece au un risc mic de diseminare. Evaluarea stării generale de sănătate, a funcţionării organelor şi a afecţiunilor non-maligne concomitente determină strategia terapeutică în cazul pacienţilor cu CCR metastatic. Determinarea strategiei terapeutice Strategia terapeutică optimă în cazul pacienţilor cu CCR metastatic trebuie să fie discutată în cadrul unei echipe multidisciplinare. Pentru identificarea strategiei terapeutice optime în cazul pacienţilor cu CCR metastatic, stadializarea trebuie să includă cel puţin un examen clinic, o hemoleucogramă, testele funcţiei hepatice şi renale, antigenul carcinoembrionic (CEA), examinarea CT abdominală şi toracică (alternativ, RMN). Starea generală şi statusul de performanţă al pacientului reprezintă factori puternici de prognostic şi predictori. Factorii E. Van Cutsem 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014. Acest articol este o traducere a articolului Advanced colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for treatment. Publicat în Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v93 v97, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq222

Van Cutsem et al. 2 biochimici de prognostic cunoscuţi sunt numărul de leucocite, nivelul fosfatazei alcaline, al lactat dehidrogenazei, nivelurile serice ale bilirubinei şi albuminei. Înainte de intervenţiile chirurgicale majore abdominale sau toracice cu intenţie potential curativă sunt recomandate examinări suplimentare, în funcţie de necesitatea clinică. O examinare FDG-PET poate oferi informaţii suplimentare despre leziunile suspecte înaintea rezecţiei metastazelor sau poate identifica noi leziuni în cazul rezecţiei planificate a metastazelor. Tratamentul CCR metastatic Majoritatea pacienţilor au boala metastatica pentru care, iniţial, rezecţia nu este adecvată. Totuşi, este importantă selectarea pacienţilor ale căror metastaze pot fi rezecate şi a celor cu boală iniţial nerezecabilă, la care metastazele pot deveni rezecabile după obţinerea unui răspuns major în urma administrării chimioterapiei combinate. Astfel, scopul tratamentului pentru cel de-al doilea grup de pacienţi poate fi transformarea CCR metastatic iniţial nerezecabil într-un CCR rezecabil. CCR metastatic nerezecabil Strategia terapeutică optimă în cazul pacienţilor cu CCR metastatic clar nerezecabil prezintă o evoluţie rapidă. Tratamentul pacienţilor trebuie să fie privit ca o ingrijire continuua, în care este importantă determinarea scopului tratamentului: prelungirea supravieţuirii, vindecarea, ameliorarea simptomelor asociate tumorii, oprirea progresiei tumorii şi/sau păstrarea calităţii vieţii. Prognosticul pacienţilor cu CCR metastatic s-a ameliorat clar în ultimii ani, supravieţuirea mediană ajungând în prezent la aproximativ 24 de luni. Baza chimioterapiei paliative de linia întâi este reprezentată de o fluoropirimidină [5-fluorouracil (5-FU) intravenos (i.v.) sau fluoropirimidine pe cale orală] în diferite combinaţii şi scheme. Regimurile perfuzabile cu 5-FU/leucovorin (LV) au în general o toxicitate mai mică decât regimurile în bolus. Regimurile cel mai frecvent utilizate sunt regimul de 48 de ore cu administrare în bolus şi perfuzabilă a 5-FU/LV la fiecare 2 săptămâni (regimurile LV5FU2). Fluoropirimidinele pe cale orală, capecitabina şi uracil ftorafur (UFT)/LV, reprezintă o alternativă faţă de administrarea intravenoasă a 5-FU/LV în monoterapie. Experienţa şi baza de date cu capecitabină sunt mai mari decât cele cu UFT. Chimioterapia combinată cu 5-FU/LV/oxaliplatină (FOLFOX) sau 5-FU/LV/irinotecan (FOLFIRI) oferă rate de răspuns mai mari, o supravieţuire mai îndelungată fără progresia bolii şi o supravieţuire mai bună în comparaţie cu 5-FU/LV [I, B]. FOLFOX şi FOLFIRI prezintă o activitate similară, dar cu un profil diferit al toxicităţii: irinotecan se asociază mai frecvent cu alopecie şi diaree, iar oxaliplatina cu polineuropatie [I, B]. Ambele regimuri presupun o administrare de 48 de ore la fiecare 2 săptămâni. Doza de oxaliplatină din regimurile combinate cu 5-FU/LV este între 85 mg/m 2 şi 130 mg/m 2 la fiecare 2 săptămâni; totuşi, nu există dovezi că dozele mai mari sunt mai active. Prin urmare, de obicei este propusa o doză de 85 mg/m 2. Două studii randomizate au demonstrat că chimioterapia combinată nu a fost superioară faţă de tratamentul secvenţial în privinţa supravieţuirii generale şi, astfel, terapia secvenţială iniţiată cu o fluoropirimidină în monoterapie rămâne o opţiune validă la pacienţi selecţionaţi şi fragili [I, B]. Totuşi, în cazul în care, pentru un anumit pacient, obţinerea unui răspuns obiectiv este obiectivul primar (de exemplu, în vederea rezecţiei chirurgicale a metastazelor sau în cazul în care metastazele sunt simptomatice), chimioterapia combinată rămâne opţiunea preferată. Totuşi, nu există criterii de selecţie perfecte pentru identificarea pacienţilor care încă mai sunt candidaţi pentru terapia iniţială cu fluoropirimidine. Se estimează că în prezent ~15% dintre pacienţi sunt trataţi iniţial cu o fluoropirimidină în monoterapie. Expunerea la toate cele trei citotoxice (fluoropirimidine, oxaliplatină şi irinotecan) în diferite succesiuni determină cea mai îndelungată supravieţuire. Combinaţia dintre capecitabină plus oxaliplatină (CAPOX; capecitabină 2000 mg/m 2 /zi; zilele 1-14 la fiecare 3 săptămâni şi oxaliplatină 130 mg/m 2 ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) reprezintă o alternativă la combinaţia dintre perfuzia cu 5-FU şi oxaliplatină [I, A], deoarece cele două regimuri au eficacităţi şi profiluri de siguranţă similare. Regimul iniţial cu administrare de capecitabină/irinotecan la 3 săptămâni (capecitabină 2000 mg/m 2 /zi timp de 2 săptămâni şi irinotecan 250 mg/m 2 ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) pare a avea o toxicitate mai mare decât cel cu 5-FU/LV/irinotecan. Astfel, acest regim este mai puţin consacrat şi este utilizat mai rar în forma originală. Un regim cu doze reduse pare a avea o toxicitate mai mică, menţinându-şi totodată eficacitatea (capecitabină 1600 mg/m 2 /zi timp de 2 săptămâni şi irinotecan 200 mg/m 2 ziua 1 la fiecare 3 săptămâni). Durata optimă a chimioterapiei pentru CCR metastatic rămâne controversată. Opţiunile sunt reprezentate de o perioadă fixă de tratament (3 6 luni) şi de tratamentul până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu chimioterapie combinată sau un tratament citotoxic mai puţin intens dacă apare toxicitatea cumulată, dacă metastazele nu sunt rezecabile şi dacă se obţine controlul bolii. Tratamentul de menţinere cu o fluoropirimidină în monoterapie prelungeşte supravieţuirea fără progresia bolii în comparaţie cu o pauza completă a tratamentului după o perioadă iniţială de chimioterapie combinată [I, B]. Reintroducerea chimioterapiei combinate este indicată de obicei în cazul progresiei bolii. Chimioterapia de linia a doua trebuie să fie propusa pacienţilor cu un status de performanţă bun şi cu o functie adecvata de organ. În cazul pacienţilor refractari faţă de tratamentul cu o fluoropirimidină în monoterapie, tratamentul de linia a doua trebuie să fie reprezentat de o combinaţie cu oxaliplatină sau irinotecan. La pacienţii refractari la FOLFOX sau la CAPOX, este recomandat tratamentul de linia a doua cu

3 Cancerul colorectal avansat: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru tratament un regim pe bază de irinotecan. Opţiunile sunt reprezentate de irinotecan în monoterapie (350 mg/m 2 la fiecare 3 săptămâni) şi FOLFIRI. Nu există dovezi solide care să susţină că 5-FU creşte semnificativ activitatea irinotecan în acest context, însă regimul FOLFIRI are un profil de siguranţă mai avantajos decât irinotecan în monoterapie. La pacienţii refractari la FOLFIRI, se poate propune tratamentul de linia a doua cu FOLFOX sau CAPOX [I, B]. Anticorpii monoclonali îndreptaţi împotriva factorului de creştere a endoteliului vascular (VEGF) şi a receptorului factorului de creştere epidermal (EGFR) trebuie să fie luaţi în considerare în combinaţie cu chimioterapia la pacienţii cu CCR metastatic, deoarece aceştia îmbunătăţesc prognosticul pacienţilor selecţionaţi cu CCR metastatic. Bevacizumab, un anticorp anti-vegf, trebuie să fie luat în considerare la pacienţii cu CCR metastatic, deoarece creşte activitatea unui regim citotoxic activ. Acesta creşte supravieţuirea, supravieţuirea fără progresia bolii şi rata de răspuns în tratamentul de linia întâi în combinaţie cu 5-FU/ LV/irinotecan şi în combinaţie cu 5-FU/LV sau capecitabină în monoterapie [I, B]. Bevacizumab îmbunătăţeşte supravieţuirea fără progresia bolii în combinaţie cu o fluoropirimidină plus oxaliplatină în tratamentul de linia întâi al CCR metastatic [I, B]. Bevacizumab îmbunătăţeşte, de asemenea, supravieţuirea şi supravieţuirea fără progresia bolii în combinaţie cu FOLFOX în linia a doua de tratament [I, B]. Bevacizumabul prezintă reacţii adverse specifice, de clasă: hipertensiune arterială, proteinurie, tromboză arterială, hemoragii ale mucoaselor, perforaţie gastrointestinală şi probleme legate de vindecarea rănilor. Pacienţii cu vârsta mai mare de 65 de ani cu istoric de evenimente trombotice arteriale au un risc semnificativ mai mare de tromboză arterială în timpul tratamentului cu bevacizumab. Nu există markeri moleculari validaţi cu valoare predictivă disponibili pentru bevacizumab. Nu există dovezi solide pentru continuarea bevacizumabului după progresia bolii. Tratamentul cu bevacizumab este continuat de obicei în combinaţie cu un agent citotoxic (o fluoropirimidină în monoterapie ± oxaliplatină sau irinotecan) până la progresia bolii, până la apariţia fenomenelor de toxicitate sau până când metastazele devin rezecabile. Anticorpii anti-egfr cetuximab şi panitumumab sunt activi în monoterapie în CCR metastatic chemorefractar. Activitatea anticorpilor anti-egfr este limitată la tumorile cu KRAS tipul sălbatic [I, B]. S-a demonstrat că cetuximabul îmbunătăţeşte supravieţuirea pacienţilor chemorefractari în comparaţie cu tratamentul simptomatic (BSC, best supportive care) [I, B]. Panitumumabul îmbunătăţeşte supravieţuirea fără progresia bolii în comparaţie cu BSC în CCR metastatic cu KRAS tipul sălbatic, chemorefractar [I, B]. Studiul cu panitumumab nu a demonstrat o diferenţă în privinţa supravieţuirii din cauza design-ului încrucişat. Combinaţia dintre cetuximab şi irinotecan este mai activă decât cetuximab în monoterapie la pacienţii chemorefractari [II, A]. Combinaţia dintre cetuximab şi irinotecan a devenit tratamentul de referinţă la pacienţii cu CCR metastatic cu KRAS tipul sălbatic, chemorefractari potriviți. De asemenea, anticorpii anti-egfr cresc activitatea unui regim citotoxic de bază, de referinţă, în primele linii de tratament, la pacienţii cu CCR metastatic cu KRAS tipul sălbatic. Cetuximabul creşte activitatea dubletului citotoxic în tratamentul de linia întâi al pacienţilor cu KRAS tipul sălbatic. Au fost demonstrate avantaje în privinţa supravieţuirii, a supravieţuirii fără progresia bolii şi a ratei de răspuns pentru combinaţia FOLFIRI/cetuximab în comparaţie cu FOLFIRI în monoterapie în tratamentul de linia întâi la pacientii cu KRAS tipul sălbatic [I, B]. A fost raportată îmbunătăţirea ratei de răspuns şi a supravieţuirii fără progresia bolii cu combinaţia dintre FOLFOX şi cetuximab la pacienţii cu KRAS tipul sălbatic, însă aceasta nu a fost confirmată constant în tratamentul de linia întâi. Supravieţuirea fără progresia bolii şi rata de răspuns au fost îmbunătăţite cu combinaţia cetuximab/ irinotecan în comparaţie cu irinotecan în monoterapie în tratamentul de linia a doua al CCR metastatic [I, B]. De asemenea, studiile cu panitumumab în tratamentul de linia întâi şi a doua al CCR metastatic cu KRAS tipul sălbatic au demonstrat o creştere a supravieţuirii fără progresia bolii în cazul utilizării panitumumab în combinaţie cu FOLFOX în tratamentul de linia întâi şi o creştere a ratei de răspuns şi a supravieţuirii fără progresia bolii atunci când panitumumab este administrat în combinaţie cu FOLFIRI în tratamentul de linia a doua. Nu au fost demonstrate avantaje în privinţa supravieţuirii în aceste studii [I, B]. Nu sunt disponibile rezultate ale studiilor de faza III care să compare activitatea bevacizumab cu cea a cetuximab sau a panitumumab în tumorile cu KRAS tipul sălbatic. Anticorpii anti-egfr nu trebuie să fie combinaţi cu bevacizumab [I, B]. Activitatea anticorpilor anti-egfr este limitată la tumorile cu KRAS tipul sălbatic, iar aceştia nu trebuie utilizaţi în CCR cu mutaţii KRAS [I, B]. Aproximativ 40% dintre CCR metastatice prezintă mutaţii KRAS; 5% 10% dintre CCR prezintă mutaţii BRAF. De obicei, mutaţiile KRAS şi BRAF se exclud reciproc. Activitatea anticorpilor anti-egfr în CCR chemorefractar pare a fi limitată de asemenea la CCR cu BRAF tipul sălbatic. Mutaţiile BRAF au o valoare prognostică puternică în primele linii de tratament. Valoarea predictivă a statusului mutaţional BRAF pentru efectul anticorpilor anti-egfr în combinaţie cu agenţi citotoxici nu a putut fi demonstrată până acum în primele linii de tratament. Alţi markeri apăruţi (de exemplu, liganzii amfi- şi epiregulină) sunt în curs de investigare, însă rolul prognostic şi predictiv al acestor markeri necesită validare. Anticorpii anti-egfr induc la majoritatea pacienţilor trataţi o erupţie acneiformă. Hipomagneziemia este o altă reacţie adversă asociată clasei. Cetuximab este un anticorp chimeric care determină reacţii alergice puţin mai frecvent

Van Cutsem et al. 4 Strategia în funcţie de scopul tratamentului Intensitatea Situaţia clinică De ce este nevoie? tratamentului metastaze hepatice (pulmonare) potenţial rezecabile metastaze multiple cu progresie rapidă simptome asociate tumorii risc de deteriorare rapidă metastaze nerezecabile fără opţiunea rezecţiei fără simptome cu risc de deteriorare rapidă comorbidităţi Strategia pentru linia întâi în CCR metastatic Pacientul necesită (sau doreşte) terapie agresivă? Nu este disponibil Asociere dublă + bev. DA (~85%) K-RAS Este necesară micşorarea maximă a tumorii Controlul bolii progresive Micşorarea tumorii este mai puţin relevantă Controlul progresiei ulterioare Prevenirea toxicităţii TS Asociere dublă + cetuximab Asociere dublă + bevacizumab MUT Asociere dublă + bev. Tratament combinat de la început: regimuri cu medicamente multiple Iniţiere cu un singur agent (abordare secvenţială) sau cu o asociere dublă Figura 1. Strategia în tratamentul CCR metastatic (modificată după Discuţia experţilor ESMO/WCGIC, Barcelona, iunie 2009) NU (~15%) 5-FU/Cap. + bev. Modificată după Discuţia experţilor ESMO/WCGIC, Barcelona, iunie 2009 Figura 2. Algoritm pentru tratamentul de linia întâi al CCR metastatic. TS, tipul sălbatic; MUT, mutant; Cap., capecitabină; bev., bevacizumab; asociere dublă, asociere dublă de agenţi citotoxici. decât anticorpul monoclonal uman panitumumab. În cazul pacienţilor care se prezintă cu cancer de colon primar concomitent cu metastaze şi care prezintă simptome ale tumorii primare (de exemplu, ocluzie, hemoragie), trebuie luată în considerare rezecţia tumorii primare înainte de iniţierea chimioterapiei. În cazul pacienţilor cu cancer rectal metastatic cu simptome ale tumorii primare, trebuie luată în considerare radioterapia (posibil în combinaţie cu chimioterapie) tumorii primare după consultarea cu oncologul specializat în radioterapie pentru o obţine un control optim al simptomelor tumorii primare. Rezecţia bolii metastatice Trebuie să fie luată în considerare rezecţia chirurgicală a metastazelor hepatice solitare sau limitate la nivelul ficatului deoarece aceasta le oferă pacienţilor cu CCR metastatic cele mai bune şanse de supravieţuire pe termen lung cu rate actuariale ale supravieţuirii la 5 ani (după rezecţia hepatică) în intervalul 30% 35% până la >50% în unele serii selecţionate. Din păcate, 60% 75% dintre aceşti pacienţi vor suferi o recădere după rezecţia metastazelor hepatice, în majoritatea cazurilor la nivelul ficatului [II, A]. Rezecţia parţială paliativă a metastazelor nu are niciun rol. Ablaţia prin radiofrecvenţă, în combinaţie cu tratamentul sistemic, este în curs de investigare ca alternativă sau completare a rezecţiei chirurgicale a metastazelor hepatice în cazurile în care aceasta nu este posibilă sau completă. În cazul pacienţilor cu metastaze hepatice rezecabile, chimioterapia combinată perioperatorie cu regimul FOLFOX îmbunătăţeşte supravieţuirea fără progresia bolii cu 7% 8% la 3 ani [I, B]. Chimioterapia perioperatorie este administrată timp de 3 luni (6 cicluri) înainte şi 3 luni după rezecţia chirurgicală a metastazelor. În cazul în care chimioterapia preoperatorie nu poate fi administrată sau nu a fost administrată, trebuie luat în considerare tratamentul adjuvant postoperatoriu cu FOLFOX. Încă nu există dovezi care să demonstreze că adăugarea unui agent biologic la un dublet citotoxic îmbunătăţeşte prognosticul metastazelor rezecabile în comparaţie cu dublet citotoxic asociat rezecţiei metastazelor. Rezecţia metastazelor pulmonare rezecabile oferă de asemenea rate ale supravieţuirii la 5 ani de 25% 35% la pacienţii atent selecţionaţi. Metastazele hepatice iniţial nerezecabile pot deveni rezecabile după micşorarea prin chimioterapie şi, dacă se întâmplă aceasta, trebuie luată în considerare rezecţia după consultări multidisciplinare. În cazul pacienţilor cu metastaze hepatice iniţial nerezecabile, a fost demonstrată o corelaţie puternică între rata de răspuns şi rata rezecţiei în tratamentul neoadjuvant al CCR metastatic. Răspunsul anatomopatologic pare a fi un substitut pentru prezicerea prognosticului. Astfel, strategia în tratamentul pacienţilor cu boală iniţial nerezecabilă este reprezentată de încercarea de a obţine rate înalte de răspuns pentru transformarea metastazelor nerezecabile în metastaze rezecabile. Reducerea metastazelor numai ca număr nu trebuie să fie luată în considerare, deoarece majoritatea metastazelor cu remisiune radiologică completă mai conţin încă celule tumorale microscopice viabile. În cazul pacienţilor ale căror metastaze au dispărut pe examinările imagistice standard, boala microscopică este adesea prezentă în continuare şi trebuie să aibă loc o discuţie multidisciplinară pentru stabilirea strategiei optime. S-a raportat că regimurile standard de chimioterapie combinată care conţin 5-FU/LV în combinaţie cu irinotecan, tipic FOLFIRI, sau oxaliplatină (FOLFOX) facilitează rezecţia la 7% 40% dintre pacienţii cu metastaze iniţial nerezecabile în funcţie de selecţia iniţială a pacienţilor. Totuşi, 75% 80% dintre aceşti pacienţi prezintă recidive ale cancerului în 2 ani de la rezecţie.

5 Cancerul colorectal avansat: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru tratament Datele provenite din studiile randomizate sugerează că adăugarea unui agent ţintit (bevacizumab sau cetuximab) sau chiar puţine date din studiile de faza II ale combinaţiei cu un al treilea agent citotoxic plus sau minus un agent ţintit, poate fi chiar mai eficace, deşi îngrijorările privind toxicitatea limitează utilizarea acestui regim citotoxic triplu la cazuri înalt selecţionate. Combinaţia dintre o asociere dublă de agenţi citotoxici şi cetuximab a determinat rate de rezecţie mai mari (deşi sunt încă mici ca valoare absolută) la pacienţii cu CCR cu metastaze nerezecabile cu KRAS tipul sălbatic, limitate la nivelul ficatului. Combinaţiile FOLFOX/ cetuximab şi FOLFIRI/cetuximab au determinat rate de răspuns şi rate de rezecţie similare în tumorile cu KRAS tipul sălbatic. Combinaţia dintre o fluoropirimidină/oxaliplatină/ bevacizumab a determinat o tendinţă nesemnificativă de creştere a ratei de rezecţie în comparaţie cu terapia citotoxică de bază administrată singură, deşi nu a fost demonstrată o creştere a ratei de răspuns. Nu există date din studiile randomizate care să compare activitatea unei asocieri intre dublete citotoxice sibevacizumab cu cea a unei asocieri intre dublete citotoxice si cetuximab. Intervenţia chirurgicală poate fi efectuată în siguranţă după 4 săptămâni de la ultimul ciclu de chimioterapie plus sau minus cetuximab şi la 5 8 săptămâni după chimioterapie plus bevacizumab. Rezecţia metastazelor trebuie să fie efectuată în momentul în care metastazele devin rezecabile, deoarece prelungirea inutilă a administrării chimioterapiei poate determina o morbiditate postoperatorie mai mare. Morbiditatea postoperatorie este asociată mai mult cu durata chimioterapiei decât cu tipul chimioterapiei administrate, deşi oxaliplatina şi irinotecanul pot determina modificări histologice diferite ale parenchimului hepatic: oxaliplatina este asociată cu leziunile sinusoidelor hepatice, iar irinotecanul - cu steatohepatita. Criteriile de rezecabilitate a metastazelor hepatice nu sunt standardizate şi au evoluat în ultimii ani şi sunt asociate în mod evident cu experienţa chirurgului şi a echipei multidisciplinare. De asemenea, pot fi efectuate rezecţii multiple dacă există suficient ţesut hepatic restant (>30%) şi dacă intervenţia chirurgicală nu este prea riscantă din cauza localizării. Alte aspecte care trebuie luate în considerare trebuie să includă prezenţa bolii extrahepatice cu posibilitate de rezecţie discutabilă şi caracteristicile biologice nefavorabile. Concluzii privind strategia terapeutică în CCR metastatic În alegerea opţiunii terapeutice optime pentru pacienţii cu CCR metastatic, determinarea obiectivelor şi a strategiei terapeutice sunt cruciale. Trebuie luată în considerare posibilitatea rezecţiei metastazelor hepatice (sau pulmonare). În acest scop şi, de asemenea, datorită activităţii mai mari, multor pacienţi le sunt recomandate regimurile cu combinaţii de medicamente multiple, deşi în cazul unui subgrup de pacienţi cu metastaze nerezecabile fără simptome sau cu risc de deteriorare rapidă şi cu comorbidităţi, poate fi justificată o abordare secvenţială (Figurile 1 şi 2). În cazul pacienţilor care sunt candidaţi pentru terapia combinată, determinarea statusului KRAS al tumorii poate determina selecţia celui mai bun regim combinat (Figura 2). Evaluarea răspunsului Sunt recomandate anamneză, inclusiv evaluarea stării generale, a reacţiilor adverse ale chimioterapiei şi a impactului asupra calităţii vieţii pacientului, examen fizic, determinarea nivelului CEA dacă acesta era crescut iniţial şi o examinare CT a regiunilor implicate la 2 3 luni pe parcursul chimioterapiei paliative. Se recomandă reevaluarea pacientului la fiecare 2-3 luni dacă se continuă chimioterapia. Notă În parantezele pătrate sunt prezentate nivelurile de evidenţă [I V] şi gradele de recomandare [A D] utilizate de American Society of Clinical Oncology. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO. Bibliografie 1. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000; 355: 1041 1047. 2. de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 2938 2947. 3. Tournigand C, Andre T, Achille E et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22: 229 237. 4. Grothey A, Sargent D, Goldberg R, Schmoll HJ. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracilleucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 2004; 22: 1209 1214. 5. Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P et al. Oral capecitabine vs intravenous 5- fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised phase III trials. Brit J Cancer 2004; 90: 1190 1197. 6. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: 1407 1412. 7. Seymour M, Maughan T, Ledermann J et al. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 143 152. 8. Koopman M, Antonini NF, Douma J et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 135 142. 9. Chibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin Oncol 2009; 27: 5727 5733. 10. Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R et al. Towards a pan-european consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2006; 42: 2212 2221. 11. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 1007 1016.

Van Cutsem et al. 6 12. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335 2342. 13. Saltz LB, Clarke S, Dı az-rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: 2013 2019. 14. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337 345. 15. Jonker D, O Callaghan C, Karapetis C et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 2007; 357: 2040 2048. 16. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 1658 1664. 17. Amado RG, Wolf M, Peeters M et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1626 1634. 18. Wong SL, Mangu PB, Choti MA et al. Clinical evidence review on radiofrequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 493 508[Oct 19 2009 Epub ahead of print]. 19. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008; 359: 1757 1765. 20. Saltz LB, Clarke S, Dı az-rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: 2013 2019. 21. Cassidy J, Clarke S, Dı az-rubio E et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 2006 2012. 22. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the firstline treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 663 671. 23. Van Cutsem E, Ko hne CH, Hitre E et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 360: 1408 1417. 24. Tol J, Koopman M, Cats A et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 360: 563 572. 25. Nordlinger B, Van Cutsem E, Rougier P et al. Does chemotherapy prior to liver resection increase the potential for cure in patients with metastatic colorectal cancer? A report from the European Colorectal Metastases Treatment Group. Eur J Cancer 2007; 43: 2037 2045. 26. Nordlinger B, Van Cutsem E, Gruenberger T et al. European Colorectal Metastases Treatment Group; Sixth International Colorectal Liver Metastases Workshop. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann Oncol 2009; 20: 985 992. 27. Schmoll HJ, Sargent D. Single agent fluorouracil for first-line treatment of advanced colorectal cancer as standard? Lancet 2007; 370: 105 107.