1_Bladder.indd

Transcriere

1 Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii40 iii48, 2014 doi: /annonc/mdu223 Cancerul de vezică urinară: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire J. Bellmunt 1,2, A. Orsola 3, J. J. Leow 1,2, T. Wiegel 4, M. De Santis 5 și A. Horwich 6 din partea Grupului de Lucru ESMO pentru ghidurile clinice* 1 Department of Medical Oncology, University Hospital del Mar-IMIM, Barcelona, Spania; 2 Bladder Cancer Center, Dana-Farber Cancer Institute/ Brigham and Women s Cancer Center, Boston, SUA; 3 Department of Urology, Vall d Hebron University Hospital, Barcelona, Spania; 4 Department of Radio Oncology, University Hospital Ulm, Ulm, Germania; 5 Ludwig Boltzmann Institute for Applied Cancer Research, Kaiser Franz Josef- Spital, Vienna, Austria; 6 Institute of Cancer Research and Royal Marsden Hospital, Sutton, Marea Britanie Incidenţă şi epidemiologie Se estimează că în anul 2012, în Europa, au fost diagnosticate de cazuri noi de cancer de vezică urinară, cu o incidență standardizată în funcție de vârstă (la de persoane) de 17,7 în cazul bărbaților și de 3,5 în cazul femeilor. În total, rata incidenței brute anuale este de 20,4/ În anul 2012, s-au înregistrat de decese prin cancer de vezică urinară, cu o rată anuală brută a mortalității de 7,1/ [1]. Aproximativ 70% dintre pacienții cu cancer de vezică urinară au vârsta >65 de ani. Cel mai frecvent simptom cu care se prezintă pacienții este hematuria nedureroasă, observată la >80% dintre pacienți. Alții pot prezenta simptome iritative, de exemplu disurie, micțiuni frecvente sau imperioase. Simptomele metastazelor, de exemplu dureri osoase sau în flancuri, sunt rare. Majoritatea cazurilor diagnosticate de cancer de vezică urinară cu invazie musculară (MIBC, muscle-invasive bladder cancer; 80% 90%) se prezintă sub formă de cancer vezical primar invaziv. Totuşi, până la 15% dintre pacienţi au *Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de către ESMO Guidelines Working Group în februarie 2011, ultima actualizare în iunie Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior Ann Oncol 2011; 22 (Suppl 6): vi45 vi49. un istoric de cancer de vezică urinară fără invazie musculară (NMIBC, non-muscle invasion bladder cancer), în special cazuri cu risc înalt.. Diagnosticul anatomo-patologic Diagnosticul anatomo-patologic trebuie să fie efectuat conform clasificării Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) (Tabelul 1) pe baza unei biopsii obţinute prin rezecţia transuretrală a tumorii vezicale (TURBT, transurethral resection of the bladder tumour). Tumorile trebuie să fie clasificate în tumori de grad înalt şi de grad scăzut conform celor mai recente criterii OMS şi pot fi grupate concomitent conform clasificării din anul 1973 în carcinoame de grad înalt, scăzut şi intermediar [3]. O proporţie de 90% dintre carcinoamele de vezică urinară sunt carcinoame cu celule tranziţionale. Celelalte tipuri de cancer urotelial sunt relativ rare și cuprind carcinoamele asemănătoare lipoepiteliomului sau cele sarcomatoide, variantele micropapilară sau nested (în cuiburi) și carcinoamele primare cu celule scuamoase și adenocarcinoamele [4]. Acest ghid se referă la carcinomul cu celule tranziționale. Diagnosticul anatomo-patologic Trebuie efectuate anamneză completă, examen fizic complet, alături de teste de laborator care evaluează hemoleucograma completă și funcția renală. Ecografia vezicii urinare oferă cel mai frecvent o imagine care ridică suspiciunea inițială, dar diagnosticul final de cancer The Author Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi la: journals.permissions@oup.com.

2 doi: /annonc/mdu223 2 de vezică urinară se bazează pe cistoscopie și evaluarea țesutului rezecat. Trebuie efectuate examinarea cistoscopică şi TURBT sub anestezie conform unui protocol standardizat (Figura 1). Atunci când este posibil, se recomandă rezecţia completă a întregului ţesut tumoral. La momentul efectuării TURBT, trebuie documentat numărul tumorilor, dimensiunea (dimensiunile) acestora și prezența extensiei extra-vezicale sau a invaziei organelor adiacente prin examinare bimanuală. Ideal, baza tumorii şi marginile tumorii trebuie să fie trimise separat la anatomo-patolog pentru a se asigura prezenţa lamina propria şi a muscularei la nivelul eşantionului, care sunt esențiale pentru o stadializare corectă. Deoarece prezenţa carcinomului in situ (CIS) asociat s-a dovedit a fi un factor de prognostic nefavorabil, trebuie efectuate biopsii din zonele eritematoase suspecte ale vezicii Tabelul 1. Diagnosticul anatomo-patologic de carcinom urotelial al vezicii urinare (Consensul OMS/ISUP 1998; OMS, 2004) Papilom Neoplasm urotelial papilar cu potenţial redus de malignitate Carcinom urotelial de grad scăzut Carcinom urotelial de grad înalt Reprodus cu permisiunea [2]. OMS, Organizația Mondială a Sănătății; ISUP, International Society of Urologic Pathology (Societatea Internaţională de Patologie Urologică). urinare, atunci când acestea sunt prezente, sau biopsii aleatorii de la nivelul uroteliului cu aspect normal dacă există citologie pozitivă sau un diagnostic anterior de CIS asociat. De asemenea, trebuie efectuate biopsii de la nivelul uretrei prostatice dacă tumora este localizată în regiunea trigonului sau a colului vezical sau în cazul în care nu există o tumoră vezicală, iar procedura este realizată pentru a cerceta o citologie pozitivă, deoarece tumora ar putea fi localizată la nivelul uroteliului care căptuşeşte ductele prostatice sau uretra prostatică [III, C] [6]. Managementul cancerului de vezică urinară este bazat pe rezultatele anatomo-patologice obţinute în urma biopsiei, care trebuie să descrie aspectul histologic, gradul tumorii şi profunzimea invaziei. Cancerul vezical cu invazie musculară (MIBC) trebuie să fie stadializat conform sistemului TNM (tumoră-ganglioni-metastaze) şi grupat în categorii (Tabelul 2). Stadializarea locală după confirmarea histologică a invaziei musculare poate fi efectuată prin evaluări imagistice suplimentare, de exemplu tomografie computerizată (CT) sau rezonanţă magnetică nucleară (RMN). Ambele teste pot fi utilizate pentru evaluarea invaziei extravezicale, însă adesea acestea nu pot diferenția corect tumorile T2 de T3a, T3b sau chiar T4a. Este important să se țină cont de faptul că, din cauza interferenței cu reacțiile perivezicale de după TURBT, este recomandată efectuarea testelor imagistice înaintea TURBT, dacă este posibil, în cazul în care este suspectată prezența unei tumori invazive (pe baza ecografiei sau a cistoscopiei). Factori de prognostic pentru boala avansată tratată în linia întâi Proporţie pacienţi supravieţuitori 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 9,3 luni 13,4/13,6 luni Niciun factor de risc 33,0 luni n = 199 Factori de risc: 0 = KPS > 80, fără metastaze viscerale 1 = KPS < 80, sau metastaze viscerale 2 = KPS < 80, și metastaze viscerale Un factor de risc 0,0 Doi factori de risc Timpul în luni Bajorin, D.F. et al. J Clin Oncol 1999; 17: Copyright American Society of Clinical Oncology Figura 1. Factori de prognostic în boala avansată tratată în linia întâi. Reprodus din [5] cu permisiunea 1999 American Society of Clinical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate.

3 3 Bellmunt et. al Tabelul 2. Sistemul de stadializare TNM pentru carcinomul urotelial al vezicii urinare Stadiul I T1 N0 M0 Stadiul II T2a-T2b N0 M0 Stadiul III T3a-T3b, T4a N0 M0 Stadiul IV T4b N0 M0 Orice T N1-N3 M0 Orice T Orice N M1 Reprodus după [7]. Utilizat cu permisiunea American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. Sursa originală a acestui material este AJCC Cancer Staging Handbook, Seventh Edition (2010) publicat de Springer Science and Business Media LLC, În mod similar, ambele teste sunt utile pentru detectarea ganglionilor limfatici cu dimensiuni crescute peste 8 mm în regiunea pelvină şi peste 1 cm în cazul ganglionilor limfatici abdominali şi a metastazelor la distanţă. De asemenea, trebuie luată în considerare şi hidronefroza, deoarece s-a demonstrat că aceasta reprezintă un factor predictiv independent pentru stadiile avansate ale cancerului de vezică urinară şi pentru un prognostic clinic nefavorabil şi că anticipează afectarea extravezicală şi prezenţa ganglionilor limfatici cu histologie pozitivă [8]. Trebuie efectuată o examinare CT toracică concomitent cu examinarea CT abdomino-pelvină. Deoarece la 2,5% dintre pacienți poate exista o tumoră urotelială sincronă de tract superior, trebuie efectuată examinarea imagistică a tractului urinar superior prin urografie CT sau pielografie i.v. sau retrogradă pentru excluderea acesteia. La pacienții cu risc înalt de metastaze, pot fi efectuate teste suplimentare, de exemplu scintigrafie osoasă sau examinări imagistice toracice. Managementul bolii locale/locoregionale Tratamentul cancerului de vezică urinară fără invazie musculară TURBT completă reprezintă tratamentul de elecţie pentru orice tumoră de vezică urinară în stadii iniţiale [9], urmată de instilaţii în funcţie de stratificarea riscului în NMIBC [I, A]. Repetarea TURBT reprezintă o opţiune rezonabilă în cazul tumorilor NMIBC cu risc înalt, fie înainte de terapia intravezicală [II, B], fie după aceasta [III, B]. Formele cu caracteristici de risc foarte înalt, de exemplu tumori multiple T1 de gradul 3 cu TIS sau cu profunzime crescută a invaziei, pot fi luate în considerare pentru cistectomie. În cazul TIS sau al T1 de grad înalt fără răspuns la terapia cu bacil Calmette Guerin (BCG), trebuie luată în considerare cistectomia, din cauza riscului foarte mare de progresie a bolii [III, B] (Figura 3) Tratamentul cancerului de vezică urinară cu invazie musculară De obicei, cistectomia radicală (CR) cu limfadenectomie extinsă este considerată tratamentul standard al MIBC [10]. Limfadenectomia extinsă s-a dovedit a fi benefică [III, A] şi poate avea rol curativ în cazul pacienţilor cu metastaze sau micrometastaze într-un număr mic de ganglioni limfatici. Supravieţuirea fără progresia bolii (SFP) şi supravieţuirea globală (SG) au fost corelate cu numărul ganglionilor limfatici excizaţi în timpul intervenţiei chirurgicale. Reconstrucţia poate fi efectuată prin tehnica cu ansă ileală sau prin substituţia vezicii urinare în funcţie de caracteristicile tumorii şi de preferinţa pacientului. Vârsta nu mai reprezintă un factor care să limiteze intervenţia chirurgicală, deşi s-a demonstrat că morbiditatea postoperatorie creşte odată cu vârsta [11]. Radioterapia externă poate fi luată în considerare ca opțiune terapeutică curativă ca parte a unei abordări multimodale de conservare a vezicii urinare [III]. În cazul în care pacientul nu este candidat pentru cistectomie, poate fi recomandată radioterapie și în scop paliativ (sângerare, durere). Radioterapia externă în scop curativ trebuie să fie administrată prin tehnici de radioterapie conformaţională tridimensională (3D) sau de radioterapie cu intensitate modulată și, în mod ideal, sub ghidaj imagistic. Terapia neoadjuvantă și adjuvantă Utilizarea chimioterapiei neoadjuvante pe bază de cisplatină în cancerul de vezică urinară este susținută de o meta-analiză a 11 studii randomizate care au inclus 3005 pacienți. S-a înregistrat o creștere absolută cu 5% a SG la 5 ani și o creștere absolută cu 9% a supraviețuirii fără semne de boală (SFB) la 5 ani comparativ cu utilizarea numai a CR [12]. Acest beneficiu demonstrat în privința supraviețuirii încurajează utilizarea chimioterapiei combinate cu agenți pe bază de platină înainte de CR sau de radioterapia definitivă [I, A]. Alternativ, în cazul chimioterapiei adjuvante, o meta-analiză actualizată a 9 studii randomizate care au inclus 945 de pacienți a identificat un beneficiu în privința SG [hazard ratio (HR) 0,77, interval de încredere (CI) de 95% 0,59 0,99, P = 0,049] și un beneficiu în privința SFB (HR 0,66, 95% CI 0,45 0,91, P = 0,014) la pacienții care au primit chimioterapie adjuvantă pe bază de cisplatină. Beneficiul în privința SFB a fost mai evident la pacienții cu implicarea ganglionilor limfatici cu status pozitiv [13]. Deși încă există dovezi insuficiente pentru utilizarea de rutină a chimioterapiei adjuvante în practica clinică [I, A] [14], probabil că pacienții cu risc înalt, cum sunt cei cu boală extravezicală și/sau ganglioni limfatici pozitivi care nu au primit chimioterapie neoadjuvantă, vor obține cele mai multe beneficii în urma chimioterapiei adjuvante. Terapia cu conservare de organ Utilizarea terapiei cu conservare de organ în MIBC reprezintă o opțiune raţională în cazul pacienţilor care doresc o alternativă la cistectomie și este o opţiune paliativă în cazul celor care nu sunt candidaţi, din punct de vedere medical, pentru intervenţia chirurgicală [III, B]. Protocoalele actuale utilizează TURBT endoscopică agresivă ca tratament unic, TURBT plus radioterapie, TURBT plus chimioterapie sau ca tratament

4 doi: /annonc/mdu223 4 preferat o combinaţie triplă de TURBT plus radioterapie şi chimioterapie. Comparaţia iniţială prospectivă, randomizată, dintre radioterapie ca tratament unic şi chimioradioterapia concomitentă în cancerul de vezică urinară a demonstrat îmbunătățirea ratei de control local la administrarea cisplatinei în asociere cu radioterapie [II, A] [15]. Un al doilea studiu a demonstrat că adăugarea de carbogen și nicotinamidă (terapia carbogen nicotinamidă la nivel vezical) la radioterapie a redus semnificativ riscul de recădere și deces [16]. Al treilea și cel mai recent publicat studiu randomizat multicentric (studiul BC2001) a demonstrat îmbunătățirea rezultatelor chimioradioterapiei cu ajutorul combinației dintre 5-fluorouracil și mitomicină C în privința controlului loco-regional [17]. Cistoscopia cu biopsie vezicală este obligatorie pentru evaluarea răspunsului fie la jumătatea perioadei de tratament, fie la 2-3 luni după aceasta. Dacă este observată boală persistentă sau recurentă la evaluarea răspunsului sau pe parcursul perioadei de urmărire (cistoscopie şi citologie urinară la fiecare 3 luni în primii 2 ani şi la fiecare 6 luni după aceea), este recomandată efectuarea imediată a cistectomiei de salvare atunci când aceasta este posibilă [II, A]. În ultimii 20 de ani, a fost investigată conservarea de organ prin tratamentul trimodal în serii prospective din centre individuale şi grupuri de cooperare, cu peste 1000 de pacienţi incluşi [18]. În general, ~20% dintre pacienţi se vor prezenta cu tumoră reziduală la restadializare, iar 70% dintre pacienți nu mai prezintă semne ale prezenței tumorii după primul control cistoscopic. Încă 20 30% dintre pacienţii cu răspuns complet iniţial vor dezvolta boală de novo sau recurentă la nivelul vezicii urinare conservate care necesită tratament suplimentar. Pacienţii necesită aceeaşi urmărire regulată ca şi în cazul radioterapiei (vezi paragraful anterior). Totuşi, pe parcursul perioadei de urmărire, un sfert dintre acești pacienți dezvoltă o leziune nouă care necesită tratament suplimentar. Au fost raportate rate ale supravieţuirii globale la cinci ani de 50 60%, iar la aproximativ trei sferturi dintre pacienţii care au supravieţuit a fost conservată vezica urinară [19, 20]. Criteriile clinice utile pentru identificarea pacienţilor ideali pentru conservarea vezicii urinare includ tumorile în stadii precoce (inclusiv boala în stadiul T1 cu risc înalt [21], T2 <5 cm), o TURBT macroscopic completă, absenţa CIS asociat şi a obstrucţiei ureterale şi o capacitate şi o funcţie adecvate ale vezicii urinare [22]. Pentru rezultate optime sunt necesare o coordonare strânsă între toate disciplinele şi disponibilitatea pacienţilor de a participa la supravegherea pe toată durata vieţii. Tratamentul bolii avansate şi metastatice Chimioterapia combinată pe bază de cisplatină cu GC (gemcitabină/cisplatină) sau MVAC (metotrexat, vinblastină, adriamicină şi cisplatină) este tratamentul standard pentru pacienţii cu cancer avansat nerezecabil chirurgical și metastatic și cu o stare fizică suficient de bună pentru a tolera cisplatina [I, A]. Supravieţuirea mediană în cazul acestor pacienţi este de ~14 luni; supravieţuirea pe termen lung fără semne de boală a fost raportată la aproximativ 15% dintre pacienţi: la 20,9% dintre cei cu boală extinsă numai la nivelul ganglionilor limfatici în comparaţie cu numai 6,8% dintre cei cu metastaze viscerale [23 25]. Până în prezent nu au fost obţinute îmbunătăţiri ale supravieţuirii cu terapiile triple mai noi, cu regimurile noi cu patru medicamente sau cu chimioterapia secvenţială dose-dense [26 28]. GC are toxicitate mai mică decât MVAC [I, A] [25]. Regimul MVAC este mai bine tolerat în asociere cu factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) [29, 30] [III, B]. Regimul MVAC cu doze intensificate asociat cu G-CSF, administrat în jumătate din timpul necesar pentru MVAC tradițional, reprezintă o opţiune pentru pacienţii cu o stare fizică bună cu boală avansată limitată, datorită profilului de toxicitate mai favorabil şi ratei superioare de răspuns în comparaţie cu MVAC standard [31]. S-a demonstrat că adăugarea unui al treilea agent (paclitaxel) la GC poate aduce unele beneficii la un subset de pacienţi în cazul cărora vezica urinară reprezintă punctul de origine a bolii [I, B] și trebuie să fie considerată o opțiune la pacienți înalt selecționați [28]. Indicele de performanță (IP) (IP Karnofsky mai mic sau egal cu 80%) şi prezenţa metastazelor viscerale reprezintă factori independenţi de prognostic nefavorabil pentru supravieţuire [5] (Figura 1). Aproximativ 50% dintre pacienţi nu sunt candidaţi pentru chimioterapia pe bază de cisplatină din cauza unui IP nefavorabil, a funcţiei renale afectate sau a comorbidităţilor. Pacienţii care nu sunt candidaţi pentru chimioterapia pe bază de cisplatină pot urma tratament paliativ cu un regim pe bază de carboplatină sau cu monoterapie cu un taxan sau gemcitabină. Regimurile cu metotrexat/carboplatină/ vinblastină (M-CAVI) şi carboplatină/gemcitabină (CarboGem) sunt active în cazul pacienţilor care nu sunt candidaţi pentru tratamentul cu cisplatină, dar fără diferenţe semnificative statistic cu privire la supravieţuirea globală şi la supravieţuirea fără progresia bolii [I, A]. Toxicitatea acută severă a fost puţin mai mare cu M-CAVI, ceea ce face ca regimul CarboGem să fie tratamentul preferat şi de referinţă la pacienţii cu stare generală alterată [I, A] [32]. Pacienţii cu IP 2 şi funcţie renală afectată şi pacienţii cu stare generală alterată din grupul de prognostic Bajorin 2 obţin beneficii limitate în urma chimioterapiei combinate şi vor necesita noi strategii [II, A] [32]. Pacienţii selecţionaţi cu boală avansată local (T4b N1) pot fi candidaţi pentru cistectomie şi disecţia ganglionilor limfatici sau pentru radioterapie definitivă după terapia sistemică [33]. Rolul terapiei antiangiogenice este investigaţional în terapia de linia întâi şi de linia a doua. Radioterapia paliativă poate fi utilizată pentru reducerea simptomelor cum sunt durerea sau sângerarea. Rolul radioterapiei de consolidare după chimioterapie la pacienţii cu recăderi loco-regionale este în curs de evaluare [III, B]. Tratamentul recăderii Datele de faza II pentru tratamentul de linia a doua sunt foarte variabile, rezultatele fiind dependente de selecția pacienților. Ratele de răspuns cu monochimioterapie sunt mai

5 5 Bellmunt et. al mici decât cele obţinute cu combinaţii, însă supravieţuirea fără progresia bolii a fost scurtă cu ambele opţiuni. Recent, au fost definiţi şi validaţi factori independenţi de prognostic nefavorabil pentru supravieţuire (IP >0, nivelul hemoglobinei <10 g/dl şi prezenţa metastazelor hepatice) în cazul pacienţilor cu eşec al chimioterapiei pe bază de agenţi cu platină (Figura 2). Prin urmare, aceşti factori trebuie să fie luaţi în considerare pentru realizarea stratificării în studiile viitoare şi pentru evaluarea datelor de faza II [34]. Singurul studiu valid randomizat de faza III care a inclus pacienţi cu boală progresivă după tratamentul de linia întâi cu chimioterapie combinată pe bază de agenţi cu platină în boala metastatică a cercetat vinflunina, un nou alcaloid de vinca de generaţia a treia, plus cea mai bună îngrijire suportivă (BSC, best supportive care) în comparaţie cu BSC singură [35]. Rezultatele au demonstrat o activitate modestă (rata de răspuns global 8,6%), un beneficiu clinic cu un profil de siguranţă favorabil şi un beneficiu în privinţa supravieţuirii în favoarea vinfluninei, care au fost semnificative statistic la populaţia de pacienţi eligibili. Acest studiu a obţinut cel mai mare nivel de evidenţe raportat până la momentul respectiv pentru tratamentul de linia a doua. În Europa, vinflunina este singurul medicament aprobat pentru această indicaţie [I, B]: totuşi, nu este clar dacă alţi agenţi utilizaţi pentru această indicaţie vor prezenta beneficii similare. Medicina personalizată În total, terapiile personalizate pentru cancer promit îmbunătățirea rezultatelor clinice, cu ajutorul unor biomarkeri ai răspunsului ușor de obținut pentru anticiparea beneficiilor clinice. Tehnologiile avansate, de exemplu maparea transcripției cu randament înalt, teste de tip microarrays, analiza metabolomică și proteomică ne-au oferit instrumente pentru creșterea înțelegerii căilor moleculare care stau la baza cancerului de vezică urinară. Eforturi științifice intense în acest domeniu au dus la descoperirea a numeroși markeri moleculari care pot fi utili pentru screening, diagnostic precoce și supraveghere, precum și pentru stadializare și prognostic [36]. Dovezile actuale sugerează că screeningul pentru cancer de vezică urinară la nivel populațional nu este util pentru îmbunătățirea supraviețuirii [V, C]. În cazul NMIBC, cistoscopia singură rămâne metoda cu cel mai bun raport cost-eficacitate pentru detectarea recurenței cancerului de vezică urinară [II sau III, B], în pofida faptului că este o procedură invazivă și relativ costisitoare. În privința citologiei din urina recoltată din primul jet, aceasta are o specificitate înaltă, dar nu are o Factori de prognostic pentru linia a doua Au fost formate 4 subgrupuri, în funcţie de prezenţa a 0, 1, 2 sau 3 factori de prognostic Risc = 0 Risc = 2 Risc cenzurat= 0 Risc cenzurat= 2 Risc = 1 Risc = 3 Risc cenzurat = 1 Variabile la momentul inițial Hemoglobină Implicare hepatică IP ECOG 1 Categoria de ref. < 10 g/dl Fără implicare Supraviețuirea globală (proporție) 1,00 0,75 0,50 0,25 95% CI median (luni): Risc 0 = 11,5 (9,3-17,9; n = 65) Risc 1 = 7,3 (5,6-8,3; n = 64) Risc 2 = 3,8 (2,8-5,4; n = 19) Risc 3 = 2,4 (1,6-3,0; n = 3) Test log-rank: P = <0, ,0 7,5 10,0 15,0 12,5 15,0 17,5 20,0 Timp (luni) Fig2. Estimare Kaplan-Meier pentru fiecare grup de risc (0, 1, 2 sau 3 factori) în studiul de faza II CA183001, care a inclus (A) toți pacienții (N = 151) Estimări Kaplan-Meier pentru fiecare grup de risc Bellmunt J, et al. J Clin Oncol. 2010;28: Figura 2. Factori de prognostic în linia a doua. Reprodus după [34] cu permisiunea 2010 American Society of Clinical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate.

6 6 Bellmunt et. al Indică terapia recomandată Indică terapia opțională Prezentare 1. Hematurie nedureroasă (80% dintre pacienți) 2. Simptome iritative (de exemplu, disurie, micțiuni frecvente sau imperioase) (tumori invazive sau de grad înalt) 3. Durere osoasă (cazuri avansate metastatice) sau durere în flanc (din cauza metastazelor retroperitoneale sau obstrucției ureterale) Examinare 1. Anamneză și examen fizic 2. Evaluare cistoscopică, inclusiv biopsie prin rezecție transuretrală (TUR, transurethral resection) cu examinare bimanuală 3. Citologie urinară 4. Analize de sânge (hematologie și biochimie) 5. Imagistică de tract urinar superior (în principal urografie CT, alternativ pielografie intravenoasă sau retrogradă) (pentru a exclude 2,5% dintre pacienții cu cancer urotelial sincron de tract superior) 6. Examinări pentru identificarea metastazelor la pacienții cu risc înalt de metastaze [examinarea CT a toracelui, abdomenului și pelvisului, testele funcției hepatice, scintigrafie osoasă (în special la pacienții cu dureri osoase, creșterea nivelului calciului sau al fosfatazei alcaline)] Stadializare și gradare (consultați Tabelele 1 și 2) Managementul bolii locale Terapie pentru conservarea organului Managementul bolii metastatice Managementul bolii locale În funcție de rezultatele TUR Fără invazie musculară (NMIBC): ideal, TUR trebuie să fie completă și să fie urmată de MCIPO* Cu invazie musculară Chimioterapie neoadjuvantă Cistectomie radicală cu limfadenectomie Se ia în considerare a doua TURBT dacă: TUR inițială incompletă, absența țesutului muscular în eșantion sau NMIBC cu risc înalt Chimioterapie adjuvantă ulterioară (date limitate) Chimioterapie adjuvantă (dacă nu a fost efectuată neoadjuvant) Urmărire la fiecare 3 luni (vezi în text) Instilații intravezicale (mitomicină C sau BCG) în funcție de grupul de risc Supraveghere cistoscopică în funcție de grupul de risc (pentru risc înalt, 10 ani de urmărire) * MCIPO: mitomicină C imediat postoperatoriu Figura 3. Schema managementului clinic al pacienților cu suspiciune de cancer de vezică urinară (boală locală, terapie cu conservare de organ și boală metastatică).

7 7 Bellmunt et. al Terapia cu conservare de organ (neeligibil pentru cistectomie, preferința pacientului) TURBT (în mod ideal, completă) Chimioradioterapie combinată 40 Gy Chimioradioterapie combinată Doza totală Gy Numai radioterapie Evaluare imagistică + TURBT Cistectomie de salvare în cazul persistenței tumorii Radioterapie completă în cazul răspunsului complet (RC) Supraveghere Evaluare cistoscopică (3 luni) cu biopsie vezicală prin TUR (la fiecare 6 luni) Managementul bolii metastatice Pacienții cu un status comorbid nefavorabil sau cu afectarea funcției renale nu sunt candidați Regimuri pe bază de carboplatină sau agenți unici: taxan, gemcitabină PS 2 + funcție renală redusă Chimioterapie combinată pe bază de cisplatină (de exemplu, MVAC, GC, HDMVAC, PCG) Studiu clinic Cea mai bună îngrijire suportivă Progresie < 12 luni Chimioterapie de linia a doua 1.-Vinflunină 2.-Pe bază de taxani 3.-Studiu clinic Progresie > 12 luni 1.-Reluarea tratamentului pe bază de platină Figura 3. Continuare

8 doi: /annonc/mdu223 8 Tabelul 2. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare (adaptat după Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service Grading System a ) Niveluri de evidență I II III IV V Evidenţe din cel puţin un studiu mare, randomizat, controlat, cu calitate metodologică bună (potenţial scăzut de eroare sistematică) sau din meta-analizele unor studii randomizate bine efectuate fără heterogenitate Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o suspiciune de eroare sistematică (calitate metodologică mai redusă) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrată Studii de cohortă prospective Studii de cohortă retrospective sau studii caz-control Studii fără grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experților Grade de recomandare A B C D E Evidenţe solide ale eficacităţii cu un beneficiu clinic substanţial, puternic recomandat Evidențe puternice sau moderate ale eficacității, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat Evidenţe insuficiente ale eficacităţii sau beneficiul nu depăşeşte riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri ), opţional Evidenţe moderate împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, în general nerecomandat Evidenţe puternice împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, nu este niciodată recomandat a Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America [47]. sensibilitate suficientă, în special în cazul tumorilor de grad mic. Îmbunătățirea sistemelor de clasificare, cum este sistemul de clasificare al European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului) sau sistemul de clasificare al Spanish Urological Club for Oncological Treatment (CUETO, Clubul Spaniol de Urologie pentru Tratament Oncologic), pentru spectrul larg al NMIBC, precum și cunoștințele mai aprofundate despre impactul profunzimii invaziei și CIS asociate în cancerul de vezică urinară T1 de grad înalt (HGT1, high-grade T1), ar trebui să ajute la o mai bună stratificare a riscului în NMIBC [37 39]. În prezent, există 5 teste pentru markerii tumorilor de vezică urinară, respectiv BTA-Stat, BTA-TRAK, NMP-22, ucyt+ și UroVysion, care pot fi utilizați pentru diagnosticare și/sau urmărire [36], însă niciunul nu și-a dovedit superioritatea față de citologia urinară și cistoscopie. Analizele moleculare au identificat modificările genetice și epigenetice în carcinoamele uroteliale de grad înalt, inclusiv 60% dintre modificările genetice care pot fi tratate cu medicamente care sunt deja disponibile sau care sunt în curs de testare clinică [40]. Pentru tumorile uroteliale au fost descrise unele ținte noi potențiale pentru intervențiile terapeutice. Cel mai frecvent au fost raportate mutațiile de la nivelul receptorilor tirozin kinazelor (RTK)-RAS-RAF, de la nivelul căilor fosfoinozitid-3 kinazei (PI3K)/AKT/țintei rapamicinei la mamifere (mtor) și al reglatorilor progresiei ciclului celular G1-S ca TP53 și RB1 [40]. În plus, o proporție mare a tumorilor uroteliale prezintă și mutații și/sau amplificări genice care constituie potențiale ținte terapeutice, iar acestea includ mutații FGFR3, deleții PTEN și amplificări FGFR1, CCND1 și MDM2 [41]. În plus, aberațiile genelor de remodelare a cromatinei (UTX, MLL-MLL3, CREBBP-EP300, NCOR1, ARID1A și CHD6) și, mai recent, mutațiile STAG2 au fost documentate la peste jumătate dintre carcinoamele uroteliale, inclusiv în tumori de grad redus sau înalt [40, 42 44]. Totuși, efectul funcțional al mutațiilor acestor gene care codifică proteine reglatoare epigenomice rămâne relativ necunoscut. Identificarea acestor modificări genomice declanşatoare, chiar dacă apar numai la un subset mic de pacienți cu cancer de vezică urinară, poate duce la dezvoltarea unor terapii specifice pacienților. Acesta a fost cazul mutațiilor TSC1 descrise recent, care anticipează răspunsul la inhibitorii mtor ca everolimus [40, 45], sau ale genei PIK3CA, cu mutații în până la 26% dintre cazuri [46] care pot anticipa sensibilitatea la inhibitorii PIK3CA/ mtor. Urmărirea și implicațiile pe termen lung Nu a fost stabilit un protocol de urmărire general acceptat şi, prin urmare, pot exista următoarele alternative: în NMIBC, este obligatorie efectuarea regulată a cistoscopiei și citologiei la fiecare 3 6 luni în funcție de riscul înalt sau scăzut pe parcursul primilor 2 ani și, apoi, la fiecare 6 12 luni pentru evaluarea răspunsului, progresiei sau recurenței tumorale. După tratamentul definitiv al MIBC prin CR, trebuie efectuate citologie urinară, testele funcției hepatice și renale la fiecare 3 6 luni timp de 2 ani și ulterior conform indicației clinice. De asemenea, trebuie efectuate teste imagistice la nivelul toracelui, al tractului superior, abdomenului și pelvisului la fiecare 3-6 luni timp de 2 ani pe baza riscului de recurență și ulterior conform indicației clinice. În plus, poate fi efectuată citologie prin lavaj uretral la fiecare 6 12 luni dacă nu a fost efectuată uretrectomie sau dacă există antecedente de CIS. La pacienții cu MIBC la care a fost adoptată o strategie de conservare a vezicii urinare, este necesară evaluarea răspunsului la tratament după chimioradioterapia de inducție. După finalizarea acesteia, este recomadat același regim de urmărire ca și în cazul CR; totuși, sunt necesare cistoscopie și citologie urinară plus biopsii aleatorii la fiecare 3-6 luni timp de 2 ani. Pe parcursul perioadei de urmărire, trebuie efectuată monitorizarea efectelor toxice ale tratamentului pe termen lung și a recurențelor potențiale ale tumorilor secundare. În cazul pacienților la care se efectuează chimioterapie sistemică, este necesară și evaluarea răspunsului la fiecare

9 9 Bellmunt et. al 2-3 cicluri cu ajutorul testelor radiografice inițiale efectuate pe parcursul algoritmului de examinare. O îngrijire optimă a pacienților va implica și abordarea implicațiilor psihosociale ale tuturor strategiilor terapeutice menționate mai sus. Notă Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare au fost stabilite cu ajutorul sistemului prezentat în Tabelul 3. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO. Conflicte de interese JB a raportat rolul de membru în comitetul consultativ și onorarii pentru conferințe din partea Pierre Fabre. MdS a raportat granturi de cercetare din partea Pierre Fabre Oncology; de asemenea, a raportat onorarii și consultanță pentru Amgen, Astellas, Bayer, Celgene, Dendreon, Ferring, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Roche, Sanofi, Shionogi, Takeda și Teva/Oncogenex. AO, JL, TW și AH au raportat absența conflictelor potențiale de interese. Bibliografie 1. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in (18 February 2014, date last accessed). 2. Epstein JI, Amin MB, Reuter VR, Mostofi FK. The World Health Organization/ International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Bladder Consensus Conference Committee. Am J Surg Pathol 1998; 22: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Lyon: IARC Press Amin MB, McKenney JK, Paner GP et al. ICUD-EAU International Consultation on Bladder Cancer 2012: pathology. Eur Urol 2013; 63: Bajorin DF, Dodd PM, Mazumdar M et al. Long-term survival in metastatic transitional-cell carcinoma and prognostic factors predicting outcome of therapy. J Clin Oncol 1999; 17: Witjes JA, Compérat E, Cowan NC et al. EAU guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer: summary of the 2013 Guidelines. Eur Urol 2014; 65: Edge SB, Byrd DR, Compton CC (eds), AJCC Cancer Staging Handbook, 7th edition. New York, NY: Springer Stimson CJ, Cookson MS, Barocas DA et al. Preoperative hydronephrosis predicts extravesical and node positive disease in patients undergoing cystectomy for bladder cancer. J Urol 2010; 183: Babjuk M, Burger M, Zigeuner R et al. EAU guidelines on non-muscle- invasive urothelial carcinoma of the bladder: update Eur Urol 2013; 64: Gakis G, Efstathiou J, Lerner SP et al. ICUD-EAU International Consultation on Bladder Cancer 2012: radical cystectomy and bladder preservation for muscle- invasive urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2013; 63: Stimson CJ, Chang SS, Barocas DA et al. Early and late perioperative outcomes following radical cystectomy: 90-day readmissions, morbidity and mortality in a contemporary series. J Urol 2010; 184: Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Adjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data Advanced Bladder Cancer (ABC) meta-analysis collaboration. Eur Urol 2005; 48: ; discussion Leow JJ, Martin-Doyle W, Rajagopal PS et al. Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer: a 2013 updated systematic review and meta-analysis of randomized trials. Eur Urol 2014; 66: Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer (individual patient data). Cochrane Database Syst Rev 2006; 2: CD Coppin CM, Gospodarowicz MK, James K et al. Improved local control of invasive bladder cancer by concurrent cisplatin and preoperative or definitive radiation. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1996; 14: Hoskin PJ, Rojas AM, Bentzen SM, Saunders MI. Radiotherapy with concurrent carbogen and nicotinamide in bladder carcinoma. J Clin Oncol 2010; 28: James ND, Hussain SA, Hall E et al. Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. N Engl J Med 2012; 366: Rödel C, Weiss C, Sauer R. Trimodality treatment and selective organ preservation for bladder cancer. J Clin Oncol 2006; 24: Rödel C, Grabenbauer GG, Kühn R et al. Combined-modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer: long-term results. J Clin Oncol 2002; 20: Shipley WU, Zietman AL, Kaufman DS et al. Selective bladder preservation by trimodality therapy for patients with muscularis propria-invasive bladder cancer and who are cystectomy candidates the Massachusetts General Hospital and Radiation Therapy Oncology Group experiences. Semin Radiat Oncol 2005; 15: Weiss C, Wolze C, Engehausen DG et al. Radiochemotherapy after transurethral resection for high-risk T1 bladder cancer: an alternative to intravesical therapy or early cystectomy? J Clin Oncol 2006; 24: Milosevic M, Gospodarowicz M, Zietman A et al. Radiotherapy for bladder cancer. Urology 2007; 69: von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005; 23: Loehrer PJ, Sr, Einhorn LH, Elson PJ et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 1992; 10: von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000; 18: Milowsky MI, Nanus DM, Maluf FC et al. Final results of sequential doxorubicin plus gemcitabine and ifosfamide, paclitaxel, and cisplatin chemotherapy in patients with metastatic or locally advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. J Clin Oncol 2009; 27: Galsky MD, Iasonos A, Mironov S et al. Phase II trial of dose-dense doxorubicin plus gemcitabine followed by paclitaxel plus carboplatin in patients with advanced urothelial carcinoma and impaired renal function. Cancer 2007; 109: Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM et al. Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study J Clin Oncol 2012; 30: Bamias A, Aravantinos G, Deliveliotis C et al. Docetaxel and cisplatin with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) versus MVAC with G-CSF in advanced urothelial carcinoma: a multicenter, randomized, phase III study from the Hellenic Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2004; 22: Gabrilove JL, Jakubowski A, Scher H et al. Effect of granulocyte colony-stimulating factor on neutropenia and associated morbidity due to chemotherapy for transitional-cell carcinoma of the urothelium. N Engl J

10 doi: /annonc/mdu Med 1988; 318: Sternberg CN, de Mulder P, Schornagel JH et al. Seven year update of an EORTC phase III trial of high-dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC in advanced urothelial tract tumours. Eur J Cancer 2006; 42: De Santis M, Bellmunt J, Mead G et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC study J Clin Oncol 2012; 30: Bellmunt J, Maroto P, Mellado B et al. Phase II study of sunitinib as first line treatment in patients with advanced urothelial cancer ineligible for cisplatin-based chemotherapy. ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2008; abstract Bellmunt J, Choueiri TK, Fougeray R et al. Prognostic factors in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract experiencing treatment failure with platinum-containing regimens. J Clin Oncol 2010; 28: Bellmunt J, Théodore C, Demkov T et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum- containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 2009; 27: Kamat AM, Hegarty PK, Gee JR et al. ICUD-EAU International Consultation on Bladder Cancer 2012: screening, diagnosis, and molecular markers. Eur Urol 2013; 63: Fernandez-Gomez J, Madero R, Solsona E et al. The EORTC tables overestimate the risk of recurrence and progression in patients with non-muscle-invasive bladder cancer treated with bacillus Calmette-Guérin: external validation of the EORTC risk tables. Eur Urol 2011; 60: Xylinas E, Kent M, Kluth L et al. Accuracy of the EORTC risk tables and of the CUETO scoring model to predict outcomes in non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Br J Cancer 2013; 109: Fernandez-Gomez J, Madero R, Solsona E et al. Predicting nonmuscle invasive bladder cancer recurrence and progression in patients treated with bacillus Calmette-Guérin: the CUETO scoring model. J Urol 2009; 182: Iyer G, Al-Ahmadie H, Schultz N et al. Prevalence and co-occurrence of actionable genomic alterations in high-grade bladder cancer. J Clin Oncol 2013; 31: Al-Ahmadie HA, Iyer G, Janakiraman M et al. Somatic mutation of fibroblast growth factor receptor-3 (FGFR3) defines a distinct morphological subtype of high-grade urothelial carcinoma. J Pathol 2011; 224: Taylor BS, Barretina J, Socci ND et al. Functional copy-number alterations in cancer. PLoS One 2008; 3: e Gui Y, Guo G, Huang Y et al. Frequent mutations of chromatin remodeling genes in transitional cell carcinoma of the bladder. Nat Genet 2011; 43: Solomon DA, Kim JS, Bondaruk J et al. Frequent truncating mutations of STAG2 in bladder cancer. Nat Genet 2013; 45: Iyer G, Hanrahan AJ, Milowsky MI et al. Genome sequencing identifies a basis for everolimus sensitivity. Science 2012; 338: Ross JS, Wang K, Al-Rohil RN et al. Advanced urothelial carcinoma: next- generation sequencing reveals diverse genomic alterations and targets of therapy. Mod Pathol 2014; 27: Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: