Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii49 ii56, 2014 doi: /annonc/mdu259 Carcinomul renal: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic,

Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii49 ii56, 2014 doi:10.1093/annonc/mdu259 Carcinomul renal: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire B. Escudier 1, C. Porta 2, M. Schmidinger 3, F. Algaba 4, J. J. Patard 5, V. Khoo 6,7, T. Eisen 8 şi A. Horwich 6 din partea Grupului de Lucru ESMO pentru ghidurile clinice* 1Institut Gustave Roussy, Villejuif, Franţa; 2 IRCCS San Matteo University Hospital Foundation, Pavia, Italia; 3 Clinical Division of Oncology, Department of Medicine I and Comprehensive Cancer Center, Medical University of Vienna, Viena, Austria; 4 Department of Pathology, Fundació Puigvert, Universitat Autónoma de Barcelona,Barcelona, Spania; 5 CHU Bicêtre, Université Paris XI, Kremlin Bicêtre, Franţa; 6 Institute of Cancer Research and Royal Marsden Hospital, Londra, Marea Britanie; 7 Monash University, Melbourne, Australia; 8 Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, Marea Britanie Incidenţă şi epidemiologie Carcinomul renal (RCC, renal cell carcinoma) este responsabil de 2-3% din totalul afecţiunilor maligne ale adulţilor, fiind pe locul 7 ca frecvenţă la bărbaţi şi pe locul 9 la femei [1]. La nivel mondial se înregistrează anual aproximativ 209 000 de cazuri noi de carcinom renal şi 102 000 decese. Incidenţa tuturor stadiilor de RCC a crescut în ultimii ani, acesta contribuind la o creştere constantă a mortalităţii pe unitate populaţională. Fumatul activ şi pasiv reprezintă un factor de risc demonstrat pentru apariţia RCC, la fel ca și hipertensiunea arterială. Totuşi, medicamentele antihipertensive de tipul diureticelor nu sunt asociate independent cu dezvoltarea RCC. De asemenea, RCC pare să fie mai frecvent la pacienţii obezi, cu insuficienţă renală în stadii terminale, boală chistică renală dobândită şi scleroză tuberoasă. Aproximativ 2-3% dintre RCC sunt ereditare şi se descriu mai multe sindroame cu transmitere autozomal dominantă, fiecare având o bază genetică şi un fenotip distinct; cel mai frecvent dintre aceste sindroame este boala Von Hippel Lindau (VHL). *Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail: clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: septembrie 2008, ultima actualizare în iulie 2014. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 7): vii65-vii71 În ultimii ani, au fost raportate multe gene noi asociate cu RCC (de exemplu PBRM1, SETD2, BAP1). Rolurile acestor gene în patogeneză şi în calitate de biomarkeri de prognostic sunt în curs de investigaţie. Diagnostic şi aspect anatomo-patologic/ biologie moleculară The Author 2014. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com Procentul tumorilor renale mici şi al celor descoperite accidental a crescut semnificativ datorită utilizării pe scară largă a examinărilor imagistice abdominale, de exemplu a ecografiei, a tomografiei computerizate (CT) şi a rezonanţei magnetice nucleare (RMN). În prezent, peste 50% dintre RCC sunt descoperite accidental. Totuşi, un număr mare de pacienţi cu RCC continuă să se prezinte cu simptome clinice, de exemplu cu durere în flanc, hematurie macroscopică şi masă abdominală palpabilă (triada clasică); simptome cauzate de metastaze, precum dureri osoase sau noduli pulmonari; cu sindroame paraneoplazice, ce se manifestă de exemplu prin hipercalcemie, febră inexplicabilă, eritrocitoză sau sindroame consumptive. Examenul clinic poate ghida examinările ulterioare, în special în cazurile în care sunt prezente simptomele şi semnele menţionate mai sus. Suspiciunea de RCC trebuie să ducă la efectuarea unor investigaţii paraclinice care includ creatinina serică, hemoglobina, numărul de leucocite şi trombocite, lactat-dehidrogenaza şi calciul seric corectat, pe lângă alte teste impuse de prezenţa anumitor simptome [IV, B]. S-a sugerat efectuarea unor teste de caracterizare a sindromului inflamator, care să includă determinarea proteinei C reactive (PCR) şi a vitezei de sedimentare a hematiilor. Unele dintre aceste teste reprezintă factori de prognostic al supravieţuirii

doi:10.1093/annonc/mdu259 2 şi sunt utilizaţi pentru evaluarea riscului (vezi în continuare). Majoritatea cazurilor de RCC sunt puternic suspicionate pe baza investigaţiilor imagistice. De regulă, diagnosticul este sugerat de ecografie şi confirmat prin tomografie computerizată, care permite evaluarea caracterului invaziv local, a afectării ganglionilor limfatici sau a prezenţei altor metastaze. Examenul RMN poate furniza informaţii suplimentare utile pentru investigarea extensiei locale, a eventualelor tromboze venoase tumorale şi în cazurile în care nu poate fi utilizată substanţa intravenoasă de contrast. Pentru stadializarea corectă a RCC, sunt obligatorii examenul CT abdominal şi toracic sau examenul RMN [III, A]. Examenul CT toracic este cea mai sensibilă abordare pentru stadializarea bolii la nivel toracic [III, A]. Dacă nu există indicaţii bazate pe semne sau simptome clinice sau paraclinice, utilizarea scintigrafiei osoase sau a examinării CT (sau RMN) cerebrale nu se recomandă în practica clinică de rutină [III, A]. Tomografia cu emisie de pozitroni nu este o investigaţie standard în demersul de diagnosticare şi stadializare a RCC [I, B]. O puncţie biopsie a tumorii renale poate confirma din punct de vedere histopatologic prezenţa afecţiunii maligne, acest test având o sensibilitate şi specificitate înalte. Confirmarea diagnosticului prin biopsie trebuie efectuată în special înaintea tratamentului cu terapii de ablaţie [III, B]. De asemenea, biopsia este indicată la pacienţii cu boală metastatică înainte de iniţierea tratamentului sistemic [III, B]. Diagnosticul histopatologic final, clasificarea, gradarea şi evaluarea factorilor de prognostic se bazează pe examinarea piesei de nefrectomie, dacă aceasta este disponibilă. Tabelul 1. Clasificarea Vancouver a RCC Carcinom renal cu celule clare Neoplasm renal multilocular cu celule clare cu potenţial malign redus Carcinom renal papilar Carcinom renal cromofob Tumoră hibrid cromofobă oncocitică Carcinom al ductului colector Bellini Carinom renal medular Carcinom renal cu translocaţii ale familiei MiT Carcinom renal cu translocaţie Xp11 Carcinom renal t(6;11) Carcinom asociat cu neuroblastom Carcinom mucinos tubular cu celule fusiforme Carcinom renal tubulochistic Carcinom renal cu boală chistică dobândită asociată Carcinom renal papilar cu celule clare (tubulopapilar) Carcinom renal asociat cu leiomiomatoză ereditară Carcinom renal neclasificat Reprodus după American Journal of Surgical Pathology [2]. Drepturi de autor 2013, cu permisiunea Lippincott Williams şi Wilkins/Wolters Kluwer Health. Evaluarea anatomo-patologică Datorită unei mai bune înţelegeri a corelaţiilor dintre alterările cromozomiale, subtipurile histologice şi anomaliile căilor moleculare, cercetătorii recunosc în prezent noi variante morfologice ale RCC. Anomaliile distincte ale căilor moleculare identificate în cazul acestor variante noi pot furniza noi ţinte terapeutice. Pentru clasificarea acestor variante noi de RCC, Societatea Internaţională de Anatomo-Patologie Urologică (International Society of Urological Patrhology, ISUP) a coordonat în anul 2012 o conferinţă de obţinere a consensului; în cadrul acestei conferinţe a fost propusă clasificarea Vancouver [2] (Tabelul 1). Cele mai importante concluzii ale conferinţei de obţinere a consensului sunt următoarele: Clarificări ale clasificării OMS existente (2004) RCC cu celule clare este cel mai frecvent subtip de RCC sporadic al adulţilor (70% - 85%) [3], fiind asociat cu pierderea 3p şi cu aspectul clasic clar al celulelor, cauzat de glicogenul şi de lipidele din citoplasma acestora. RCC chistic multilocular, alcătuit în întregime din chisturi numeroase căptuşite cu celule clare, fără arii tumorale solide, este considerat un neoplasm cu potenţial redus de malignitate. RCC papilar (7% - 15%) [3] prezintă o distribuţie a celulelor maligne în jurul unor regiuni centrale capilare (papile) în 50%-70% din tumoră, precum şi trisomie 7, 12, 16, 17, 20, pierderea cromozomului Y fără pierderea 3p [4]. În 73% dintre cazuri, aceste tumori sunt de tip I (celulele au citoplasmă redusă), iar în 42% dintre cazuri sunt de tip II (citoplasmă eozinofilică). Unii anatomopatologi preferă să clasifice mai departe tumorile papilare în funcţie de dimensiunea nucleolară [5]. RCC cromofob (5%-10%) este alcătuit din celule tipice poligonale cu o delimitare clară între membrana citoplasmatică şi citoplasma reticulară. La nivelul tumorii sunt prezente deleţii pe cromozomii 1, 2, 6, 10, 13, 17 şi 21. Un tip hibrid de oncocitom/rcc cromofob poate fi prezent în sindromul Birt-Hogg-Dubé şi în cazuri sporadice. RCC al ductului colector (tumori Bellini) constituie mai puţin de 1% dintre RCC şi se dezvoltă din nefronul distal medular sau ductele Bellini. Morfologia tipică a celulelor este caracterizată prin nuclearitate cu grad înalt, citoplasmă eozinofilică cu dispunere predominant tubulară. Prezenţa desmoplaziei în lipsa altui subtip de RCC sau a carcinomului urotelial este obligatorie. RCC medular se caracterizează prin pierderea INI1 şi a genelor implicate în calea factorului indus de hipoxie (HIF)1α.

3 Annals of Oncology Tabelul 2. Stadializarea RCC (Clasificarea UICC TNM a tumorilor maligne [8]) T TX T0 T1 T1a T1b T2 T3 T4 N T2a T2b NX N0 N1 T3a T3b T3c Tumoră primară Tumora primară nu poate fi evaluată Fără dovezi ale tumorii primare Tumoră cu cel mai mare diametru 7 cm, limitată la rinichi Tumoră 4,0 cm Tumoră > 4,0 cm, dar 7,0 cm Tumoră cu cel mai mare diametru > 7,0 cm, limitată la rinichi Tumoră > 7 cm, dar 10 cm Tumoră cu cel mai mare diametru > 10 cm, limitată la rinichi Tumoră cu invazie a venelor majore sau a ţesuturilor perirenale, dar fără afectarea glandei suprarenale ipsilaterale şi care nu depăşeşte fascia Gerota Tumoră cu extensie macroscopică la nivelul venei renale sau în ramurile segmentare (cu tunică musculară) ale acesteia sau tumoră care invadează grăsimea perirenală şi/sau din sinusul renal (peripelvină), dar care nu depăşeşte fascia Gerota Tumoră cu extensie macroscopică la nivelul venei cave subdiafragmatice Tumoră cu extensie macroscopică la nivelul venei cave supradiafragmatice sau care invadează peretele venei cave Invazie tumorală ce depăşeşte fascia Gerota (inclusiv extensia prin contiguitate la nivelul glandei suprarenale ipsilaterale) Ganglioni limfatici regionali Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi Fără metastaze la nivelul ganglionilor limfatici regionali Cu metastaze la nivelul ganglionilor limfatici regionali RCC familial cu translocaţie însoţit de transcripţia asociată cu microftalmie (MiT) include translocaţia Xp11.2 cu fuziunea genei TFE3 şi translocaţia t(6;11) (p21;q12) cu fuziunea genei TFEB [6]. Carcinomul tubular mucinos şi cu celule fusiforme este o tumoră de grad redus cu evoluţie lentă care metastazează în ganglionii limfatici numai în mod excepţional. Neoplasme epiteliale noi propuse RCC tubulochistic este o tumoră cu evoluţie lentă alcătuită din tubuli compacţi şi chisturi căptuşite de celule cuboidale sau în cocardă, cu citoplasmă eozinofilică abundentă şi nuclei mari cu nucleoli proeminenţi. Boala chistică dobândită asociată cu RCC este diagnosticată adesea într-un stadiu incipient şi se caracterizează prin prezenţa celulelor eozinofilice cu arhitectură cribriformă şi cristale intratumorale de oxalat. RCC (tubulo) papilar cu celule clare nu prezintă pierderea 3p şi nu se înrudeşte cu RCC cu celule clare. Modelul de creştere papilară, expresia CK7 şi a CAIX şi lipsa expresiei AMACR sunt criterii diagnostice. Datele publicate până în prezent indică o evoluţie lentă. RCC cu leiomiomatoză ereditară este un RCC papilar cu nucleoli pseudo-virali cu un aspect specific. Această entitate nu este încă universal acceptată. Alte entităţi propuse recent, care nu sunt încă acceptate în mod formal, sunt reprezentate de RCC cu foliculi de tip tiroidian, RCC asociat cu mutaţia succinat-dehidrogenazei B şi RCC asociat cu translocaţia ALK. Desigur, unele tipuri de RCC rămân neclasificate. Fiecare dintre aceste subtipuri morfologice şi genetice ale RCC se poate corela cu diverse mecanisme patologice, de exemplu: M cm0 cm1 pm1 Stadializare Metastaze la distanţă Fără metastaze la distanţă identificate clinic Cu metastaze la distanţă identificate clinic Cu metastaze la distanţă confirmate anatomo-patologic, ex. prin biopsie cu ac subţire Mecanismul indus de hipoxie (RCC cu celule clare, RCC papilar de tip II prin intermediul genei fumaratului). Calea de semnalizare prin mtor (RCC cu celule clare şi RCC papilar de tip II). Calea c Met-RAF-MEK-ERK (RCC papilar de tip I şi RCC cu translocaţie). Noul sistem de gradare (ISUP) Stadiul I T1 N0 M0 Stadiul II T2 N0 M0 T3 Orice N M0 Stadiul III T1-3 N1 M0 T4 Orice N M0 Stadiul IV Orice T Orice N M1 Folosit cu permisiunea American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. Sursa originală a acestui material este AJCC Cancer Staging Handbook, Seventh Edition (2010) publicat de Springer Science şi Business Media LLC, www.springerlink.com. Conferinţa ISUP de obţinere a consensului din anul 2012 a propus o clasificare nouă a gradelor tumorale, bazată pe dimensiunea nucleolului [7], care se corelează bine cu prognosticul şi poate fi reprodusă cu uşurinţă de mai mulţi observatori. Au fost formulate următoarele recomandări: Sistemul de gradare în funcţie de nucleoli va fi folosit pentru RCC cu celule clare şi pentru RCC papilar. Pentru RCC cromofob, este suficientă raportarea caracteristicilor sarcomatoide sau a prezenţei unui

doi:10.1093/annonc/mdu259 4 element anaplazic. Deşi unele dintre variantele noi de RCC prezintă atipii nucleolare marcate, sistemul de gradare în funcţie de nucleoli este recomandat numai pentru evaluarea ariilor anaplazice. Stadializare şi evaluarea riscului Stadializare Se recomandă utilizarea sistemului de stadializare UICC (Union for International Cancer Control) TNM (tumourmode-metastasis) 2009 (Tabelul 2). Evaluarea riscului Se ştie că RCC are un istoric natural extrem de variabil. Au fost create modele de evaluare a riscului pentru ca pacienţii să poată primi informaţii despre prognostic şi pentru a defini criteriile de eligibilitate şi design-urile de stratificare a riscului folosite în cadrul studiilor clinice. Boala localizată. Pentru evaluarea riscului de progresie asociat cu tumorile localizate pot fi utilizate două sisteme: scorul stadiu-dimensiuni-grad-necroză (SSIGN, stage size grade and necrosis) [9] şi sistemul de stadializare UCLA Integrated Staging System (UISS) [10]. Aceste sisteme sunt descrise în Tabelele 3 şi 4. În SSIGN, punctele de risc se acumulează conform criteriilor din tabelul de mai jos şi se face suma acestora, pentru obţinerea unui scor de risc. Comparaţia dintre acurateţea de predicţie a scorul SSIGN şi a scorului UISS, efectuată pe o serie de pacienţi care suferiseră rezecţia chirurgicală a unui RCC cu celule clare, a fost în favoarea primului scor. În schimb, scorul UISS furnizează evaluări ale prognosticului pentru boala localizată, dar şi pentru cea metastatică. În viitor vor fi disponibile date prospective suplimentare provenite din studiile cu terapii adjuvante aflate în curs de desfăşurare, ce includ pacienţi cu RCC având risc înalt şi intermediar. Boala avansată. Primele modele de prognostic au fost alcătuite în perioada în care imunoterapia reprezenta standardul terapeutic. Scorul Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) sau Motzer a fost sistemul standard. În prezent, scorul MSKCC a fost validat şi actualizat pentru a putea fi utilizat în epoca actuală a terapiilor ţintite, sub denumirea de criterii Heng sau criteriile IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) [11]. Pacienţii sunt stratificaţi în funcţie de prezenţa a şase factori de risc: Scorul de performanţă (SP) Karnovsky < 80% Nivelul hemoglobinei mai mic de limita inferioară a normalului Intervalul dintre diagnosticare şi tratament < 1 an Nivelul corectat al calciului peste limita superioară a normalului Numărul de trombocite mai mare decât limita superioară a normalului. Numărul de neutrofile mai mare decât limita superioară a normalului. Factorii de risc prezenţi sunt adunaţi şi riscul este stratificat în funcţie de numărul acestora, după cum urmează: Numărul de factori de risc Grup de risc Supravieţuire generală mediană (luni) 0 Favorabil 43 75 1-2 Intermediar 27 53 3-6 Nefavorabil 8,8 7 Supravieţuire generală la 2 ani (%) Acest model de prognostic a fost validat recent şi în linia a doua de tratament. Trebuie precizat că se lucrează în continuare pentru îmbunătăţirea modelelor de calcul al scorului de risc. Biomarkeri. Deşi există mulţi biomarkeri potenţiali în curs de investigare, niciunul nu a fost încă validat pentru uzul general în evaluarea prognostică sau predictivă a RCC. Este de remarcat că mai multe serii au sugerat că prezenţa mutaţiilor PBRM1 conferă un prognostic favorabil, în timp ce mutaţiile BAP1 conferă un prognostic nefavorabil. Procentul mic de pacienţi ale căror tumori au prezentat atât Tabelul 3. Scorul SSIGN pentru RCC localizat Caracteristică Scor Categoria T anatomopatologică pt1a 0 a tumorii primare pt1b 2 (TNM 2002) pt2 3 pt3a-4 4 Statusul ganglionilor limfatici pnx sau pn0 0 regionali (TNM 2002) pn1 sau pn2 2 Dimensiunea tumorii (cm) < 10 cm 0 10 cm 1 Grad nuclear 1 sau 2 0 3 1 4 3 Necroză tumorală demonstrată Nu 0 histologic Da 1 Scoruri Grup Supravieţuirea fără metastaze la 5 ani (%) 0-2 Risc redus 97,1 3-5 Risc 73,8 intermediar 6 Risc înalt 31,2 Republicat după [9] cu permisiunea John Wiley & Sons, Inc.

5 Annals of Oncology mutaţii BAP1, cât şi mutaţii PBRM1, a avut cea mai redusă supravieţuire [12]. Managementul bolii locale/loco-regionale Tumori T1 (< 7 cm) Nefrectomia parţială este tratamentul de elecţie al tumorilor limitate la rinichi cu dimensiuni de maximum 7 cm (indicaţie electivă). Nefrectomia parţială poate fi efectuată prin abordare deschisă, laparoscopică sau prin celioscopie asistată de robotică. La pacienţii cu funcţie renală compromisă, cu tumori bilaterale sau cu rinichi unic, tot nefrectomia parţială este standardul terapeutic, fără limitări impuse de dimensiunile tumorii (indicaţie imperativă). Nefrectomia laparoscopică radicală este indicată dacă nefrectomia parţială nu este fezabilă din punct de vedere tehnic [13]. Tratamentele cu radio-frecvenţă sau crioablative reprezintă opţiuni terapeutice pentru apcienţii cu tumori corticale mici ( 3 cm), în special la cei cu stare generală precară, la cei cu risc chirurgical ridicat şi la cei cu rinichi unic, cu funcţie renală compromisă, RCC ereditar sau tumori bilaterale multiple. În prezent sunt disponibile rezultatele oncologice obţinute pe termen lung: ratele de recidivă sunt reduse şi supravieţuirea specifică cancerului este excelentă [14]. Monitorizarea activă este o alternativă pentru pacienţii vârstnici, cu afecţiuni concomitente importante, sau la cei cu o speranţă de viaţă limitată şi cu tumori renale solide < 4 cm, fiind disponibile date noi despre rata creşterii tumorale [15]. Tumorile T2 (> 7 cm) Nefrectomia laparoscopică radicală este opţiunea terapeutică de elecţie. RCC avansat la nivel local (T3 şi T4) Nefrectomia radicală deschisă rămâne tratamentul standard, deşi pot fi luate în considerare şi abordările laparoscopice. Nu se recomandă adrenalectomia sistematică sau disecţia extinsă a ganglionilor limfatici dacă examenul CT abdominal nu identifică semne de invazie suprarenală sau ganglionară. Nu există un tratament adjuvant recomandat, deşi până în prezent au fost finalizate cel puţin patru studii clinice cu terapii adjuvante pe bază de inhibitori tirozin-kinazici (TKI). Rezultatele acestor studii nu vor fi disponibile înainte de anul 2015. Terapiile neo-adjuvante sunt încă experimentale, sunt aplicabile în special în cazul tumorilor rezecabile şi nu trebuie recomandate în afara studiilor clinice. Multe studii au demonstrat că astfel de terapii sunt relativ sigure, dar reducerea mediană a dimensiunilor tumorale este modestă şi nu a fost demonstrată eficacitatea acestora în privinţa supravieţuirii în absenţa bolii. Vezi Tabelul 5. Managementul bolii metastatice Rolul tratamentului chirurgical În epoca imunoterapiei, nefrectomia de citoreducţie era recomandată la pacienţii cu SP bun [I,A] [16]. Două studii clinice prospective evaluează în prezent dacă această recomandare se va menține după introducerea noilor Tabelul 4. Grupurile de risc UISS (UCLA Integrated Staging System) şi supravieţuirea specifică bolii la 5 ani Grup de pacienţi Grup de prognostic Stadiu T Grad Fuhrman Scor ECOG Supravieţuirea specifică bolii la 5 ani (%) Boală localizată (N0, M0) Risc redus 1 1-2 0 91,1 Risc intermediar 1 1-2 Cel puţin 1 80,4 1 3-4 Oricare 2 Oricare Oricare 3 1 Oricare 3 2-4 Oricare Risc înalt 3 2-4 Cel puţin 1 54,7 4 Oricare Oricare Boală metastatică Risc redus N 1 M 0 Oricare Oricare 32 N 2 M 0 /M 1 1-2 0 Risc intermediar N 2 M 0 /M 1 1-2 Cel puţin 1 19,5 3 0, 1 sau mai mare 4 0 Risc înalt N 2 M 0 /M 1 4 Cel puţin 1 0 Aceste date sunt preluate din Renal Cancer de Tim Eisen [2010], Capitolul 3 Evaluarea opţiunilor terapeutice în cancerul renal de Martin Gore şi Sheeba Irshad, p. 19-35, Tabelul 3.1 de la p. 22. Cu permisiunea Oxford University Press.

doi:10.1093/annonc/mdu259 6 Tabelul 5. Rezumatul recomandărilor pentru tratamentul RCC localizat şi avansat local Recomandare Nivelul şi gradul recomandării Nefrectomia parţială este recomandată pentru tratamentul tuturor tumorilor T1 dacă se pot obţine margini negative de rezecţie şi dacă riscul de morbidităţi este acceptabil Nefrectomia radicală laparoscopică reprezintă tratamentul de elecţie pentru RCC limitat la rinichi (stadiile T1T2N0NxM0) dacă nefrectomia parţială nu este fezabilă. Adrenalectomia de rutină şi disecţia ganglionilor limfatici nu sunt obligatorii în toate nefrectomiile radicale. Nefrectomia radicală deschisă cu scopul de a obţine margini negative de rezecţie rămâne tratamentul standard pentru RCC avansat local. Tratamentele ablative reprezintă opţiuni posibile pentru: pacienţi cu tumori corticale de mici dimensiuni ( 3 cm) şi vârstă > 70 ani, risc chirurgical înalt, rinichi unic, funcţie renală compromisă, RCC ereditar sau tumori bilaterale multiple. Monitorizarea activă este o opţiune pentru pacienţii cu vârste 75 ani, cu afecţiuni concomitente semnificative şi cu tumori renale solide cu dimensiuni mai mici de 4 cm. III, C II, B III, D III, C III, C III, C terapii ţintite. În practica clinică de rutină, nefrectomia de citoreducţie este recomandată la pacienţii cu SP bun şi cu tumori primare de mari dimensiuni şi volume limitate ale bolii metastatice, precum şi la pacienţii cu o leziune primară simptomatică. Nefrectomia de citoreducţie nu este recomandată pacienților cu SP nefavorabil. Metastazectomia poate fi avută în vedere şi poate fi efectuată după evaluarea multidisciplinară la pacienţi selecţionaţi cu metastaze pulmonare solitare sau uşor accesibile, metastaze intra-abdominale solitare rezecabile, cu un interval lung liber de boală după nefrectomie sau cu răspuns parţial al metastazelor la imunoterapie sau la terapia ţintită. Studii recente retrospective şi nerandomizate care au inclus pacienţi cu RCC metastatic (mrcc) au demonstrat prelungirea supravieţuirii mediane la pacienţii cu metastaze pulmonare metacrone, apărute la un interval de cel puţin 2 ani [17]. Metastazectomia ar putea prelungi supravieţuirea la un grup de pacienţi selecţionaţi cu metastaze exclusiv pulmonare, cu un interval metacron lung liber de boală şi cu răspuns la imunoterapie/terapia ţintită înainte de rezecţie. Nu există un tratament sistemic care să fie recomandat după metastazectomie. Tratamentul sistemic Recomandările se referă în principal la forma histologică cu celule clare, deoarece majoritatea studiilor clinice pilot au investigat acest subtip histologic comun (Tabelul 6). În plus, recomandările vor fi diferite în funcţie de stratificarea riscului (vezi mai sus). Trebuie subliniat că multe dintre studiile clinice pilot (de exemplu studiul de fază 3 cu temsirolimus, RECORD-1 sau COMPARZ) au deficienţe şi au ridicat întrebări, dar pot genera recomandări acceptate. Tratamentul de linia întâi la pacienţii cu prognostic bun sau intermediar. Deoarece anumite RCC au o evoluţie foarte insidioasă, trebuie luată în considerare o perioadă de urmărire înainte de iniţierea tratamentului, în special la pacienţii cu încărcătură tumorală limitată şi paucisimptomatici. Într-adevăr, evoluţia pacienţilor care au trecut la un agent Tabelul 6. Algoritmul de tratament sistemic în mrcc Aspect histologic şi linie de tratament Grup de risc Standard Opţiuni Cu celule clare, linia întâi Risc redus sau intermediar Sunitinib[I, A] IL2 în doze mari [III, C] Bevacizumab + IFN α [I, A] Sorafenib [II, B] Pazopanib [I, A] Bevacizumab + IFN α în doză mică [III, A] Prognostic nefavorabil Temsirolimus [II, A] Sunitinib [II, B] Sorafenib [III, B] Cu celule clare, linia a doua După citokine Axitinib [I, A] Sunitinib [III, A] Sorafenib [I, A] Pazopanib [II, A] După ITK Axitinib [I, A] Sorafenib [II, A] Everolimus [II, A] Cu celule clare, linia a treia După 2 ITK Everolimus [II, A] După ITK şi mtor Sorafenib [I, B] Alte ITK [IV, B], reluarea tratamentului anterior [IV, B] Aspect histologic fără celule clare Temsirolimus [III, B] Sunitinib [III, B] Sorafenib [III, B]

7 Annals of Oncology activ după o perioadă scurtă de tratament cu palcebo, în cadrul studiilor clinice de faza 3 controlate cu placebo, susţine în mod indirect această opţiune [II, C]. Trei terapii şi-au demonstrat eficacitatea în studiile pilot de fază 3: bevacizumab (asociat cu interferon alfa), sunitinib şi pazopanib [18-20]. Toate cele trei medicamente au fost aprobate pe baza ameliorării supravieţuirii fără progresia bolii (PFS, progression-free survival) comparativ cu interferon alfa sau placebo. Mai recent, pazopanib şi-a demonstrat noninferioritatea faţă de sunitinib într-un studiu de fază III de mari dimensiuni [21]. Dacă se iau în considerare toate studiile clinice publicate, nivelul de recomandare pentru aceste trei opţiuni este [I, A] pentru toate cele trei regimuri terapeutice. Sorafenib [II, B], interleukina-2 în doze mari [III, C] şi interferonul alfa în doze mici combinat cu bevacizumab [III, A] reprezintă opţiuni terapeutice. Monoterapia cu interferon alfa, care a constituit braţul inferior în toate cele trei studii randomizate şi controlate, nu trebuie să mai fie considerată o opţiune standard [I, D]. Tratamentul de linia întâi la pacienţii cu prognostic nefavorabil. Temsirolimus este în prezent singurul medicament pentru care există dovezi de nivel I legate de activitatea la această populaţie de pacienţi [II, A] [22]. Studiul pivot a demonstrat ameliorarea supravieţuirii generale comparativ cu interferonul alfa sau cu asocierea dintre temsirolimus şi interferon alfa. Pornind de la datele furnizate de analiza de subgrup din acest studiu pilot, precum şi de programul de acces extins, sunitinib s-a dovedit a fi o altă variantă rezonabilă pentru această categorie de pacienţi [II, B]. Pe baza datelor din programul de acces lărgit, sorafenib reprezintă un alt tratament posibil [III, B]. Este cert că cea mai bună terapie de susţinere reprezintă singura opţiune adecvată pentru mulţi pacienţi cu prognostic nefavorabil. Tratamentul de linia a doua. Au fost identificate dovezi ale activităţii inhibitorilor tirozin-kinazici (ITK) după administrarea citokinelor în cazul sorafenib [I, A], pazopanib [II, A] şi, recent, al axitinib [I, A] [20, 23, 24]. De asemenea, a fost demonstrată activitatea sunitinib în aceste cazuri [III, A]. Totuşi, deoarece în prezent terapia standard de linia întâi constă în terapie ţintită împotriva VEGF, numărul pacienţilor trataţi cu citokine este în scădere. După tratamentul de linia întâi cu terapie ţintită împotriva VEGF, everolimus [II, A] şi axitinib [I, B] sunt agenţi activi [24, 25]. Ambele medicamente au îmbunătăţit substanţial PFS comparativ cu placebo (everolimus) sau sorafenib (axitinib), dar nu şi supravieţuirea generală. Pe baza rezultatelor unui studiu clinic recent de fază III [26], sorafenib poate reprezenta o opţiune [II, A]. Tratamentul de linia a treia. După a doua linie terapeutică, se recomandă înrolarea în studii clinice în măsura posibilităţilor. Totuşi, au fost raportate rezultatele unor studii clinice recente, putând fi definite două scenarii diferite: La pacienţii trataţi deja cu doi ITK (sau un ITK şi bevacizumab), se recomandă everolimus [II, A]. La pacienţii trataţi anterior cu terapie ţintită împotriva VEGF şi un inhibitor mtor, sorafenib a fost activ [I, B] [27]. Alte variante sunt utilizarea unui alt ITK sau readministrarea aceluiaşi ITK [IV, B]. Tratamentul medical al bolii metastatice cu alt aspect histologic în afară de celule clare. În prezent nu sunt disponibile date prospective randomizate (în afara analizelor de subgrup) pentru pacienţii cu cancer renal cu celule nonclare. Pentru aceşti pacienţi, se recomandă înscrierea în studii clinice cu design specific. Totuşi, în lipsa unor astfel de studii, recomandările se pot baza numai pe rezultatele programelor de acces extins la sunitinib şi sorafenib, ale unor studii retrospective de mici dimensiuni şi ale analizelor de subgrup din cadrul studiului de înregistrare a temsirolimus. Aceste studii sugerează că pacienţii cu tumori cu celule non-clare pot obţine beneficii în urma tratamentului cu sunitinib, sorafenib sau temsirolimus [III, B]. Totuşi, în cele mai multe dintre aceste studii, au fost înrolaţi numai pacienţi cu tumori papilare şi cromofobe. În lipsa datelor prospective, aspectele genetice pot influenţa deciziile terapeutice: în tumorile papilare de tip I, activarea căii c-met a fost raportată frecvent. Agenţi noi care inhibă receptorul c-met sunt în prezent în curs de investigare. Totuşi, deoarece s-a demonstrat că receptorul c-met şi receptorul VEGF conlucrează, agenţii care inhibă VEGF pot fi o alegere rezonabilă. În mod asemănător, nu există date care să susţină un tratament optim pentru RCC papilar de tip II, care se caracterizează prin inactivarea genei fumarat-hidratazei, acumularea fumaratului şi stimularea expresiei HIF1α. Din nou, inhibitorii VEGF pot fi luaţi în considerare în acest context. Pacienţii cu RCC cromofob pot obţine beneficii prin utilizarea inhibitorilor mtor, deoarece s-a demonstrat că mutaţia cromozomului 7 duce la pierderea genei pentru foliculină şi stimularea expresiei mtor. În cele din urmă, tumorile ductului colector (dar şi carcinoamele medulare) au un comportament raportat mai apropiat de cel al tumorilor uroepiteliale decât de cel al RCC şi, astfel, ar putea fi tratate cu chimioterapie. Niciuna dintre aceste reomandări nu poate avea un grad alocat.

doi:10.1093/annonc/mdu259 8 Rolul radioterapiei şi al bifosfonaţilor Radioterapia are un rol limitat în managementul primar al cancerului renal [28]. Totuşi, aceasta este utilizată în multe situaţii clinice diferite, în special pentru recidivele locale nerezecabile şi boala metastatică. Radioterapia nu are niciun rol în tratamentul adjuvant sau neo-adjuvant. Această recomandare a fost formulată pornind de la patru studii negative, două cu tratament preoperator şi două cu terapie adjuvantă. Deşi aceste studii clinice au fost randomizate, au avut mai multe limitări majore legate de design şi metodologie, inclusiv selecţie inadecvată a cazurilor, regimuri radioterapice subterapeutice şi număr necorespunzător de pacienţi. Mai mult, morbiditatea asociată cu tratamentul a fost accentuată şi tehnicile de radioterapie utilizate au fost depăşite de metode moderne de tipul radioterapiei conformaţionale tridimensionale şi cu intensitate modulată [II, D]. Radioterapia poate fi utilizată pentru tratamentul bolii localizate nerezecabile sau recidivate, pentru ameliorarea controlului local. La pacienţii la care intervenţia chirurgicală nu este posibilă din cauza unui SP nefavorabil sau a unei stări clinice inadecvate, radioterapia poate fi utilizată ca alternativă dacă nu se pot folosi alte terapii, de tipul radio-ablaţiei. Există argumente biologice noi care au la bază calea ceramidei, care demonstrează că radiorezistenţa aparentă a cancerelor renale poate fi depăşită prin utilizarea unor doze fracţionate mari, care să fie administrate prin radioterapie stereotactică extracraniană [IV, B] [29]. Radioterapia este un tratament paliativ eficace al bolii locale şi metastatice simptomatice, sau în prevenţia progresiei bolii metastatice în localizări critice: osoasă, cerebrală [I, A]. Pentru metastazele osoase simptomatice, radioterapia locală cu o singură fracţie sau într-un regim fracţionat poate asigura ameliorarea simptomelor în până la două treimi dintre cazuri, iar în până la 20-25% dintre cazuri se obţin răspunsuri simptomatice complete [I, A]. Pentru managementul compresiei medulare, posibilitatea mobilizării la momentul diagnosticului şi boala metastatică limitată reprezintă factori favorabili. În cazul pacienţilor care pot fi trataţi chirurgical, s-a raportat că utilizarea chirurgiei şi a radioterapiei ameliorează supravieţuirea şi menţinerea mersului comparativ cu utilizarea exclusivă a iradierii [I, A]. În managementul pacienţilor cu metastaze cerebrale, utilizarea corticosteroizilor poate fi eficace în ameliorarea temporară a simptomelor cerebrale. Radioterapia cerebrală cu doze între 20 şi 30 de Gy divizate în 4-10 fracţii este eficace pentru controlul local şi poate fi amplificată prin radioterapie craniană stereotactică în special la subgrupul de pacienţi cu o leziune unică nerezecabilă [II, B]. S-a demonstrat că terapia cu bifosfonaţi, şi anume cu acid zoledronic, reduce evenimentele asociate sistemului osos la pacienţii cu metastaze osoase cauzate de mrcc [30]; aceşti pacienţi trebuie avuţi în vedere pentru tratamentul cu acid zoledronic după cântărirea beneficiilor potenţiale are tratamentului (prelungire presupusă a supravieţuirii generale) comparativ cu efectele nocive potenţiale (risc de osteonecroză mandibulară [II, A] [31]. În prezent sunt disponibili (sau vor fi în viitorul apropiat) şi alţi agenţi noi în afara bifosfonaţilor (ex. alfaradin şi denosumab), dar utilizarea specifică a acestora în cancerul renal este încă în curs de investigare. Evaluarea răspunsului şi urmărire Nu există dovezi conform cărora un anumit protocol de urmărire ar influenţa rezultatele în RCC incipient. În plus, nu pot fi formulate recomandări standard pentru urmărirea RCC avansat. Schema de urmărire a RCC localizat după intervenţia chirurgicală ar trebui să depindă de posibilităţile terapeutice disponibile în cazul recidivei. Examinările CT ale toracelui şi abdomenului se efectuează de rutină, la intervale de timp Tabelul 7. Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare (adaptat după sistemul de gradare al Infectious Disease Society of America-United States Public Health Service a ) Niveluri de evidenţă I. Dovezi din cel puţin un studiu clinic de mari dimensiuni, randomizat şi controlat, efectuat cu o metodologie bună (risc redus de erori sistematice) sau meta-analize ale unor studii clinice randomizate, desfăşurate în condiţii bune, fără heterogenitate II. Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate ample pentru care există suspiciuni de erori sistematice (calitate metodologică mai redusă) sau meta-analize ale unor astfel de studii, cu heterogenitate demonstrată III. Studii prospective de cohortă IV. Studii retrospective de cohortă sau studii de tip caz-control V. Studii fără un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experţilor Grade de recomandare A. Dovezi puternice care susţin eficacitatea şi un beneficiu clinic substanţial, recomandare fermă B. Dovezi puternice sau moderate care susţin eficacitatea, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat C. Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacităţii sau beneficiile nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (reacţii adverse, costuri etc.), opţional D. Dovezi moderate împotriva eficacităţii sau în favoarea unor rezultate adverse, în general nerecomandat E. Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau în favoarea rezultatelor adverse, niciodată recomandat a Cu permisiunea Infectious Disease Society of America [32].

9 Annals of Oncology stabilite în funcţie de factorii de risc. În unele instituţii este folosită urmărirea pe termen lung din cauza posibilităţii apariţiei recidivelor tardive, dar beneficiile acestei abordări nu au fost demonstrate niciodată. În timpul terapiei sistemice administrate la pacienţi cu mrcc se recomandă scheme de urmărire cu efectuarea tomografiei computerizate o dată la 2-4 luni, pentru evaluarea răspunsului şi a rezistenţei. Deşi nu sunt perfecte, criteriile RECIST rămân cea mai bună metodă de evaluare a eficacităţii medicamentelor. Medicina personalizată În această boală, sunt necesare cercetări suplimentare pentru identificarea markerilor moleculari care ar putea genera progrese ale medicinei personalizate. Notă Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare au fost utilizate în conformitate cu sistemul prezentat în Tabelul 7. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO. Conflicte de interes MS a raportat: onorarii de consultanţă şi prelegeri din partea Roche, Bayer, Astellas, AVEO, Pfizer, GlaxoSmithKline şi Novartis; desfăşoară crecetări sponsorizate de Pfizer şi GlaxoSmithKline. JJP a raportat onorarii de consultanţă din partea Pfizer şi GlaxoSmithKline; a raportate calitatea de investigator principal într-un studiu finanţat de Pfizer. TE a raportat: deţinere de acţiuni la AstraZeneca; va deveni vice-preşedinte al Clinical Discovery la AstraZeneca în septembrie 2014; a primit onorarii pentru consultanţă/ prelegeri din partea Pfizer, GlaxoSmithKline, Novartis, Astellas/Aveo, Bayer Schering, Boehringer Ingelheim; şi suport pentru cercetare sau studii clinice din partea Pfizer, Bayer, AstraZeneca. BE a raportat: onorarii de consultanţă şi prelegeri din partea Bayer, Novartis, Pfizer, GlaxoSmithKline, Astellas. CP a raportat: onorarii de consultanţă şi prelegeri din partea Pfizer, GlaxoSmithKline, Novartis, Astellas/Aveo, Bayer Schering, Boehringer Ingelheim, Pierre Fabre; şi suport pentru cercetare sau studii clinice din partea Pfizer. AH, FA şi VK nu au raportat conflicte potenţiale de interes. Bibliografie 1. Rini BI, Campbell SC, Escudier B. Renal cell carcinoma. Lancet 2009; 373:1119 1132. 2. Srigley JR, Delahunt B, Eble JN et al. The International Society of Urological Pathology (ISUP) Vancouver classification of renal neoplasia. Am J Surg Pathol 2013; 37: 1469 1489. 3. Patard JJ, Leray E, Rioux-Leclercq N et al. Prognostic value of histologic subtypes in renal cell carcinomas: a multicenter experience. J Clin Oncol 2005; 23:2763 2771. 4. Delahunt B, Eble JN. Papillary renal cell carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 105 tumors. Mod Pathol 1997; 10: 537 544. 5. Sika-Paotonu D, Bethwaite PB, McCredie MR et al. Nucleolar grade but not Fuhrman grade is applicable to papillary renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 2006; 30: 1091 1096. 6. Argani P, Lal P, Hutchinson B et al. Aberrant nuclear immunoreactivity for TFE3 in neoplasms with TFE3 gene fusions: a sensitive and specific immunohistochemical assay. Am J Surg Pathol 2003; 27: 750 761. 7. Delahunt B, Cheville JC, Martignoni G et al. The International Society of Urological Pathology (ISUP) grading system for renal cell carcinoma and other prognostic parameters. Am J Surg Pathol 2013; 37: 1490 1504. 8. Edge SB, Byrd DR, Compton CC (eds). AJCC Cancer Staging Handbook, 7th edition. New York, NY: Springer 2010. 9. Leibovich BC, Blute M, Cheville JC et al. Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer 2003; 97: 1663 1671. 10. Patard JJ, Kim HL, Lam JS et al. Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to predict survival in renal cell carcinoma: an international multicenter study. J Clin Oncol 2004; 22: 3316 3322. 11. Heng DY, Xie W, Regan MM et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study. J Clin Oncol 2009;27: 5794 5799. 12. Kapur P, Peña-Llopis S, Christie A et al. Effects on survival of BAP1 and PBRM1 mutations in sporadic clear-cell renal-cell carcinoma: a retrospective analysis with independent validation. Lancet Oncol 2013; 14: 159 167. 13. MacLennan S, Imamura M, Lapitan MC et al. UCAN Systematic Review Reference Group; EAU Renal Cancer Guideline Panel. Systematic review of oncological outcomes following surgical management of localised renal cancer. Eur Urol 2012; 61: 972 993. 14. Psutka SP, Feldman AS, McDougal WS et al. Long-term oncologic outcomes after radiofrequency ablation for T1 renal cell carcinoma. Eur Urol 2013; 63: 486 492. 15. Jewett MA, Mattar K, Basiuk J et al. Active surveillance of small renal masses: progression patterns of early stage kidney cancer. Eur Urol 2011; 60: 39 44. 16. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004; 171: 1071 1076. 17. Karam JA, Rini BI, Varella L et al. Metastasectomy after targeted therapy in patients with advanced renal cell carcinoma. J Urol 2011; 185: 439 444. 18. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 2103 2111. 19. Motzer R, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115 124. 20. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 1061 1068. 21. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renalcell carcinoma. N Engl J Med 2013; 369: 722 731. 22. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 2271 2281. 23. Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 125 134. 24. Rini BI, Escudier B, Tomczak P et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 1931 1939. 25. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. Efficacy of everolimus in

doi:10.1093/annonc/mdu259 10 advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebocontrolled phase III trial. Lancet 2008; 372: 449 456. 26. Hutson TE, Escudier B, Esteban E et al. Randomized phase III trial of temsirolimus versus sorafenib as second-line therapy after sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2014; 32: 760 767. 27. Motzer RJ, Porta C, Vogelzang NJ et al. Dovitinib versus sorafenib for third-line targeted treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma: an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 286 296. 28. Khoo VS, Pyle L. Radiotherapy and supportive care. In: Eisen T, Christmas T (eds), Clinical Progress in Renal Cancer. Oxford: Informa UK Ltd 2007; 191 201. 29. De Meerleer G, Khoo V, Escudier B et al. Radiotherapy for renal-cell carcinoma. Lancet Oncol 2014; 15: e170 e177. 30. Lipton A, Zheng M, Seaman J. Zoledronic acid delays the onset of skeletal-related events and progression of skeletal disease in patients with advanced renal cell carcinoma. Cancer 2003; 98: 962 969. 31. Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol 2008; 19: 420 432. 32. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139 144.